대한소화기학회지 2008;52:115-119
접수: 2008년 6월 16일, 승인: 2008년 6월 19일 연락처: 이강문, 442-723, 수원시 팔달구 지동 93-6
가톨릭대학교 성빈센트병원 소화기내과 Tel: (031) 249-8151, Fax: (031) 253-8898 E-mail: [email protected]
Correspondence to: Kang Moon Lee, M.D.
Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea St. Vincent Hospital, 93-6, Ji-dong, Paldal-gu, Suwon 442-723, Korea
Tel: +82-31-249-8151, Fax: +82-31-253-8898 E-mail: [email protected]
IgA 신병증이 동반된 크론병 1예
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실, 병원병리학교실*
이지명ㆍ이강문ㆍ김형욱ㆍ정우철ㆍ백창렬ㆍ이정록ㆍ최영진*ㆍ양진모
Crohn's Disease in Association with IgA Nephropathy
Ji Myoung Lee, M.D., Kang Moon Lee, M.D., Hyung Wook Kim, M.D., Woo Chul Chung, M.D., Chang Nyol Paik, M.D., Jeong Rok Lee, M.D.,
Yeong Jin Choi, M.D.*, and Jin Mo Yang, M.D.
Departments of Internal Medicine and Hospital Pathology*, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea
Urological complications are not uncommon in Crohn's disease (CD). The most common manifestations are renal stones, enterovesical fistulas, and ureteral obstruction, but renal parenchymal disease has rarely been reported. IgA nephropathy, the most common form of primary glomerulonephritis, is usually isolated, but can be sometimes as- sociated with chronic extrarenal disorders such as inflammatory bowel disease. We describe a case of 36 year-old man with CD associated with IgA nephropathy. He was diagnosed as CD 6 years ago and at that time, isolated proteinuria was observed. He presented recurrent proteinuria and elevation of creatinine level while he had been managed well with mesalamine and azathioprine. The renal biopsy was performed and IgA nephropathy (type IV) was diagnosed. Strict blood pressure control with angiotensin converting enzyme inhibitor and calcium channel blocker resulted in clinical improvement and normalization of serum creatinine level. (Korean J Gastroenterol 2008;52:115-119)
Key Words: Crohn disease; IgA nephropathy
서 론
크론병은 장관뿐 아니라 거의 모든 장기를 침범하는 전신 질환으로,1 24-42%의 환자에서 장외 증상이 나타내는 것으 로 보고되었다.2,3 이 중 신장 및 요로계 합병증은 4-23%의 환자에서 발생하는데 신장결석, 장-방광 누공, 요관 폐쇄 등 이 가장 흔하며, 드물게 사구체 신염, 아밀로이드증, 세뇨관 간질 신염 등 신장 실질 질환도 보고되고 있다.4,5 크론병에 서 요로계 합병증은 임상적으로 중요한 의미를 가질 수 있 는데 환자들이 소화기관 증상을 호소하기 전에 신장, 요로
계 증상을 호소하는 경우가 종종 발생하기 때문이다. 보통 이러한 증상은 임상적으로 활동 장질환이 있을 때 나타난 다.
크론병과 관련된 사구체신염 중 IgA 신병증은 매우 드문 질환으로 전 세계에서 10예 미만이 보고되었으며6-12 국내에 서는 한 예가 보고된 바 있다.13 현재까지 두 질환 사이의 관계는 정확히 밝혀지지 않았으나 면역학, 유전적인 연관성 에 대한 논의가 진행되고 있다. 저자들은 반복적인 단백뇨 와 크레아티닌 상승이 있는 크론병 환자에서 신장조직검사 를 통해 IgA 신병증으로 진단한 예를 경험하였기에 문헌고
116 대한소화기학회지: 제52권 제2호, 2008
Fig. 1. Colonoscopic finding shows mucosal nodularity with ul- ceration resulting in deformity of ileocecal valve and cecum.
Fig. 2. Microscopic findings of resected colon. (A) It shows prominent fissuring and marked chronic inflammation (H&E, ×40). (B) It shows neural hyperplasia (arrow heads) and inflammatory infiltrate deep into the muscularis propria (H&E, ×100).
찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
36세 남자가 수년 간 지속된 단백뇨 및 혈청 크레아티닌 상승에 대한 검사를 위해 입원하였다. 환자는 6년 전 식욕 부진, 복통 및 2-3개월간 10 kg의 체중감소가 있어 시행한 대장내시경 검사에서 회맹판과 말단회장의 다발 궤양, 점막 결절상, 회맹판의 협착 및 변형이 관찰되어(Fig. 1) 크론병으 로 진단받았으며, 복통이 악화되어 시행한 복부 CT에서 충 수주위 농양, 우측 수신증을 동반한 중증 장협착 소견 보여 외과로 전과되어 회맹장절제술을 받았다. 수술 소견에서 회
맹판 90 cm 상방까지 비연속적인 염증 소견이 관찰되었으 며, 회맹판 20 cm 상방의 말단 회장은 심한 협착 소견을 보 였다. 조직검사 결과 비건락육아종은 관찰되지 않았으나, 전층에 걸친 염증세포 침윤과 신경 증식(neural hyperplasia) 이 관찰되어 크론병을 시사하였다(Fig. 2). 혈관염 소견은 관 찰되지 않았으며 장결핵을 감별하기 위해 시행한 결핵균 검 사는 음성이었다. 혈청 크레아티닌이 1.3 mg/dL로 상승되어 있고 소변검사에서 단백뇨가 발견되어 시행한 신장 초음파 결과 신실질의 음영은 정상이었으며 우측 수신증 및 염증 소견을 보였으나 충수 주위 농양과 관련 있는 것으로 판단 하였고 추적 검사에서 크레아티닌이 0.8 mg/dL로 정상화되 어 추가 검사는 시행하지 않았다. 그 후 환자는 5-aminosali- cylate 및 azathioprine을 복용하며 주기적으로 외래 추적관찰 하면서 CRP는 정상으로 유지되고, 설사나 복통 등 장관 증 상 및 기타 장관외 증상 없이 관해상태로 유지되었다. 환자 는 추적관찰 중 단백뇨가 증가하고 크레아티닌이 상승되어 이를 평가하기 위한 신장조직검사를 위해 입원하였다. 가족 력은 특이 사항이 없었으며 입원 당시 하루에 mesalamine 1,000 mg, azathioprine 50 mg을 복용하고 있었다.
환자는 신장 170 cm, 체중 58 kg이었으며 병색소견은 없 었다. 의식은 명료하였고 혈압은 120/80 mmHg, 맥박은 분당 80회, 호흡수는 분당 20회, 체온은 36.8oC였다. 결막은 창백 하지 않았으며 공막의 황달은 관찰되지 않았다. 복부 진찰 에서 압통은 없었고 장음도 정상이었다. 양 하지에 함몰부 종은 없었고 피부발진, 자반증 등은 관찰되지 않았으며 신 경학적인 검사는 정상이었다.
말초 혈액검사에서 혈색소는 15.2 g/dL, 헤마토크리트 44.9%, 백혈구 9,100/mm3 (중성구 분획 75.2%), 혈소판 265,000/
mm3이었다. 혈청 생화학 검사에서 공복 혈당은 86 mg/dL,
이지명 외 7인. IgA 신병증이 동반된 크론병 1예 117
Fig. 3. Microscopic findings of a renal biopsy specimen. (A) A glomerulus shows mild mesangial hypercellularity with mesangial matrix expansion (H&E, ×300). (B) Immunofluorescent finding shows diffuse granular deposits of IgA in the mesangial areas (anti-IgA stain,
×400).
Fig. 4. Electron microscopic finding shows mild mesangial ex- pansion (black arrow) and a few electron dense mesangial depos- its (arrowhead ×1500).
CL, capillary lumen; END, endothelial cell; MES, mesangial cell;
RBC, red blood cell.
BUN 11.5 mg/dL, 크레아티닌 1.6 mg/dL, 나트륨 139.7 mEq/L, 칼륨 3.9 mEq/L, 염소 105.7 mEq/L, 요산 5.4 mg/dL, 총 단백 7.2 g/dL, 알부민 4.3 g/dL, AST 19 IU/L, ALT 9 IU/L, 총 빌리루빈 1.2 mg/dL, alkaline phosphatase 269 IU/L 이었다. 소변 검사에서는 pH 5.0, 비중 1.000, 단백 1＋, 백혈 구 0-1/HPF, 적혈구 0-1/HPF이었다. 24시간 소변검사에서 총 소변량 2,000 mL/일, 총 크레아티닌 1,240 mg/일, 크레아티 닌 청소율 분당 52.4 mL, 총 단백량 560 mg/day이었다.
