부산대학교 의학전문대학원 소아과학교실

Vol. 19, No. 1, April, 2011

1)

*이 논문은 부산대학교병원 임상연구비 지원에 의하여 연구되 었음.

접수 :2011년 4월4 ,일 수정:2011년4월 15일 승인 :2011년 4월24일

책임저자 : 김영미 부산대학교 의학전문대학원 소아과학교실, Tel : 051)240-7298, Fax : 051)248-6205 E-mail: [email protected]

서 론

신종 인플루엔자 A (H1N1) 바이러스 감염은 년 월 멕시코에서 감염된 환자가 처음으로 보 2009 4

년에 발생한 신종 인플루엔자 의

2009-2011 A (H1N1)

신경학적 양상

부산대학교 의학전문대학원 소아과학교실

김란희 김영미 박수은ㆍ ㆍ ㆍ김혜영 이윤진 김태형ㆍ ㆍ ㆍ남상욱

= Abstract =

Neurologic Complications of Novel Influenza A (H1N1) Virus Infection from 2009-2011

Ran Hee Kim, M.D., Young Mi Kim, M.D., Soo Eun Park, M.D. Hye Young Kim, M.D., Yoon Jin Lee, M.D. Tae Hyoung Kim, M.D. and Sang Ook Nam, M.D.

Department of Pediatrics, College of Medicine, Pusan National University Hospital, Busan, Korea

Purpose : To describe the characteristics and incidence of neurologic complica- tions related to the novel influenza A (H1N1) virus.

Methods : We reviewed the medical records of 752 children and adolescence (≤

18 years of age) who had been diagnosed as novel influenza A (H1N1) infection through positive results of influenza A (H1N1) RT-PCR and hospitalized or visited the outpatient clinic and emergency department of Pusan National University Hospital from July 2009 to January 2011.

Results : We identified 15 patients who had experienced a neurologic symptom with a mean age of 8.8 years. There were 10 (66.7%) males and five (33.3%) fe- males. Nine patients (60.0%) presented with seizures, two (13.3%) with decreased mentality, two (13.3%) with visual hallucination, and one (6.7%) with vertigo. The mean duration from onset of respiratory illness to the beginning of neurologic symp- toms was 2 days (range: 0-4 days). Three patients (patient 2, 7, and 13) (20.0%) had abnormal results on cerebrospinal fluid analysis; however, novel influenza A (H1N1) was not detected. Further, one patient (6.7%) had abnormal MRI. Antiviral therapy (oseltamivir) was administered to fourteen patients (93%) and all patients recovered fully and had no neurologic sequelae.

Conclusion : Novel influenza A (H1N1) was a cause of neurologic symptoms during the outbreak. Pediatricians should consider influenza virus infection in the differential diagnosis for children with neurologic symptoms during an epidemic of influenza.

Key Words : Influenza A, H1N1 subtype, Neurologic manifestations

고된 이래로 전세계적으로 급속하게 전파되었다 한. 국에서는 2009년 월 일에 멕시코를 다녀온 여행5 1 객이 첫 신종인플루엔자 환자로 확진 되었고, 7월 중순부터 학교 등을 통한 지역사회 전파가 시작되어 기하 급수적인 감염의 증가를 보였다¹⁾. WHO (the 는 지난 수년간 유지해 World Health Organization)

오던 위기 경보 3단계의 대유행을 점차 격상하여, 년 월 일에 위기 경보 단계의 대유행을

2009 6 11 6

선언하였다²⁾. 이후 H1N1 바이러스 감염의 대유행 이 끝이 났으나, 2010년 겨울을 지나2011년 현재 까지도 H1N1바이러스 감염에 대한 보고는 계속되 고 있다³⁾.

인플루엔자 감염은 주로 발열 두통 근육통 등을, , 동반한 호흡기 증상으로 발현된다 드물게 심각한. 호흡기 합병증이 일차적인 바이러스 감염이나 이차 적인 세균의 동반 감염에 의하여 발생하기도 한다.

