A Case of Pleomorphic Liposarcoma in a Patient with Crohn’s Disease Taking Azathioprine
Soo Min Ahn, Seong O Suh, Yu Mi Oh, Chang Yong Yun, Hyoung Hun Sim, Chae A Park, Cheol Min Song1 and Ji Yoon Bae2 Departments of Internal Medicine, Thoracic and Cardiovascular Surgery1 and Pathology2, National Police Hospital, Seoul, Korea
Azathioprine is frequently used for the treatment of inflammatory bowel diseases (IBD) such as Crohn’s disease and ulcerative colitis. Lymphomas, squamous cell carcinomas, and undifferentiated pleomorphic sarcomas have been reported among patients receiving azathioprine therapy. Herein, we report a case of pleomorphic liposarcoma of chest wall which occurred in a 44-year-old man with Crohn’s disease taking azathioprine. He was diagnosed with Crohn’s disease 3 years ago after suffering from abdominal pain and hematochezia for 12 years. He had been taking 50 mg of azathioprine per day for 23 months when he visited the thoracic and cardiovascular surgery clinic due to right chest palpable mass that had rapidly grown during the past 2 months. Excisional biopsy was performed and the mass was diagnosed as pleomorphic liposarcoma. Therefore, he underwent radical excision of the right chest wall mass, which measured 11.0×6.5 cm in size. He is scheduled to receive radiation therapy and chemotherapy. (Korean J Gastroenterol 2013;62:248-252)
Key Words: Crohn disease; Azathioprine; Liposarcoma
Received February 12, 2013. Revised April 8, 2013. Accepted April 9, 2013.
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교신저자: 서승오, 138-708, 서울시 송파구 송이로 123, 국립경찰병원 소화기내과
Correspondence to: Seong O Suh, Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, National Police Hospital, 123 Songi-ro, Songpa-gu, Seoul 138-708, Korea . Tel: +82-2-3400-1224, Fax: +82-2-3400-1125, E-mail: [email protected]
Financial support: None. Conflict of interest: None.
서 론
아자티오프린(azathioprine)은 6-mercaptopurine과 함께 면역억제제 또는 면역조절제로 분류되는 thiopurine계의 약 물이다. 체내에서 핵산대사를 방해하여 세포증식과 면역을 억 제하는 작용을 하며, 크론병과 같은 염증성 장질환(inflam- matory bowel disease) 환자에서 관해 유도 및 장기간의 유 지치료에 효과적인 약물이다.1
아자티오프린 복용 시 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈 등의 골수억제 이상반응, 간염, 췌장염 등의 소화기계 이상반 응이 있으며, 그 외에도 감염에 대한 취약성, 악성종양의 발생 이 보고되고 있다.2 염증성 장질환 환자에게서 thiopurine계
약물과 림프종, 자궁경부암, 비흑색종성 피부암 등의 발생이 연관되어 있다고 알려져 있다.3 아자티오프린 사용과 관계된 악성 연부조직 종양은 카포시 육종4과 미분화 다형성 육종 (undifferentiated pleomorphic sarcoma)5 등이 보고되고 있 으나, 지방육종이 발생한 예는 아직 보고된 바가 없다. 저자들 은 크론병으로 진단받고 아자티오프린을 복용중인 환자에서 우측 흉곽에 발생한 다형성 지방육종(pleomorphic liposar- coma)의 발생을 경험하였기에 이에 대해 보고하고자 한다.
증 례
44세 남자가 약 2개월 전부터 우측 흉곽에 급격히 커지는
Fig. 1. (A) Initial colonoscopy shows ulcer scars with several pseudopolyps and ileocecal valve deformity. (B) Initial CT enterogram demonstrates multifocal enhancing wall thickening of the small bowel and ascending colon with fatty infiltration (white arrows). (C) Small bowel series shows multifocal strictures in the ileal loop (black arrows).
Fig. 2. About 8.0×6.2 cm sized heterogenous enhancing soft tissue mass (white arrow) is noted at far lateral side of right pectoralis muscle on chest CT scan.