HBsAg과 anti-HBsAb 모두 음성이었으며 anti-HCV도 음성이 었다. 항핵항체(antinuclear antibody), RA factor, anti-neutro- phil cytoplasmic antibody (ANCA) 모두 음성이었고 C3 178 mg/dL (정상치 84-151), C4 30 mg/dL (정상치 17-40)이었다.
또한 IgG 1,201 mg/dL (정상치 880-1,800), IgA 538 mg/dL (정상치 126-517), IgM 83 mg/dL (정상치 52-270), IgE 42 IU/mL (정상치 0-450)이었다. 혈장 단백 전기영동 검사에서 M-spike는 관찰되지 않았으며, 소변 단백 전기영동 검사에서 도 M-spike는 관찰되지 않았다. 복부 초음파검사에서 우측 신장은 9.2 cm, 좌측 신장은 9.6 cm였고 수신증은 관찰되지 않았으나 양측 신 피질의 음영증가 소견이 관찰되었다.
신 생검 조직의 광학현미경 소견에서 18개의 사구체가 관 찰되었는데 이 중 13개(72%)의 사구체에서 전엽 사구체경 화(global glomerulosclerosis)가 관찰되었다. 나머지 사구체에 서는 메산지움 세포의 증식과 메산지움 기질의 증가로 메산 지움이 확장된 소견이 관찰되었다(Fig. 3A). 간질은 경도의 단핵구 침윤 및 국소적인 신세뇨관의 위축과 경도의 섬유화 소견을 보였으며 경도의 세동맥 경화가 관찰되었다. 면역형 광현미경 검사에서 사구체 메산지움에 IgA의 과립 침착이 강하게 관찰되었으며 IgM의 과립 침착이 경도로 관찰되었
다(Fig. 3B). 전자현미경 검사에서 메산지움 기질의 증가에 따른 메산지움의 확장과 전자고밀도 물질의 침착이 메산지 움에서 관찰되었다(Fig. 4).
신 생검 소견의 결과로 크론병에 동반된 IgA 신병증으로 진단하였으며 안지오텐신 수용체 차단제인 valsartan 일일 80 mg을 추가하여 경구 복용하도록 하였다. 5개월 후 BUN 13.9 mg/dL, 크레아티닌 1.3 mg/dL로 호전되었으며 소변검 사에서 단백은 검출되지 않았다. 현재 환자는 mesalamine과 azathioprine, valsartan을 경구 복용하며 외래에서 경과 관찰 중이다.
118 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 52, No. 2, 2008
고 찰
IgA 신변증은 전 세계적으로 가장 흔한 사구체 신염의 형 태로 약 15-30%의 환자에서는 말기 신부전으로 진행할 수 있는 질환이다.14,15 대부분의 경우 동반질환 없이 발생하는 일차성이지만, 일부는 혈청검사 음성 관절염(seronegative arthritis), 간경변, 혈관염 등과 동반되어 이차성으로 발생하 며, 크론병 등 염증성 장질환과 동반된 경우도 보고되었 다.6-13,16
크론병에 IgA 신병증이 동반된 경우는 매우 드물어 현재 까지 전 세계적으로 8예가 보고되었다.6-13 국내에서 검색이 가능하였던 6예8-13의 평균 나이는 19.7세(11-31세)였으며 남 녀 비율은 2:1이었다. 2예에서 크론병이 진단된 후 IgA 신병 증이 진단되었으나8,9 나머지 4예에서는 IgA 신병증이 먼저 발견되거나 의심이 된 상태에서 추후 크론병이 진단되었고, 한 가지 질병이 진단된 후 다음 질병이 진단되기까지 평균 5.8년(1-14년)이 소요되었다. 크론병의 병변위치 확인이 가 능하였던 5예 모두에서 회맹부위를 침범하였고 그 중 2예에 서는 항문11 혹은 좌측 대장13을 함께 침범하였으나 병변 범 위 및 위치에 따른 임상 경과의 차이는 없었다. 내과 치료에 반응이 없었던 2예에서 회맹절제술 후 임상경과가 호전되 었으며9,12 그 외의 경우에는 성분식이(elemental diet) 및 스 테로이드 등 약물치료로 호전되었다. 