인플루엔자에 의한 비호흡기 합병증으로 근육염 횡, 문근 융해증 심근염 등과 다양한 신경학적 합병증, 이 보고되었다⁴⁾. 인플루엔자와 관련된 신경학적 증 상으로는 열성 경련을 포함한 경련 뇌염 뇌증, , , 증후군 그 외 다양한 신경학적 증상이 있다

Reye , ⁵⁾.

신종 인플루엔자A (H1N1) 감염과 관련하여 최근 다양한 신경학적 합병증에 관한 증례들이 보고 되고 있으며 뇌염, ^{6, 7)}, 급성 괴사성 뇌증(acute necroti- 을 포함한 뇌증 등이 있다 zing encephalopathy) 8) . 저자들은 신종 인플루엔자 A (H1N1)가 유행한 년부터 년 월까지 발생한 인플루엔자 감 2009 2011 1

염에 동반된 신경학적 증상의 임상적 특징과 검사실 소견을 조사하였으며 인플루엔자에 동반된 신경학, 적 증상에 대한 인식을 높이고자 본 연구를 시행하 였다.

대상 및 방법

대 상 1.

년 월부터 년 월까지 부산대학병원 2009 7 2011 1

의 외래 및 입원 환자 응급실로 내원한 만, 19세 미 만의 환자 중 신종 인플루엔자A (H1N1)의 감염이

확진 된752명 환자의 의무기록을 후향적으로 검토 하였으며 이들 중 신경학적 증상을 보인 환자를 대, 상으로 하였다 기존의 신경학적 질환이 있었던 환. 자는 대상에서 제외하였다 인플루엔자의 임상 증상. , 신경학적 이상 증상 검사실 소견 뇌파검사 결과 신, , , 경 방사선학적 검사 소견 등을 조사하였다 모든 신. 경학적 진찰 및 뇌파의 판독은 소아신경학 전문의가 시행하였다.

바이러스 검사 2.

인플루엔자 감염이 의심되는 환자의 인두점막의 도말 검체를 통한 인플루엔자A및B바이러스 신속 항원 검사(rapid antigen testing) 및 신종 인플루 엔자A (H1N1)의 역전사 중합효소 연쇄 반응- (re- verse transcriptase-polymerase chain reaction 을 부산대학교병원 진단검사의학과 바 (RT-PCR))

이러스 검사실에서 시행하였다 인두 도말 검사의. 방법은 제조사의 지시에 따른 표준화된 방법을 따라 시행하였고 도말한 검체를 추출 용액에 담그고 바, 이러스 입자가 용액 내로 방출되도록 한 뒤 test 의 반응을 측정하였다 선별 검사에서 양성의

strip .

결과를 보인 환자의 검체 및 음성이더라도 임상적으 로 신종 인플루엔자A (H1N1)감염이 의심되는 환 자 검체에 대하여 신종 인플루엔자 A (H1N1)의 을 시행하였으며 양성의 결과로 감염 여

RT-PCR ,

부를 최종 확인하였다.

신경학적 합병증의 정의 3.

뇌증(encephalopathy)은 급성 열성 호흡기 감염 의 첫 증상이 발생한지 일 이내에 발생하고5 24시간 이상 지속되는 의식상태의 변화 혹은 성격의 변화를

보일 때^{9, 10)}로 정의하였다.

뇌염은 뇌증 증상에 동반한38도 이상의 발열 경, 련 국소 신경학적 징후 뇌척수액의 세포의 증가, , (>

뇌염에 합당한 비정상 뇌파 소견 혹 5 WBCs/ L),µ

은 신경 방사선 검사의 이상 소견 중 2가지 이상이 있을 때¹⁰⁾로 정의하였다.

경련은 이전에 경련성 질환 뇌 기형 대사성 이상, , 의 병력이 없는 환자에서 발생한 경련을 포함하였으

며 이중 열성 경련은 만 세 이하의 환자에서 발열, 6 을 동반한 경련을 열성 경련으로 정의하였다.

그 외에 신경학적 이상에 기인한 것으로 보이는 환자의 주관적 객관적 증상을 신경학적 합병증에, 포함하였다.

결 과

임상적 특성 1.

