대한소화기학회지 2009;53:116-120
접수: 2008년 5월 13일, 승인: 2008년 9월 16일
연락처: 김효종, 130-702, 서울시 동대문구 회기동 1번지 경희대학교 의과대학 소화기내과학교실 Tel: (02) 958-8200, Fax: (02) 968-1848 E-mail: [email protected]
Correspondence to: Hyo-Jong Kim, M.D.
Department of Internal Medicine, School of Medicine, Kyung Hee University, 1, Hoegi-dong, Dongdaemun-gu, Seoul 130- 702, Korea
Tel: +82-2-958-8200, Fax: +82-2-968-1848 E-mail: [email protected]
크론병 환자에서 메살라진 투여 중 발생한 호산구 폐렴 1예
경희대학교 의과대학 내과학교실
박정은ㆍ황보영ㆍ장 린ㆍ장영운ㆍ장재영ㆍ김병호ㆍ동석호ㆍ김효종
Mesalazine-induced Eosinophilic Pneumonia in a Patient with Crohn’s Disease
Jeung Eun Park, M.D., Young Hwangbo, M.D., Rin Chang, M.D., Young Woon Chang, M.D., Jae-Young Jang, M.D., Byung-Ho Kim, M.D., Seok-Ho Dong, M.D. and Hyo-Jong Kim, M.D.
Department of Internal Medicine, School of Medicine, Kyung Hee University, Seoul, Korea
Mesalazine (5-aminosalicylic acid) and sulfasalazine are widely used in the treatment of inflammatory bowel disease. The pulmonary toxicity related to sulfasalazine was well-recognized complication and it was caused by sulfapyridine moiety in sulfasalazine. However, the lung injury related to mesalazine has rarely been reported. A thirty five-year-old man with Crohn’s disease who was treated with mesalazine complained fever and dry cough.
The finding of bilateral wandering pulmonary infiltration, peripheral eosinophilia and increased eosinophils in bronchoalvolar lavage were consistent with eosinophilic pneumonia. His symptoms and laboratory findings were markedly improved after the discontinuation of mesalazine. The mesalazine-induced eosinophilic pneumonia was diagnosed according to his clinical course. This report shows that the eosinophilic pneumonia should be consid- ered in patients who develope pulmonary involvement with inflammatory bowel disease receiving mesalazine therapy. (Korean J Gastroenterol 2009;53:116-120)
Key Words: Eosinophilic pneumonia; Mesalazine; Crohn’s disease
서 론
염증성 장질환의 치료제로 널리 쓰이는 설파살라진은 운 반체인 sulfapyridine과 약리작용을 나타내는 5-aminosalicylic acid (5-ASA)로 구성되어 있으며, 메살라진은 운반체 없이 5-ASA로 구성되어 있다. 설파살라진의 부작용은 두통, 오 심, 구토, 복부 불편감, 설사가 흔하게 나타나며 췌장염, 무 과립증 및 폐독성과 같은 과민 부작용은 드물게 나타난다.
부작용은 대부분 운반체인 sulfapyridine에 의해 유발되며 운 반체가 없는 메살라진은 이러한 부작용이 적은 것으로 보고
되었다.1 메살라진에 의해 유발된 폐독성은 매우 드물어, 국 내에는 궤양성 대장염 환자에게 메살라진 투여 후 발생한 호산구 폐렴 1예, 간질성 폐질환 1예가 보고되었다.2,3 세계 적으로 메살라진 투여 후 발생한 폐독성은 호산구 폐렴, 과 민 폐렴, 간질 폐렴, 폐포염 등이 드물게 보고되었다.4-7 저자 들은 크론병 환자에서 스테로이드, 메살라진, 아자티오프린 을 3개월째 사용하던 중, 스테로이드 감량 기간에 발생한 호산구 폐렴 1예를 경험하여 문헌고찰과 함께 보고하는 바 이다.
박정은 외 7인. 크론병 환자에서 메살라진 투여 중 발생한 호산구 폐렴 1예 117
Fig. 1. Chest X-ray finding on admission shows bilateral, periph- eral reticulonodular opacities in both lung fields, especially both upper lobes.
Fig. 2. Chest tomograph shows diffuse ground-glass opacities with some air-consolidations and reticulonodular infiltration in both lungs, mainly upper lobes.