내과 혹은 수술 치료 로 크론병의 증상이 호전됨에 따라 IgA 신병증도 호전되고, 특히 크론병이 활동기에 있을 때 혈청 IgA 수치가 증가되고 치료 후 관해기에 접어들면 IgA 수치가 정상화됨이 관찰되 어11 장 염증의 활동도와 IgA 면역 반응이 연관성이 있음을 추측케 하나, 신기능은 잘 유지되는 가운데 크론병이 발생 하거나 악화된 경우도 있어9,10 두 질환의 활성도가 서로 연 관이 있는지는 확실하지 않다. 이번 증례는 크론병으로 진 단될 당시 이미 단백뇨 등 신기능 이상이 발견되었고, 몇 년 이 경과한 후 신장조직검사를 통해 IgA 신병증으로 확진된 경우이며, 따라서 어느 질환이 선행했는지 인과관계를 밝히 는 것은 불가능하다. 또한 크론병이 관해상태로 유지되는 가운데 단백뇨가 증가하였으며, IgA 신병증 진단 후에 안지 오텐신 수용체 차단제 치료로 단백뇨가 감소하고 신장기능 이 호전되어 두 질환 간의 활동도는 연관되지 않은 것으로 생각된다.
일차성 IgA신병증 환자의 30%가 10년 안에 말기신질환 (end-stage renal disease)으로 발전하며, 고령에 발생한 경우, 육안 혈뇨(gross hematuria)가 없는 경우, 고혈압이 동반된 경 우, 하루 1 g 이상의 지속적인 단백뇨가 있는 경우, 남성, 크 레아티닌 상승, 조직학적으로 심각한 증식 및 경화 혹은 요 세관간질 손상이나 초승달(crescent)형성이 있는 경우에 예 후가 나쁜 것으로 알려져 있다.16 신부전으로 진행 가능한
고위험군 환자들에서 치료가 필요하며, 본 환자의 경우 육 안 혈뇨가 없고, 남성, 크레아티닌의 상승, 조직학적으로 사 구체 경화 등의 소견을 보여 고위험군 환자에 해당하므로 치료를 시행하였다. 일반적인 치료 약제로는 스테로이드, 면역억제제, 안지오텐신 전환효소 억제제나 안지오텐신 수 용체 차단제 등의 항고혈압제가 사용된다.14
크론병과 IgA 신병증의 병인은 아직까지 명확히 밝혀지 지 않았으나 두 질환에서 관찰되는 몇몇 유사한 특징들은 두 질환이 유사한 병인을 가지고 있음을 시사해 준다. 첫째, 장점막을 통한 항원의 전달이다. 장관을 통한 항체 자극이 IgA 신병증의 중요한 병인으로 주목받아 왔는데, 장의 염증 으로 인한 장점막 투과성의 증가가 박테리아 항원 등의 유 입 및 IgA의 증가를 초래하며 이로 인해 생긴 면역 결합체 들이 사구체에 침착될 것으로 생각된다.17 따라서 점막방어 벽이 손상되는 크론병 등 염증성 장질환이 IgA 신병증과 관 련이 있을 가능성이 있다. 실제로 크론병에서도 장점막의 염증이 항체와 박테리아의 흡수를 증가시켜 면역 복합체가 형성되며 혈청 내 IgA와 IgG가 증가됨이 알려졌다.12,18 둘째, T 세포의 기능 이상을 동반한 비정상적인 면역반응이다.
CD4 양성 T 세포의 기능 항진으로 인한 Th1 면역반응이 크 론병의 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.19 IgA 신병증에서도 CD4 양성 T 세포가 CD8 양성 T 세포에 비해 상대적으로 증가되어 있으며, IgA 특이 보조 T 세포의 기능항진으로 인해 IgA를 생산하는 형질세포가 증가함이 보고되었다.20 마지막으로 유전적인 소인도 크론병과 IgA 신병증의 연관성에 관련이 있을 것으로 보인다. IgA 신병증 은 HLA-DR1 대립유전자와, 크론병은 HLA/DR1/DQw 대립 유전자와 관련이 있다고 보고되어, HLA-DR1 대립 유전자 를 갖고 있는 경우 두 질환이 함께 발생할 위험성이 높을 것임을 시사한다.11 그러나 향후 크론병과 IgA 신병증의 연 관성에 대한 보다 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다.