신종 인플루엔자A (H1N1) 감염에 동반된 신경 학적 증상을 보인 환자는 15명이었으며 남아 10명 여아 명 이었으며 평균 연령은 (66.7%), 5 (33.3%) ,

세이었다 세 미만의 환자는 없었고

8.8 (Table 1). 1 ,

세에서 세가 명 으로 가장 많았으며

1 6 6 (40.0%) , 7

세에서12세가 명4 (26.7%), 12세에서18세가 명5 이었다 명 을 제외한 모든 환자가 (33.3%) . 1 (6.7%)

신종 인플루엔자 예방접종을 시행하지 않았다.

인플루엔자 증상 발현과 신경학적 증상과의 시간 차이는 평균 2 (일 범위: 0-4 )일 이며 동일한 날에, 신경학적 증상이 발생한 환자는 명1 (6.7%), 1일 경 과 후 발생한 환자는 명5 (33.3%), 2일은 명4 (26.7

일은 명 일은 명 이었고

%), 3 3 (20.0%), 4 1 (6.7%) 5 일 이상 경과한 환자는 없었다 인플루엔자의 증상. 으로 발열이 14 (93.3%),명 인후통 13 (86.7%),명 기침12 (80.0%),명 콧물 명4 (26.7%),설사와 구토 가 1 (6.7%)명 이 있었다 인플루엔자 신속 항원 검. 사에서 명9 (60.0%)이 인플루엔자A에 양성이었고,

명 모두 신종 인플루엔자

15 (100%) A (N1N1)

양성이었다 RT-PCR .

Table 1. Clinical Characteristics and Laboratory and Radiologic Results for 15 Patients

Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Patient 6 Patient 7 Patient 8

Sex/age

Time interval (day)^* Neurologic symptoms CSF

Cell (WBC/ L)µ Protein (mg/dL) Glucose(mg/dL) WBC

Segs (%) Lymphs (%) Neuroimaging (MRI) Antiviral treatment Outcome

F/14 3 AM Abnormal

30 43.1

55 5,750

62.6 22.4 Abnormal

Yes CR

M/18 2 AM Abnormal

6 75.4

45 10,930

89.2 3.2 Normal

Yes CR

M/11 3 Headache Abnormal

51 39.8

67 6,930

16.9 36.9 ND Yes CR

M/16mo 4 Seizure

ND

19,130 58.8

35 ND Yes CR

M/30mo 1 Seizure

ND

6,400 45.6 39.8 ND Yes CR

F/6 2 Seizure Normal

0 45.7 118 10,370

89.9 5.6 Normal

Yes CR

F/24mo 0 Seizure Normal

0 17 72 7,740

21.7 43 Normal

Yes CR

F/18mo 1 Seizure Normal

0 21 76 4,560

32.5 42.5 ND Yes CR Patient 9 Patient 10 Patient 11 Patient 12 Patient 13 Patient 14 Patient 15

Sex/age

Time interval (day)^* Neurologic symptoms CSF

Cell (WBC/㎕) Protein (mg/dL) Glucose(mg/dL) WBC

Segs (%) Lymphs (%) Neuroimaging (MRI) Antiviral treatment Outcome

F/25mo 1 Seizure Normal

0 23 64 3,980

80.5 16.9 ND Yes CR

M/15 2 Seizure Normal

0 18 56 4,750

28.5 42.5 Normal

Yes CR

M/11 1 Seizure Normal

4 19.4

84 4,590

75.2 15 Normal

Yes CR

M/14 1 Seizure Normal

4 15.5

64 6,580

60.9 21.6 Normal

Yes CR

M/8 1 VH ND

3,760 50.6 32.4 ND Yes CR

M/12 2 VH ND

7,340 43.9 31.2 ND Yes CR

M/15 3 Vertigo

ND

7,310 48.6 13.5 ND Yes CR

＊Time interval between the onset of respiratory symptoms and the presentation of neurologic symptoms. Abbreviations : AM, altered mentality; VH, visual hallucination; ND, not done; CR, complete recovery

신경학적 증상 2.

