Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists

암 환자의 삶의 질뿐만 아니라 예후에도 많은 영향을 주는 악액질이란 암뿐만 아니라 결핵이나 에이즈, 만 성 폐색성 폐질환 등과 같은 만성질환에서도 흔하게 동반되는 증후군으로 지속적인 식욕부진과 체중감소 를 보이며 이로 인한 영양실조나 대사불균형, 근육이나 지방의 감소를 동반한 체내대사의 이화현상(catabolic state)을 의미하는데 암 환자의 경우 다른 만성 질환자 와는 달리 악액질뿐만 아니라 암의 치료에 이용되는 다 양한 치료법의 부작용까지 동반되는 특성이 있다.

특히 두경부암과 소화기암의 경우 음식물이 통과하 는 장기이거나 소화와 흡수를 관장하는 장기인 까닭에 다른 부위에 발생한 암에 비해 환자들이 악액질을 경 험하는 빈도가 높아서 일부 보고에 의하면 50-80% 의 환자가 경험한다고 하며 악액질로 인한 사망률도 20- 30%에 이른다.

암성 악액질은 노화에 의한 근육 감소 증이나 일시적인 공복에서 보이는 체중 감소가 나타나 기는 하지만 다양한 싸이토카인들이 일으키는 염증반 응이나 탄수화물, 단백질 그리고 지방 대사 변화로 이 화반응이 증가하여 근육 소실을 초래하며 정상적인 음 식 섭취에도 불구하고 체중 감소가 나타나는 것이 특 징이다.

이런 변화는 항암화학요법이나 방사선치료 또는 수술 등의 치료로 인한 영양섭취 제한 등이 동반 되어 치료에 대한 반응율도 낮고 효율적인 치료의 진 행도 어려워서 결과적으로 환자의 생존율이나 삶의 질 을 저하시키는 주요한 원인이 될 수 있다. 따라서 악액 질에 대한 적절한 이해와 교정이 치료에 대한 순응도 를 높임으로써 결과적으로 삶의 질을 개선하게 되고 이차적인 부작용들을 경감할 수 있다. 이에 본고에서 는 암성 악액질의 병리기전과 개념 그리고 약물치료에

대한 최신 경향을 문헌 고찰과 함께 논하고자 한다.

1. 에너지 소모

인체에서의 에너지 소모는 기초대사율, 신체 활동, 그리고 식이에서 유도되는 열 생성 세가지 요소에 의 해 결정된다. 전체 에너지 소모의 70% 이상을 차지하 는 휴식기 열량 소모(resting energy expenditure;

REE)는 간접 열량 측정법으로 측정이 가능한 24시간 열량 소모의 가장 이상적인 예측 지표이다.

암 환자의 경우 암의 종류에 따라 휴식기 열량 소모율이 다르게 나타나는데 소화기 암 중 위암이나 대장암에서는 REE 증가가 없지만 췌장암에서는 높게 증가하며 폐암에서 도 증가가 관찰된다.

REE가 변하는 이유는 열생성과 급성기 반응 단백질의 변화 때문인데 간에서의 단백질 생성기전의 변화로 알부민에서 유도되는 피브리노겐 (fibrinogen), CRP (c-reactive protein), α -1 anti- trypin 등이 이에 속한다.

특히 CRP는 조직 손상이 나 염증의 경우 수치가 증가하는데 악액질을 동반한 두경부암 환자에서도 수치가 증가한 보고가 있다.