결론으로 저자들은 크론병 환자에서 동반된 IgA 신병증 을 경험하였기에 보고하는 바이다. 임상의는 크론병에서 신 장 및 요로계 합병증이 동반되는 경우가 적지 않음을 주지 하여야 하며, 크론병 환자에서 소변 검사나 혈청 생화학 검 사를 통해 신장기능의 이상이 의심될 때, 드물지만 신실질 질환의 가능성도 염두에 두어야 할 것이다.
참고문헌
1. Juillerat P, Mottet C, Pittet V, et al. Extraintestinal manifes- tations of Crohn's disease. Digestion 2007;76:141-148.
2. Rankin GB, Watts HD, Melnyk CS, Kelley ML Jr. National Cooperative Crohn's Disease Study: extraintestinal manifes- tations and perianal complications. Gastroenterology 1979;77:
Lee JM, et al. Crohn's Disease in Association with IgA Nephropathy 119
914-920.
3. Triantafillidis JK, Emmanouilidis A, Manousos O, Nicolakis D, Kogevinas M. Clinical patterns of Crohn's disease in Greece: a follow-up study of 155 cases. Digestion 2000;61:
121-128.
4. Pardi DS, Tremaine WJ, Sandborn WJ, McCarthy JT. Renal and urologic complications of inflammatory bowel disease.
Am J Gastroenterol 1998;93:504-514.
5. Kane S. Urogenital complications of Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2006;101:S640-S643.
6. Hubert D, Beaufils M, Meyrier A. Immunoglobulin A glo- merular nephropathy associated with inflammatory colitis.
Apropos of 2 cases. Presse Med 1984;13:1083-1085.
7. Lopez Barbarin JM, Lafuente Martinez P, Garcia Campos F, Ibarra Pena B, Diaz de Otazu R. Crohn's disease associated with Berger's disease. A rare complication. Rev Esp Enferm Dig 1990;78:233-235.
8. Hirsch DJ, Jindal KK, Trillo A, Cohen AD. Acute renal fail- ure in Crohn's disease due to IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 1992;20:189-190.
9. Dabadie A, Gie S, Taque S, Babut JM, Roussey M. Glome- rular nephropathy with IgA mesangium deposits and Crohn disease. Arch Pediatr 1996;3:884-887.
10. McCallum D, Smith L, Harley F, Yiu V. IgA nephropathy and thin basement membrane disease in association with Crohn disease. Pediatr Nephrol 1997;11:637-640.
11. Takemura T, Okada M, Yagi K, Kuwajima H, Yanagida H.
An adolescent with IgA nephropathy and Crohn disease: path- ogenetic implications. Pediatr Nephrol 2002;17:863-866.
12. Forshaw MJ, Guirguis O, Hennigan TW. IgA nephropathy in association with Crohn's disease. Int J Colorectal Dis 2005;
20:463-465.
13. Youm JY, Lee OY, Park MH, et al. Crohn's disease asso- ciated with IgA nephropathy. Korean J Gastroenterol 2006;47:
324-328.
14. Julian BA. Treatment of IgA nephropathy. Semin Nephrol 2000;20:277-285.
15. Radford MG Jr, Donadio JV Jr, Bergstralh EJ, Grande JP.
Predicting renal outcome in IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 1997;8:199-207.
16. Donadio JV, Grande JP. IgA nephropathy. N Eng J Med 2002;347:738-748.
17. Pouria S, Barratt J. Secondary IgA Nephropathy. Semin Nephrol 2008;28:27-37.
18. Ardizzone S, Porro GB. Inflammatory bowel disease: new in- sights into pathogenesis and treatment. J Intern Med 2002;252:475-496.
19. Podolsky DK. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2002;347:417-429.
20. Sakai H, Endoh M, Tomino Y, Nomoto Y. Increase of IgA specific helper T alpha cells in patients with IgA nephro- pathy. Clin Exp Immunol 1982;50:77-82.