Fig. 3. Chest radiograph on 3rd hospital day shows improved re- ticulonodular infiltrations in both upper lung fields compared with Fig. 1.
증 례
35세 남자 환자가 일주일 전부터 발생한 발열 및 두통으 로 내원하였다. 환자는 3개월 전 설사를 주소로 내원하여 대장내시경에서 회장 말단의 불규칙한 모양의 윤상궤양 및 염증 용종으로 결핵 대장염과 크론병을 의심할 수 있었으 나, 조직검사에서 만성 비건락 육아종이 관찰되었고 항산성 균 음성, 퀀티페론 골드(Quantiferon gold)검사 음성으로 크 론병으로 진단하였다. 진단 당시 흉부 방사선 검사에서는 특이소견 없었다. 환자는 메살라진 4 g/day, 프레드니솔론
55 mg/day, 아자티오프린 150 mg/day을 복용하였으며, 프레 드니솔론 55 mg/day을 4주 사용 후 일주일 간격으로 5 mg씩 감량하여 내원 시 25 mg 복용 중이었다. 치료 후 소화기 증 상은 호전되었으나 일주일 전부터 발열, 마른 기침 및 두통 이 발생하여 입원하였다. 과거력 및 가족력에서는 특이한 사항은 없었다. 음주력은 없었으며 15년갑의 흡연력이 있었 으나 5개월 전부터 금연하였다. 입원 당시 환자는 두통, 마 른 기침, 야간 발한을 호소하였으며, 그 외 기침, 호흡곤란, 오한 및 발열은 없었다. 혈압은 110/70 mmHg, 맥박 108회/
분, 호흡 22회/분, 그리고 체온은 36.5oC였고 산소포화도는 98%였다. 의식은 명료하였으나 급성 병색을 보였고 흉부 청진 시 양측 폐 상부에서 흡기 시 수포음이 약하게 청진되 었다.
말초혈액검사에서 백혈구 4,130/mm3 (중성구 83.4%, 호산 구 2.4%), 혈색소 8.1 g/dL, 혈소판 616,000/mm3이었으며, 생 화학 검사에서 혈청 총 단백 5.8 g/dL, 알부민 2.9 g/dL, AST 41 U/L, ALT 36 U/L, 혈당 280 mg/dL, BUN 18 mg/dL, creatinine 1.1 mg/dL, Na 134 mmol/dL, K 4.4 mmol/dL, Cl 97 mmol/dL, C-reactive protein 9.7 mg/dL, HbA1c 5.1%였다. 소 변 검사는 모두 정상이었다. 입원 당시 촬영한 흉부 방사선 검사에서 양측 폐야의 상부 및 중부에 망상결절 음영이 보 였으며(Fig. 1), 흉부 컴퓨터단층촬영에서 젖빛유리음영이 전폐야에 걸쳐서 관찰되었고 상엽에는 양측으로 경결과 함 께 망상결절 침윤이 나타났다(Fig. 2). 결핵 장염을 크론병으 로 오진하여, 스테로이드 및 아자티오프린을 사용하여 더욱 악화되어 폐로의 침범 가능성을 배제할 수 없어 메살라진, 프레드니솔론, 아자티오프린을 중단하였고 입원 다음날부
118 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 53, No. 2, 2009
Fig. 4. Microscopic finding of lung reveals chronic inflammation (H&E stain, ×200).
Fig. 5. Chest radiograph on 5th hospital day reveals newly de- veloped consolidation in right middle lung field and improved reticulonodular opacities in both upper lobes.
터 결핵약을 복용하였다. 그러나 입원 2일째 시행한 대장내 시경은 3개월 전보다 회장 말단의 염증이 호전되었고, 조직 검사에서 만성 염증 소견만 관찰되어 결핵약은 중단하였다.