무통성의 덩어리가 발견되어 본원 흉부외과를 방문하였다. 환 자는 12년 전 복통 및 혈변으로 타 병원을 방문하여 시행한 대장내시경 검사 결과 장결핵 또는 크론병이 의심되어서 경험 적 항결핵제 2개월 투약받았고, 투약 후 증상이 호전되어 장 결핵으로 진단받고 16개월간 추가 항결핵치료 후 완료하였 다. 하지만 이후에도 복통 및 간헐적인 혈변이 있었다고 하며 내원 3년 전 복통이 악화되어 검사 결과 소장과 말단회장의 다발성 염증을 동반하고 말단회장 근위부 소장의 협착이 동반 된 크론병으로 진단되었다(Fig. 1). 아미노살리실산을 처방하 였지만 관해가 유도되지 않아서 내원 23개월 전부터 글루코 코르티코이드-아자티오프린을 병용 투여하였고 글루코코르 티코이드는 감량과정을 거쳐서 중단하여 내원 시 아자티오프 린 50 mg만으로 관해 유지 중이었다. 환자는 25갑년의 흡연 력이 있었지만 가족력에서는 특이 병력이 없었다. 내원 당시 생체징후는 안정적이었고 발열, 설사, 복통, 체중 감소 등의 증상은 없었다. 신체 검사에서 우측 흉곽에 약 8.0×6.0 cm 크기의 단단하며 압통을 동반하지 않는 고정된 덩어리가 만져
졌다. 목 및 겨드랑이에 림프절은 만져지지 않았다. 환자는 절제 생검 및 추가적 검사 위하여 입원하였고 말초 혈액검사 결과는 백혈구 3,800/mm3, 혈색소 14.9 g/dL, 혈소판 239,000/mm3이었다. LDH는 247 IU/L, 적혈구 침강속도는 10 mm/hr였다. 다른 생화학검사 및 소변검사는 정상범위 내 에 있었다. 흉부 전산화단층촬영 검사에서 우측 대흉근 외측 에 약 8.0×6.2 cm 크기의 비균질한 조영증강을 보이는 연부 조직 덩어리가 관찰되었다(Fig. 2). 양전자방출단층촬영 검사 에서도 동일 부위에 standardized uptake value (SUV) 12.6 의 18F-fluorodeoxyglucose의 섭취 증가 소견이 보였다(Fig.
3). 입원 8일째 우측 흉곽 덩어리에서 절제 생검을 시행하였 고, 조직의 병리검사에서 크기가 크고 불규칙한 모양의 과다 염색된 조개모양의 핵과 세포질 내에 다공포를 가진 지방 모 세포들이 관찰되었다. 또한 핵이 여러 개면서 다형성을 보이 는 거대세포들과 구형에서 타원형의 핵을 가진 상피모양 종양 세포들이 일부에서 관찰되었다(Fig. 4). 면역조직화학염색에 서 vimentin, p53 양성이었고, S-100단백, pan cytokeratin, smooth muscle actin은 음성이었다(Fig. 5). 다형성 지방육 종으로 진단되어 환자는 아자티오프린의 복용을 중단하였고, 입원 25일째에 근치적 광범위 절제술을 시행받았다. 수술로 절제된 종양의 크기는 11.0×6.5 cm였고 단단하며 주변조직 과 비교적 경계가 명확하였다(Fig. 6). 절단면은 황색을 띠고 있었으며 약간의 점액상 및 괴사가 동반되었다. 현미경검사 결과 종양의 경계면에서 일부 주변 근육과 혈관을 침윤하는 소견이 관찰되었고 10개의 고배율 시야에서 20개의 유사분열 이 관찰되었다. 절제된 종양 주변의 근육 및 뼈에서는 육종의 전이는 관찰되지 않았다(Fig. 4). 환자는 현재 우측 흉곽 수술 부위에 방사선 치료 중이며 추후 항암화학요법을 시행할 예정 이다. 크론병에 대해서는 5-아미노살리실산 단독 사용만으로 관해 유지되고 있다.
uptake (A: white arrow, B: black arrow;
standardized uptake value of 12.6) at the lateral aspect of right pectoralis muscle with no other abnormal metabolic lesions.
Fig. 4. Microscopic findings (H&E). (A) Tumor cells infiltrating adjacent skeletal muscles (black arrow; ×10). (B) There are many pleomorphic lipoblasts (black arrows) with atypical mitosis (white arrows) (×200). (C) There are hyperchromatic nuclei cells (black arrows) in the myxoid matrix (×200).
고 찰
크론병은 전체 소화관 및 일부 결체조직에 염증을 나타내 는 만성 난치성 염증성 장질환으로 그 병인이 명확하지 않고 아직 완치할 수 있는 방법도 뚜렷하지 않은 질환이다. 우리나 라의 경우 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환의 발병률과 유병률은 서양에 비해서는 낮지만 최근에 급속히 발 병률이 증가하고 있다.6
크론병은 다양한 임상양상을 보이고 장기간에 걸쳐 여러 합병증이 발생하며 재발이 쉽게 일어나는 만성적인 질병의 경 과를 보여 관해 유지를 위하여 장기간의 치료를 필요로 한다.