이 들 급성기 반응 단백질들은 신체에서 체질량의 소실율 을 높이는 것으로 알려져 있다. REE가 증가하는 또 하 나의 이유는 골격근이나 갈색 지방조직에서 열생성이 증가하기 때문인데 백색 지방조직은 지방의 저장소 역 할을 하지만 갈색 지방조직의 주요 기능은 열생성이 다. 열 생성이 산화와 호흡과 밀접한 관련이 있으므로 세포내부의 미토콘드리아에 존재하는 결합 단백질(산 화적 인산화와 관련된 전자전달)과 비결합 단백질 (uncoupling protein;UCP)이 호흡에 필수적이라는

암 환자의 악액질 증후군의 이해 및 최신 약물치료 ; 문헌 고찰

최상규

단국대학교 의과대학 방사선종양학교실

특집

것은 중요한 의미를 갖는다. 특히 UCP는 미토콘드리 아 내부 막을 통한 양성자 누출을 매개함으로써 ADP 인산화와 호흡의 결합 정도를 낮추는 것으로 알려져 있 다. UCP는 세가지 형태로 존재하는데 UCP1은 갈색 지방조직에만 존재하며, UCP2는 대부분의 조직에, 그 리고 UCP3는 근육과 갈색 지방조직에서 존재한다.

UCP의 증가는 지방산의 증가와도 관련이 있으며 싸이 토카인이나 일부 종양자체에서 분비되는 인자들이 근 육이나 갈색 지방조직에서 UCP의 생성을 증가시키는 것으로 알려져 있다(Fig. 1).

2. 식욕과 체중 감소

식욕, 즉 음식을 먹고 싶은 욕구는 인체의 기본 대사 나 활동에 매우 중요한 요소이다. 암환자에서 흔히 나 타나는 식욕부진은 이런 욕구의 소실을 의미하는데 이 는 매우 독립적이고 비가역적인 과정으로 악액질이 시 작된 경우, 식이의 경구 투여나 비경구 영양 섭취에도 불구하고 긍정적인 효과를 얻기 어려우며 항암화학요 법이나 방사선치료의 부작용으로 인한 식욕부진과도 관계가 없어서 이들 치료를 중단한다고 해서 정상 식욕 으로 돌아가지는 않는다. 이런 비정상적인 대사율은 체 중 조절의 정상적인 항상성을 유지하려는 정상적인 기 전을 파괴하는 종양이나 면역계에 의한 직접반응으로 생각된다.

암 환자에서는 흔히 조기 포만감, 즉 소량 의 음식을 섭취해도 위가 꽉 찬 느낌을 자주 보이는 것 으로 보고되고 있는데 이는 특히 소화기 암에서 뚜렷하 다. 즉 위장관에서의 종양의 직접적인 영향으로 음식물 의 통과가 어렵거나 지연되고 변형된 점막이 영양 흡수 를 방해하는 것으로 생각된다. 이러한 변화에 가장 큰 영향을 주는 물질이 CCK (cholecystokinin)이며 위장 관에서 포만감을 유도하는 펩타이드 중 하나로 장운동 을 자극하고 담낭을 수축시키며 췌장에서의 소화효소 분비를 증가시키지만 위의 운동을 억제하는 작용을 하 는 것으로 알려져 있다. 뇌에서는 CCK에 민감하다고 알려진 부위인 외측 시상하부, 내측 연수, 외측 수질 등 에 작용한다. 동물 실험에서 CCK를 투여하였을 때 악 액질 상태의 동물에서 대조군에 비해 음식 섭취가 감소 하는 것이 보고되었다.

또한 암환자의 경우 음식의 맛 이나 냄새에 대한 민감도가 감소하는 것이 흔하게 관찰

되는데 이는 위장관에 암이 발생하거나 심인성에 의한 것이거나 종양자체나 인체의 면역체계에서 분비되는 화학 물질들이 매개하는 것으로 알려져 있고 특히 싸이 토카인과 뉴로펩타이드가 중요한 역할을 한다.

암세 포나 정상세포에서 만들어내는 싸이토카인은 섬유아세 포나 혈관 등의 조직을 암의 성장에 적합한 환경으로 변화시키며 식욕부진을 유발하는데 종양괴사인자 (TNF-α ), 인터루킨 1(IL-1), leukemia inhibitory factor (LIF), transforming growth factor (TGF) β , 인터루킨 6(IL-6) 등이 대표적으로 미각 변화나 위장 관 기능에도 변화를 초래한다.