입원 3일째 38.2oC의 발열이 발생하였으며 혈액검사는 백 혈구 7,670/mm3 (중성구 56%, 호산구 32%), Ig E 114 IU/mL 로 나타났다. 흉부 방사선 검사에서 망상결절 음영은 전체 적으로 감소하였다(Fig. 3). 객담 항산균 도말 검사, 진균 도 말 검사, 세균 배양 검사, 세포진 및 퀀티페론 골드 검사는 모두 음성이었으며, 혈액 배양 검사와 대변 기생충 검사도 음성이었다. 기관지폐포술 시행을 위해 시행한 기관지 내시 경 소견에서 기관지 내 병변은 관찰되지 않았으며, 기관지폐 포세척액(bronchoalveolar lavage) 검사에서 백혈구 1,500/mm3 (호산구 41%, 림프구 31%, 중성구 2%), CD 4+ 54%, CD 8+
41%로 나타났다. 경기관지 폐생검(transbronchial lung biopsy) 에서 만성 염증 침윤이 관찰되었으며(Fig. 4) 항산균 도말 검사, 거대세포바이러스 및 결핵 PCR 모두 음성이었다. 입 원 5일째 시행한 흉부 방사선 사진에서 상부의 망상결절 음 영은 호전되었으나 중부에 폐경결이 새롭게 발생하였다 (Fig. 5). 입원 2일째부터 주로 밤에 38oC 이상으로 발열이 나타났으나 5일째부터 소실되었으며 두통 및 기침도 호전 되었다.
발열, 이동성의 망상결절 음영의 흉부 방사선 소견, 말초 혈액 내 호산구 증다증 및 기관지폐포 세척액에서 40% 이 상의 호산구 증가 등의 소견으로 호산구 폐렴으로 진단하였 다. 3개월 전부터 크론병의 치료제로 투여하기 시작한 메살 라진에 의한 호산구 폐렴으로 생각되었으며 함께 복용한 스 테로이드의 용량이 감소함에 따라 증상이 나타난 것으로 판 단하였다. 메살라진 중단 5일째부터 발열 및 호흡기 증상이 모두 소실되었으며 일주일 후 흉부 방사선에서도 폐경결이
거의 사라졌다. 혈액검사에서 호산구 11%로 감소하여 퇴원 후 외래 추적 관찰 중이다. 외래에서 시행한 흉부 방사선에 서 폐경결이 없는 정상 소견을 보였으며, 호산구 6%로 호산 구 증다증도 소실되었다. 이후 크론병의 치료를 위해 메살 라진을 제외하고 아자티오프린만 투여 중으로 크론병은 안 정된 상태이며, 호산구 폐렴의 재발은 없었다.
고 찰
설파살라진은 염증성 장질환의 치료제로 널리 쓰이며, 이 는 장내 세균에 의하여 항염증작용을 하는 5-ASA 및 운반 체 역할을 하는 sulfapyridine으로 대사된다. 5-ASA의 약리작 용의 기전은 명확히 밝혀지진 않으나, prostaglandin과 leukotriene 생산을 억제,8 유리기(free radical) 제거,9 면역억 제작용,10 nuclear factor κB 합성 억제11 등으로 설명되고 있 다.
메살라진에 의한 폐질환 11예를 분석한 보고에 따르면, 환자들은 호흡곤란, 마른기침, 피곤 및 발열을 호소하였고, 메살라진 투여 후 평균 10.7개월 후에 증상이 발생했다고 보고하였다. 4예에서 말초혈액 내 호산구 증다증이 있었고, 2예에서 기관지폐포세척액에서 호산구 증다증이 있었다.12 또한 메살라진 유발 폐질환 10예에 대한 연구에서, 메살라 진 폐포염 1예, 간질 폐렴 4예, 메살라진 독성 4예 및 과민 폐염 1예를 보고하였다.4 메살라진에 의해 폐독성이 나타나 는 기전은 명확히 밝혀지진 않았으나, 현재 다음과 같은 4 가지 기전으로 설명되고 있다. 첫째, 약물에 의한 산화 (oxidant) 손상; 둘째, 폐포 모세혈관 내피세포에 직접적인
Park JE, et al. Mesalazine-induced Eosinophilic Pneumonia in a Patient with Crohn’s Disease 119
세포독성; 셋째, 세포 내 인지질 침전에 의한 손상; 넷째, 면 역학적인 손상이 제시되고 있다.12
메살라진 용량과 폐독성과의 연관성을 살펴보면, 메살라 진 유발 폐질환 10예에서 투약된 메살라진 용량은 1.5-4 g/day로 다양했으며,4 용량과의 연관성은 없는 것으로 보였 다. 그러나 국내에 발표된 증례보고에서는 10년 동안 메살 라진 3 g 사용 중이던 궤양성 대장염 환자가 4 g 증량 후 18 개월째에 간질 폐렴이 발생하여 용량의존 메살라진 유발성 간질 폐렴을 시사하였다.3 따라서 메살라진의 용량과 폐질 환의 발생에 대한 연관성을 배제하기 어려우며 이에 대한 연구가 필요하다.