5-아미노살리실산 및 글루코코르티코이드가 일차 치료약제로 사용되며 글루코코르티코이드는 60-83%의 환자에서 관해를 유도한다. 그러나 글루코코르티코이드 치료에 불응하거나 의 존적인 환자에게 아자티오프린 혹은 6-mercaptopurine와 같 은 thiopurine계의 면역억제제가 관해 유지를 위해 효과적이 다.2 국내에서 중증 환자의 비율이 높은 3차 의료기관에서 크 론병의 치료에 thiopurine계의 면역억제제가 사용되는 비율
은 53.1%에 달한다고 보고되었다.7
아자티오프린과 연관된 이상 반응은 용량 비의존적으로 나 타나는 알레르기 반응인 발열, 발진, 관절통, 권태, 오심, 설 사, 췌장염 등이 있고, 용량 의존적인 반응으로 백혈구 감소 증, 혈소판 감소증, 간염, 감염, 악성종양 등이 있다.2 아자티 오프린은 purine nucleotide 합성을 억제하는 약물로 DNA 복구를 방해하여 악성종양을 발병시키는 것으로 알려져 있으 나,8 염증성 장질환 환자에게 아자티오프린의 투여의 발암성 에 대해서는 논쟁의 여지가 있다. 과거 Fraser 등9과 Connel 등10의 연구에서 각각 626명과 755명의 염증성 장질환 환자 들에게 아자티오프린으로 치료하였으나 림프종과 다른 악성 종양의 발생 위험은 더 증가되지 않는다고 보고한 바 있다.
그러나 Present 등11은 396명의 염증성 장질환 환자에게 6-mercaptopurine 약제 치료 후 18년간 추적 관찰한 결과 악성림프종을 포함한 악성종양이 3% 발생했다고 보고하였 고, 최근 Beaugerie 등12도 thiopurine을 사용한 19,486명의 염증성 장질환 환자를 평균 35개월 추적한 결과 thiopurine을 사용하지 않은 환자군에 비해 림프종 발생의 다변량 누적 위
Fig. 5. Immunohistochemical staining findings (×200). It shows positive staining for vimentin (A) and p53 (B).
Fig. 6. Gross specimen. The well circumscribed mass measured 11.0×6.5 cm in size.
험도(multivariate adjusted hazard ratio)가 5.28로 높다고 보고하였다. 또한 Kandiel 등13이 염증성 장질환 환자를 대상 으로 한 과거 6개 연구를 메타 분석한 문헌 연구에서도 아자 티오프린이나 6-mercaptopurine 사용과 관련한 림프종 발생 의 상대 위험도(relative risk)는 4.18이었다. 염증성 장질환 환자에게서 thiopurine계 약물과 관련된 악성종양은 림프종 외에 자궁경부암, 비흑색종성 피부암 등이 알려져 있다.3 신장 이식 및 궤양성 대장염 환자에게서 아자티오프린 사용 중에 악성 연부조직 종양인 카포시 육종 발생이 보고된 바 있다.4,14 그리고 최근 궤양성 대장염 환자에서 10년간 아자티오프린으 로 치료받던 중 발생한 미분화 다형성 육종(undifferentiated pleomorphic sarcoma) 1예가 국외에 보고되었다.5
이번 증례는 크론병으로 아자티오프린 복용 중인 환자에게 서 우측 흉곽에 덩어리가 발견되어 조직검사 시행 결과 다형 성 지방육종으로 진단되었다. 지방육종은 가장 흔한 악성 연
부조직 종양 중 하나로, 전체 육종 중 20-30%를 차지하며15 매우 다양한 조직학적 특징들이 있기 때문에, 예전부터 많은 조직학적 분류들이 제안되어 왔고 2002년 World Health Organization에서는 고분화(well differentiated), 점액성(my- xoid), 원형(round cell), 역분화(dedifferentiated), 다형성 (pleomorphic), 혼합형(mixed-type)으로 재분류하였다.16 다 형성 지방육종은 지방육종 중 5% 미만을 차지하는 드문 질환 으로 국소 침윤 및 국소 재발과 원격 전이가 흔하여 치사율이 높은 고악성군으로 구분된다. 대개 점액 모양 부위와 괴사 부 위가 동반되며 흔히 직경이 10 cm 이상으로 크다.16 이번 증 례도 11 cm 이상의 크기가 큰 덩어리였고 주변 근육과 혈관 의 국소 침윤이 관찰되었으나 원격 전이의 소견은 관찰되지 않았다.
과거 국내외에 아자티오프린 사용 중인 염증성 장질환 환 자에게서 림프종과17 편평세포암종,18 연부 조직 육종4,5 같이 세포의 기원이 다른 다양한 악성종양의 증례 보고들이 있었 다. 하지만 아자티오프린의 악성종양 발생의 기전은 명확히 밝혀진 바가 없으며 약제 사용 중 지방육종의 발생은 국내외 에 아직 보고된 바가 없다. 저자들은 크론병으로 아자티오프 린 사용 중 드문 연부조직 종양의 하나인 다형성 지방육종의 발생 증례를 경험하였기에 보고하는 바이다.
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