싸이토카인과 매우 밀 접한 관계인 뉴로펩타이드는 뉴로펩타이드 Y (NPY)에 의한 식욕 촉진 신호(orexigenic signals)와 POMC (pro-opiomelanocortin)에 의한 식욕 억제 신호 (anorexigenic signals) 사이의 불일치로 인한 결과로 식욕 부진을 초래한다. NPY는 부교감신경 활동을 증 가시키고 REE를 감소시키는 반면, POMC는 교감신경 을 자극하고 REE를 증가시킨다. 암은 이런 NPY의 신 경전달회로를 방해하여 식욕을 억제하고 반대로 시상 하부의 POMC 생성물인 멜라노코틴(melanocortin) α -MSH를 활성화시켜 식욕을 억제하는데 일부 보고에 서 식욕부진을 동반한 암 환자에서 NPY 농도가 대조 군에 비해 낮고 멜라노코틴 신호전달이 증가됨이 관찰

되었다.

이러한 식욕부진은 결국 암환자에서 체중

감소로 이어지는데 암 환자에서의 체중 감소는 정상 공

복이나 신경성 식욕 부진과는 전혀 다른 기전을 가진

다. 암성 악액질의 경우 지방의 소실과 근육의 소실이

동등하게 발생하지만 정상 공복의 경우는 주로 지방의

감소가 대부분이며 근육의 감소는 소량이다. 정상 공복

시에는 간의 지방 대사의 산물로 케톤체(Ketone

body)가 생성되고, 지방은 에너지원으로서 포도당을

대체하고 근육량의 소실을 방지하게 된다. 암의 종류에

따라 체중 감소는 각각 다르게 나타나는데 전체 암환자

의 30-80%에서 경험하는 것으로 알려져 있으며 췌장

암이나 위암같은 소화기 암에서 좀 더 흔하게 나타난

다.

두경부암의 경우 음식이 통과하는 경로에 위치하

고 있으며 특히 식욕이나 체중과 관련이 많은 연하장애

나 미각 변화가 동반되는 경우가 많아 실제 임상에서도

자주 체중 감소를 볼 수 있다.

암성 악액질을 동반한

환자에서 체중이 25-30% 이상 감소하는 경우 사망 가

능성이 높지만 단순히 체중감소가 이들의 예후를 예측 하는 지표는 아니며 단백질 이화작용이나 REE 증가가 동반되는 지 관찰하는 것이 중요하다는 견해와,

3,047명의 암성 악액질을 가진 환자를 대상으로 한 ECOG의 후향적 연구에서는 항암화학요법 치료 전 5% 이상의 체중 감소가 초기예후인자로서 유의미하다 는 결과를 보고하여 다소 상반된 견해도 있다.

식욕과 음식 섭취에 많은 영향을 주는 또 하나의 주요 인자는 렙틴(Leptin)과 그렐린(Ghrelin) 이다. 렙틴은 식욕을 감소시키는 반면 그렐린은 증가시키며 암 환자에서는 음식 섭취를 높여도 그렐린의 증가나 렙틴의 감소가 잘 관찰되지 않는 특성을 보인다.

일부 연구에서 싸이토 카인에 의해 그렐린 합성의 생산량이 줄어드는 것이 관 찰되었으나 이들 사이의 관계는 아직 명확하지가 않아 좀더 많은 연구가 필요하다. 이외에도 정상인의 체중

감소에서는 관찰되지 않고 암 환자의 소변에서 증가가 관찰되는 당단백 PIF (Proteolysis inducing factor) 와 멜라노코틴 뉴런을 활성화시켜서 식욕 부진을 초래 하는 세로토닌(serotonin)도 암성 악액질의 중요한 인 자로 알려져 있다(Fig. 1).

3. 대사 변화 1) 포도당 대사

암성 악액질에서는 포도당의 대사 변화가 일어난다.