염증성 장질환의 호흡기 침범은 드물게 보고되고 있으나, 염증성 장질환 환자에게 호흡기 증상이 있을 경우 반드시 염증성 장질환의 호흡기 침범을 감별해야 한다. 1,400명의 염증성 장질환 환자에서 6명이 폐질환이 동반되었다는 보 고가 있었으며,13 82명의 염증성 장질환 환자 중 50% 이상 에서 호흡기 증상과 상관없이 비정상적인 폐기능 검사 소견 이 나타난 연구가 보고되었다.14 염증성 장질환의 호흡기 합 병증을 기도 염증 41%, 폐실질 질환 27%, 늑막염 17% 그리 고 심근염 15%로 보고하였다.15 기도 염증은 기관, 기관지 및 세기관지의 염증으로 나타나며 이 중 기관지 염증이 가 장 흔하다. 또한 만성기관지염이나 기관지 확장증으로 나타 날 수 있으며 상부기도의 염증, 점막 취약성, 가성종양 등으 로 성문하부 염증 및 협착이 나타날 수 있다.16 간질 폐질환 은 폐쇄 세기관지염-경결성 폐렴(BOOP)이 가장 흔하게 나 타났으며 이외에도 호산구 폐질환, 비특이 간질 폐질환으로 보고되었다.15 국내에서는 궤양성 대장염 환자에서 장외증 상으로 나타난 간질성 폐질환 2예가 보고되었다. 이 중 1예 는 설파살라진 투여 중 메살라민으로 교체 후 5개월째에 간 질 폐질환으로 진단받고 스테로이드 충격요법을 시행하였 으나 사망한 경우로 약물 유발성 간질 폐렴을 완전히 배제 할 수 없다.17 반면 다른 1예는 궤양성 대장염으로 진단 당 시 간질 폐렴을 동시에 진단 받고, 스테로이드 및 메살라진 투여로 호전된 증례이다.18
염증성 장질환의 폐합병증과 메살라진에 의한 폐독성을 감별하는 것은 쉽지 않으나 임상적으로 메살라진 복용 중이 고 호산구에 의한 폐침윤이 발생한 경우엔 먼저 약에 의한 폐 질환을 먼저 생각하고 의심되는 약제를 중단, 림포구 자 극 검사(in vitro lymphocyte stimulation test)나 재투약 검사 (rechallenge test)로 감별할 수 있다. 조직 소견으로 두 질환 을 구별하는 것은 두 질환의 소견이 서로 겹치기 때문에 어 려우나, 메살라진 폐독성은 폐실질 침범이 더 흔하며 염증 성 장질환의 폐합병증은 큰 기도에 일차적인 병변을 일으키 는 것으로 알려져 있다.12,15
약제 유발 호산구 폐렴은 발열, 마른기침, 호흡 곤란 등의
임상 증상과 말초혈액 및 기관지폐포세척액의 호산구 증다 증, 폐조직 검사 및 폐부종의 음화상(photonegative pulmo- nary edema) 및 유주성(wandering)의 폐병변과 같은 특징적 인 방사선 소견으로 호산구 폐렴을 진단하고 원인 약제는 림포구 자극 검사 및 재투약 검사 등으로 진단할 수 있다.5-7 치료는 유발 약물을 중단하는 것으로 2주 이내에 임상 증상 및 방사선 소견은 급속히 호전되나, 증상이 심하고 지속적 인 경우에는 스테로이드로 치료해야 한다.4,12
이번 증례에서 입원 당시에 호산구 증다증이 없었던 이유 는 함께 복용한 스테로이드 때문으로 추정하였고, 메살라진 중단 후 임상 증상 및 검사 소견 모두 호전되어 스테로이드 는 투여하지 않았다. 스테로이드 중단과 결핵약 투여가 동 시에 이루어졌고, 말초혈액의 호산구 증다증이 결핵약 1회 투여 이후에 발생하여 호산구 폐렴의 원인 약제로 결핵약을 생각해볼 수 있으나, 환자는 결핵약 투여 전부터 발열을 동 반한 호흡기 증상 및 방사선상 폐침윤이 관찰되었고, 결핵 약 투여 중에도 호산구 증다증은 호전되어 원인약제로 보기 어려웠다. 약제에 의한 호산구 폐렴은 원인 약제로 시험관 림포구 자극 검사나 재투약 검사를 이용하여 확진하나, 재 투약 검사는 중증의 부작용을 초래 할 수 있어 시행하지 않 았고 메살라진 중단 후 임상 증상의 급격한 호전으로 림포 구 자극 검사는 시행하지 않았다.