1959년 Bishop등의 연구에 의하면 공복시 혈당은 정 상 대조군과 암환자군에서 차이가 없었으나 정맥 혈당 내당검사(IGT ; Intravenous glucose tolerance test) 에서는 대조군에 비해 암 환자군에서 내당능 장

Fig 1. Multiple factors associated with cancer cachexia

애를 보였다고 하였으며

기타 연구에서도 암의 포도 당 생성증가를 시사하는 결과를 보여 내당능 저하와 인 슐린저항성이 증가하는 것으로 생각된다. 말초조직의 포도당은 cori cycle을 거쳐 젖산으로 대사되고 이는 간에서 다시 포도당으로 재생산되는데 진행된 병기의 암 환자에서 cori cycle이 증가된 것이 관찰되었다.

젖산으로부터의 포도당 생성은 매우 비효율적인 에 너지 소비 과정으로 많은 ATP가 필요하며 결과적으로 이런 에너지 소비가 체중 감소의 주 기전으로 작용하는 데 암이 진행될수록 더 심화된다(Fig. 1).

2) 지방대사의 변화

당의 변화와 유사하게 지방의 대사도 변하는데 지방 분해와 유리 지방산이 증가하고 지방생성이 감소할수 록 체내 지방은 감소하게 된다. 정상인이나 암 질환이 아닌 환자의 경우 포도당을 투여하였을 때 지방 분해가 억제되는데 암환자에게서는 이런 과정이 감소된다.

이런 지방 대사의 변화에 중요하게 관여하는 인자가 LMF (lipid mobilizing factor)로 인체와 종양에서 생 성되는데 cyclic AMP (adenosine monophosphate) 의 생성을 촉진하여 지방 분해를 증가시킨다.

연구에 의하면 LMF는 악액질의 진행 정도와 관계가 있으며 악액질 환자에서 혈중 농도가 상승된 반면 정상인에서 는 변화가 없었다(Fig. 1).

3) 근육 감소와 단백질 대사

제지방(lean body mass), 특히 골격근의 감소는 악 액질의 가장 큰 특징 중의 하나이며 삶의 질에 부정적 인 결과를 초래한다. 근육 위축은 다양한 사이토카인의 과활성화로 인한 단백질 이화작용의 증가와 생성의 감 소 때문으로 알려져 있다. 특징적인 것은 이화작용으로 단백질의 합성은 증가하지만 이것이 단백질 소실을 보 충해주지는 못한다는 점이며 이런 과정이 더 심해질수 록 근육 단백질의 생성은 감소한다(Fig. 1).

4. 약물 치료

1) 멜라토닌(melatonin)

멜라토닌(N-acetyl-5 methoxytryptamine)은 송 과체에서 amino acid tryptophan으로부터 합성되는 호르몬으로 식이 섭취에 반응하여 국소적으로 위장관 에서 분비된다. 동물 실험에서 식욕을 자극하는 것으로 밝혀졌고 일부 연구에서 항암화학요법이나 방사선치료 로 인한 정상세포 손상으로 인한 피로감, 식욕, 체중 감 소 등의 치료에 긍정적인 효과를 가지는 것으로 나타났 다. 다양한 전이암 환자를 대상으로 지지요법만을 시행 한 군과 지지요법과 멜라토닌 일일 20 mg을 3개월간 투약한 군을 비교한 예비적 연구에서 멜라토닌 투여군 이 TNF-α 가 유의하게 낮게 나타났으며,

같은 환자군 을 대상으로 한 후속 연구에서 항암화학요법에 불응성 반응을 보인 환자들에게서 멜라토닌 투여군이 악액질 관련 증상이나 피로감이 개선된 결과를 보였다.

역시 같은 연구자에 의해 진행된 무작위 연구에서는 표준 항암화학요법을 시행하는 진행된 병기의 고형암 환자들에게 야간에 멜라토닌을 투여하였을 때 단순 지 지요법만을 시행한 환자들에 비해 항암치료로 인한 부 작용이 감소하고 생존율이 증가하는 것이 관찰되었 다.

그러나 반대의 결과도 있는데 2013년 멜라토닌 20 mg을 4주 동안 투여한 군과 위약군을 비교한 무작 위, 이중 맹검 연구에서 멜라토닌 투여군이 위약군에 비해 식욕증진이나 체중 증가, CRP 개선, 삶의 질 개 선 등에서 유의한 이득이 없었다고 보고하였다.