참고문헌
1. Carter MJ, Lobo AJ, Travis SPL. Guidelines for the manage- ment of inflammatory bowel disease in adults. Gut 2004;
53:1-16.
2. Park JY, Kang HM, Kim SY, et al. A case of mesalazine-in- duced eosinophilic pneumonia in a patient with ulcerative colitis. Tuberc Respir Dis 2001;51:474-481.
3. Lee TH, Lee SH, Cho YS, et al. A case of drug-induced in- terstitial lung disease in a patient with ulcerative colitis re- ceiving mesasamine. Intest Res 2007;5:192-195.
4. Tanigawa K, Sugiyama K, Matsujama H, et al. Mesalazine-in- duced eosinophilic pneumonia. Respiration 1999;66:69-72.
5. Bitton A, Peppercorn MA, Hanrahan JP, Upton MP. Mesala- mine-induced lung toxicity. Am J Gastroenterol 1996;
91:1039-1040.
6. Sviri S, Gafanovich I, Kramer MR, Tsvang E, Ben-Chetrit E.
Mesalamine-induced hypersensitivity pneumonitis. A case re- port and review of the literature. J Clin Gastgroenterol 1997;
24:34-36.
7. Reinoso MA, Schroeder KW, Pisani RJ. Lung disease asso- ciated with orally administered mesalamine for ulcerative colitis. Chest 1992;101:1469-1471.
120 대한소화기학회지: 제53권 제2호, 2009
8. Sharon P, Ligumsky M, Rachmilewitz D, Zor U. Role of prostaglandins in ulcerative colitis. Enhanced production dur- ing active disease and inhibition by sulfasalazine. Gastroen- terology 1978;20:638-640.
9. Ahnfelt-Rønne I, Nielsen OH, Christensen A, Langholz E, Binder V, Riis P. Clinical evidence supporting the radical scavenger mechanism of 5-aminosalicylic acid. Gastroentero- logy 1990;98:1162-1169.
10. Stevens C, Lipman M, Fabry S, et al. 5-aminosalicylic acid abrogates T-cell proliferation by blocking interleukin-2 pro- duction in peripheral blood mononuclear cells. J Pharmacol Exp Ther 1995;272:399-406.
11. Bantel H, Berg C, Vieth M, Stolte M, Kruis W, Schulze- Osthoff K. Mesalazine inhibits activation of transcription fac- tor NF-kappaB in inflamed mucosa of patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2000;95:3452-3457.
12. Foster RA, Zander DS, Mergo PJ, Valentine J. Gastroentero- logy F. Mesalamine-related lung disease: clinical, radio- graphic, and pathologic manifestations. Inflamm Bowel Dis 2003;9:308-315.
13. Rogers BH, Clark LM, Kirsner JB. The epidemiologic and demographic characteristics of inflammatory bowel disease:
an analysis of a computerized file of 1400 patients. J Chronic Dis 1971;24:743-773.
14. Kuzela L, Vavrecka A, Prikazska M, et al. Pulmonary com- plications in patients with inflammatory bowel disease.
Hepatogastroenterology 1999;46:1714-1719.
15. Camus P, Piard F, Ashcroft T, Gal AA, Thomas V, Colby TY. The lung in inflammatory bowel disease. Medicine 1993;72:151-183.
16. Spira A, Grossman R, Balter M. Large airway disease asso- ciated with inflammatory bowel disease. Chest 1998;113:
1723-1726.
17. Yoo MK, Lee JH, Han SB, Jeon YJ, Cho SC. A case of in- terstitial lung disease in ulcerative colitis. Tuberc Respir Dis 1997;44:1140-1145.
18. Noh YW, Baik EK, Ryu YJ, et al. A case of nonspecific in- terstitial pneumonia in a patient with ulcerative colitis. Tuberc Respir Dis 2007;62:56-61.