멜라 토닌의 가장 흔한 부작용은 피로감과 졸음이며 드물게 간기능 감소, 백혈구 감소, 근육통이 나타날 수 있고 장 기간 투여시 성욕 감소, 악몽, 우울감 증가 등이 나타날 수 있다. 일일 최대 1 g을 30일 동안 큰 부작용 없이 투 여할 수 있으나 적절 용량에 대해서는 보다 많은 연구 가 필요하다.

2) 오메가-3

생선 기름에 많이 함유된 오메가-3 (N-3) 지방산은

eicosapentaenoic acid (EPA)와 docosahexaenoic

acid (DHA)를 포함하고 있는데 이들 성분은 염증을 감

소시키는 것으로 알려져 있고 체중 감소를 보이는 암

환자에게 도움이 될 수 있는데 건강한 사람에서 N-3

지방산의 보충은 전염증기의 사이토카인을 감소시키는

것으로 나타났고 PIF와 LMF를 억제하는 기전을 가지

는 것으로 알려져 있다. 초기의 일부 소규모 비맹검 연 구에서 오메가-3만을 보충하거나 기타 영양보충제를 같이 투여한 악액질 환자에서 긍정적인 효과를 보였 다.

60명의 고형암 환자를 대상으로 한 위약 대조군 연구에서 생선기름(DHA 115 mg, EPA 170 mg)을 40 일간 투여한 군과 위약군을 비교하였을 때 통계적으로 의미있게(p 0.025) 생존율 증가와 전신운동 수행능력 이 개선되었으나 체중이나 단백질 농도에는 변화가 없 음을 보고하였고.

절제 불가능한 20명의 췌장암 환자 를 대상으로 한 연구에서 정상 식이에 더하여 생선기름 이 풍부한 식이를 일일 두 캔 섭취한 군이 식욕 증가는 물론 통계적으로 의미있는 체중 증가(7주 평균 2kg 증 가, p=0.033)를 보였다.

식도암 환자를 대상으로 한 이중맹검 무작위 연구에서 수술 5일 전과 수술 후 21일 째에 2.2 g의 EPA를 포함한 경장관 영양투여(Enteral nutrition)군과 일반 경장관투여 단독 군을 비교하였 을 때 EPA 군에서 제지방이 정상으로 유지되었음을 보고하였고,

비소세포성 폐암 환자를 대상으로 한 또 다른 보고에서 항암화학요법의 첫 투여시 2.2 g의 EPA를 투여한 군은 체중변화가 0.5 +/- 1.0 kg으로 일반요법을 시행한 군의 -2.3 +/- 0.9 kg에 비해 p=

0.05로 의미있는 차이를 보였다.

그러나 518명의 진행된 위암, 폐암 환자를 대상으로 한 무작위 연구에서 순수 EPA 2-4 g을 투여한 군과 위약군을 비교하였을 때 투여 4주 후 생존이나 체중, 기타 영양소의 변화가 두 군 사이에 의미있게 나타나지 는 않았으며,

2012년 연구논문을 비롯한 일부 리뷰 연구들도 생선 기름이 체중 감소나 삶의 질 개선에 뚜 렷한 효과가 있는지 근거가 불충분하다는 결과를 보고 하여

이에 대해서는 좀더 대단위의 전향적 무작위 연 구가 필요하다.

3) 그렐린(ghrelin)

28개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드 호르몬으로 위장관의 운동이나 위산분비와도 관련이 있는 식욕을 촉진시키는 물질로 악액질을 가진 환자들을 대상으로 한 제2상 무작위, 위약-대조군 이중 맹검연구에서 그 렐린을 경구 투여한 군에서 제지방질량이 증가했음을 보고하였고,

건강한 성인 남녀와 암성 악액질을 가진

환자를 대상으로 한 일부 무작위연구에서 그렐린 5 pmol/kg/min을 180분 동안 정맥투여 한 군이 일반 식염수만 투여한 군에 비해 열량섭취가 28-31% 증가 하였다고 보고하였으나 대상환자수가 적고 추적 기간 이 짧아 그렐린이 명확히 악액질의 치료에 효과적인지 는 좀 더 많은 연구가 필요하다.

4) 멜라노코틴 길항제(melanocortin antagonist)

식욕 억제과정에 관여하는 멜라노코틴은 수용체와 결합하여 식욕을 떨어뜨리고 체중감소를 촉진하며 신 진대사를 촉진하는 것으로 알려져 있다. 따라서 수용체 에 결합하여 멜라노코틴의 활동을 방해하는 길항제가 악액질의 치료에 효과적일 수 있다는 기대 때문에 일부 연구가 시행되었는데 일부 동물 실험에서는 식욕부진 이 개선되고 제지방질량 감소나 기초대사율 감소를 예 방할 수 있다는 보고들이 있으나 아직 인체를 대상으로 한 연구는 없어서 결론을 내기에는 아직 많은 연구가 필요하다.

5) 스테로이드(corticosteroid)

61명의 환자를 대상으로 일일 10 mg의 프레드니솔론 (prednisolone)을 6주간 투여하였을 때 대조군에 비해 유의하게 식욕이 증가되었으며,

184명의 환자를 대 상으로 일일 3-8 mg의 덱사메타손(dexamethasone;

DXM)을 경구 투여와 정맥 투여하여 대조군과 비교한 각각의 연구에서 모두 의미있게 체중의 증가가 있었

다.

스테로이드가 악액질에 작용하는 기전은 명확

하지는 않으나 시상하부의 식욕촉진 호르몬을 자극하 는 것으로 여겨지며 장기 사용시 수분 저류, 인슐린 저 항성, 부신기능 저하 등의 부작용이 우려되므로 단기간 처방이 권고된다.

6) 메게이스(megestrol acetate ; megace)

호르몬 양성 유방암 환자에게 투여할 수 있는 호르몬

제제로 작용 기전은 스테로이드와 비슷한 것으로 여겨

진다. 1993년 미국 FDA에서 식욕 부진이나 체중감소

를 보이는 AIDS 환자에게서 사용이 허가되었고 현재

국내에서는 암성 악액질의 치료목적으로 승인되어 있 는 약물이다. 3,963명의 환자가 포함된 35개의 임상연 구에 대한 메타분석에서 위약군에 비해 통계적으로 의 미있게 식욕 증가와 체중 증가가 있는 것으로 나타났으 며 삶의 질 또한 개선된 것으로 나타났다.

또한 55개 의 임상연구를 대상으로 한 메타분석이나

국내의 두 경부암 환자들을 대상으로 한 10개 의료기관의 다기관 공동연구에서 두경부암으로 방사선치료를 받았거나 최 근 종료된 270명을 대상으로 메게이스 액상제제 20 ml(800 mg)을 일일 1회씩 4주간 투여 후 4주간 관찰 한 199명과 약물투여 없이 8주간 관찰한 비투여군 70 명을 비교하였는데, 체중 감소는 투여 4주 후에 메게이 스 군은 0.71±3.12kg의 체중감소를 보인 반면 비투여 군은 3.61±5.68kg로 통계학적으로 의미있게 (p=0.046) 체중감소가 적었다. 두 군간 오심 및 구토나 삶의 질 변화의 차이는 없었으나 식욕은 메게이스 투여 군에서 의미있게 높았다고 보고하였다.

투여량-반응 의 상관 관계에 대해 보고한 여러 연구들은 480-800 mg의 고용량에서 상관 관계가 있음을 나타냈고 현재 국내의 경우 임상에서 흔하게 처방되는 표준 용량은 일 일 800 mg이다.

7) β2-adrenergic agonists

β 2-adrenergic agonists은 여러 동물실험에서 강력 한 근육성장 촉진을 유도하는 것으로 관찰되었는데 특 히 골격근의 비대와 지방조직의 감소를 보이는 것으로 알려졌다. 천식이나 COPD 때 투여하는 formoterol이 대표적인 제제이나 아직 인체를 대상으로 한 대규모 연 구는 없다.

8) NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs)

NSAIDs는 악액질을 대상으로 한 일부 연구들에서 ibuprofen, indomethacin이 체중 증가, 생존율 개선, 삶의 질 개선 등의 효과를 보인 것으로 나타났다. In- domethacin을 투여한 151명의 암환자와 145명의 대 조군을 비교한 후향적 환자대조군 연구에서 제지방질 량이나 식욕증가, CRP 등의 변화는 차이가 없었지만 체중 증가와 총지방량 보존은 Indomethacin군에서

유의하게 높았다(p 0.005).

기대여명이 6개월 이상 의 영양 실조가 있는 135명의 환자를 대상으로 한 비맹 검 무작위 연구에서 인도메타신 100 mg 또는 프레드 니솔론 20 mg을 투여한 군에서 위약군에 비해 악력이 나 팔의 두께, 체중 등에서는 차이가 없었으나 CRP 감 소나 생존율은 투약군에서 의미있게 높았다(p 0.03).

셀레콕시브 같은 COX-2 inhibitor을 하루에 두 번 200 mg을, 메드록시 프로게스테론 아세테이트 medroxyprogesterone acetate (MPA, 500 mg twice daily)과 병용 투여하였을 때 악액질 관련 증상들이 개 선되는 것으로 나타났으나 대부분의 연구들이 환자수 나 추적기간 등의 문제로 뚜렷한 결론을 내리기에는 근 거가 부족하다.

9) 기타

Erythropoietin은 이론적으로 빈혈의 예방이나 치료 제로 사용하여 만성 피로감을 감소시켜서 식욕을 개선 하는 것으로 생각된다. 특히 COX-2 inhibitor와 병용 투여시 대조군에 비해 악액질 증상을 개선하는 것으로 나타났으나 좀더 많은 임상 연구가 필요하다.

위장관 운동 촉진제인 메토클로프로파마이드(metoclopro- pamide)는 위장관 운동을 촉진시켜 포만감을 줄이고 결과적으로 식욕을 증가시키는 기전을 가진 것으로 알 려져 있는데 55명의 환자를 대상으로 한 연구에서 일 일 80 mg을 1-2주간 경구 투여하였을 때 오심이 유의 하게 개선되었지만 식욕이나 칼로리 섭취가 개선되지 않았다는 보고가 있고 항우울제로 사용되는 mirtaza- pine은 5HT2 수용체 차단제로 이 약이 가지는 흔한 부작용인 식욕증가와 체중증가가 악액질에 긍정적일 것으로 기대했으나 아직 임상적인 근거가 부족하다.

10) 약물의 병합요법

단일 요법의 일부 실망스러운 결과들 때문에 두 개 이

상의 약물을 투여하여 상호기전의 상승을 기대하는 여

러 연구들이 시행되었는데 2개월 이상의 기대 여명을

가진 73명의 위장관 암 환자들을 대상으로 12주에 걸

쳐 메게이스 480 mg와 위약을 투여한 군과 메게이스

와 1,200 mg의 이부프로펜을 투여한 군을 비교한 무

작위 이중 맹검연구에서 병합요법이 대조군에 비해 통 계적으로 의미있게 체중 증가와 CRP 감소, 식욕 증진 을 보인 것으로 나타났고,

332명의 환자를 대상으로 한 무작위 연구는 4개월 동안 arm 1: medroxyprog- esterone (500 mg/day) or megestrol acetate (320 mg/day); arm 2: fish oil supplementation with eicosapentaenoic acid; arm 3: l-carnitine (4 g/day); arm 4: thalidomide (200 mg/day); and arm 5: 위의 4개 약제를 병합 투여, 이상 5개 치료군 으로 나누어 투여하였을 때의 결과를 비교하였는데 제 5군이 다른 군들에 비해 제지방질량 증가, 식욕 개선, REE 감소 등 유의한 우위를 보였음을 보고하였고 우 려할만한 부작용은 없었다.

그러나 일부 연구들은 대 상 환자가 적고 선택 비뚤림(selection bias)이나 관찰 기간이 짧은 점 등 여러 제한을 가지고 있어 향후 추가 적인 보다 대단위 무작위 연구가 필요하다고 생각된다.

11) 최신 임상 시험 약제들(new novel drugs)

기존의 여러 약물들에 연구와 더불어 최근 악액질의 병리기전에 관여하는 인자들을 응용한 몇 가지 약물들 에 대한 연구가 있는데 선택적 안드로겐 수용체 조절제 (selective androgen receptor modulator) 인 eno- bosarm은 2011년 일부 건강한 남성과 폐경 후 여성을 대상으로 한 phase II 이중 맹검 위약-대조군 연구에 서 제지방질량의 증가와 신체 활동의 증가를 보였다는 보고

이후 최근 6개월 간 적어도 2%의 체중 감소를 보인 45세 이상의 남성과 폐경 후 여성 환자 159명을 대상으로 위약군, enobosarm 1 mg, 그리고 eno- bosarm 3 mg을 일일 1회씩 113일 간 경구 투여한 세 군을 비교한 phase II 이중 맹검 무작위 대조군 연구에 서 연구 개시 시점에 비해 enobosarm 1 mg 투여군은 평균 1.5 kg (p= 0.0012), enobosarm 3 mg 투여군은 1.0 kg (p=0.046)의 총 제지방 체중의 증가가 관찰되 었으나 위약군은 0.02 kg (p=0.88)로 변화가 없었으며 일상에 영향을 줄만한 뚜렷한 부작용도 없었다고 보고 하였다.

그렐린 수용체 agonist로 식욕을 촉진하는 것으로 알려진 anamorelin에 대한 연구에서는

체중 이 적어도 5% 이상 감소된 완치 불가능하거나 진행된 암환자 74명이 포함된 두 개의 phase II 이중 맹검 외

약-대조군 무작위 연구를 대상으로 한 연구 결과를 보 고하였는데 투약군은 일일 anamorelin hydrochlo- ride 50 mg을 12주 동안 투여하여 위약군과 비교하였 을 때 총 제지방 체중은 anamorelin 투여군이 1.89 kg, 위약군은 -0.20 kg으로 두군간에 유의한 차이가 있었고(p=0.0006) 드물게 anamorelin 투여군에서 피 로감이나 심방 조동 등의 부작용을 보였으나 위약군과 의 큰 차이는 없었다. 항염증, 항암 효과를 가진 것으로 알려진 anti-IL-1αmonoclonal antibody 중 하나인 MABp1를 전이암을 가진 52명의 환자들을 대상으로 매 2주 마다 3.75 mg/kg의 MABp1를 8주간 투여한 phase I 연구에서 인터루킨-6의 농도가 평균 2.7 pg/mL 감소한 것을 관찰 하였고 제지방은 1.02 kg 증 가하였다고 보고하였다.

환자의 5% 내외에서 피로 감, 호흡 곤란, 두통 등이 나타났으나 임상적으로 큰 문 제는 없었다.

결론 및 요약

암환자들이 비교적 흔하게 경험하는 식욕부진이나 체중 감소는 악액질 뿐만 아니라 수술, 항암화학요법, 방사선치료 등으로 인한 부작용으로 나타나기도 한다.

그러나 일반적인 공복상태와는 달리 악액질은 신체의 대사변화, 싸이토카인이나 식욕 기전에 관여하는 다양 한 환자와 종양에서의 분비물질 등으로 인해 전혀 다른 기전을 거치게 되며 이러한 결과로 나타나는 악액질은 환자의 삶의 질이나 생존율과 예후에 부정적인 영향을 미치게 된다. 악액질의 치료에 다양한 약물들이 연구되 었으나 일부약물을 제외하고 아직 만족할 만한 성적을 보이고 있지 않아 향후 보다 많은 환자들을 대상으로 전향적 무작위 연구들이 필요할 것으로 생각된다.

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