신경학적 증상으로는 경련이 명9 (60.0%)으로 가 장 많았으며 모두 열과 동반되었고 그 중 3명

은 열성 경련의 연령보다 높았다 세

(20.0%) (11 , 14

세, 15 ).세 의식의 저하를 보인 명2 (13.3%)이 뇌염 으로 진단이 되었으며, 2 (13.3%)명 이 환시(visual 명 이 무균성 뇌수막염 명 hallucination), 1 (6.7%) , 1

이 현훈 를 호소하였다 신경학적 (6.7%) (vertigo) .

증상이 발생하기 전에 5명의 환자가oseltamivir를 처방 받아 복용하였다(Table 2).

뇌척수액 검사 소견 3.

명 의 환자에서 뇌척수액 검사를 시행하 9 (60.0%)

였고 그 중 명3 (20.0%)에서 뇌척수액 검체에서 신 종 인플루엔자 A (H1N1) RT-PCR을 검사하였으 나 모두 음성이었다 뇌척수액 검사를 시행한 환자. 중 3 (20.0%)명 에서 이상 소견을 보였으며 이중, 2 명(13.3%)이 뇌염, 1 (6.7%)명 이 무균성 뇌수막염 을 보였다(Table 1).

신경 영상 검사 소견 4.

명 의 환자에서 뇌 자기공명검사를 시행 7 (46.7%)

하였으며 1 (6.7%)명 에서 뇌염의 소견을 확인하였 고 나머지 환자는 정상 소견을 보였다(Table 1).

검사실 소견 5.

백혈구는 7,555 4,206/mm± ³ (정상 4,500- 이었으며 명에서 백혈구 감소증이 있었고 11,000) , 2

명이 백혈구 증가증을 보였다 는

1 . AST 37 16 IU/±

정상 는 정상

L ( 0-40), ALT 20 7 IU/L (± 0-40) 이었다. CRP는0.9 0.9 mg/dL (± 정상0-0.5)이었 다(Table 1).

치료 및 경과 6.

명 을 제외한 모든 환자에게

1 (6.7%) oseltamivir 를 투여하였다 뇌염 및 뇌증이 있었던. 2명의 환자 를 포함한 모든 환자에서 후유증 없이 완전 회복을 보였다.

고 찰

년 월 가 신종인플루엔자

2009 6 WHO A (H1N1) 의 대유행을 선언한 이후 전세계적으로 급속한 전파 및 기하학적인 환자의 발생을 초래하였다 대유행이. 종결된2011년 현재까지도 인플루엔자 A (H1N1) 의 발생이 산발적으로 관찰되고 있는 실정이다 인. 플루엔자 감염은 무증상성 감염과 경한 상기도염에 서 호흡 곤란의 상태까지 다양한 호흡기 증상을 보 일 수 있으며 심염 뇌염 근육염 등의 심각한 합병, , , 증을 동반하기도 한다⁴⁾. 인플루엔자 감염은 다양한 신경학적 증상으로 발현되기도 하는데 경련 의식의, , 변화 환시 뇌염 및 뇌증, , , Reye 증후군, Guillain-

증후군 급성 미만성 뇌척수염

Barre , (acute disse- 횡단성 척수염 minated encephalomyelitis),

급성 정신증상 등이 보고되 (transverse myelitis),

었다⁵⁾. 2009년부터 2010년까지 인플루엔자 A 바이러스의 세계적인 대유행 동안에 발생 (H1N1)

한 다양한 신경학적 합병증에 대한 보고가 계속되고 있으며 주로 뇌염이나 뇌증 특히 급성 괴사성 뇌증, , 에 대한 증례가 현재까지 보고되고 있다^6-8).

등

Amin ¹¹⁾은 급성 소아기 뇌염 및 뇌증 환자 명 중 명 이 인플루엔자감염에 의한 것이 311 14 (5%)

며 대부분 환자가 세 미만이었으며 특히 세 미만, 5 2 환자에서 신경방사선 검사에서 이상 소견이 더 흔히 동반된다고 보고하였다. Koskiniemi 등¹²⁾은 바이러 스 감염에 의한 것으로 추정되는 중추신경계 감염 환자 중46%에서 바이러스가 확인되었으며 인플루, Table 2. Frequency of Neurological Compli-

cations Associated with Novel Influenza A (H1N1)

Neurologic complications Number Seizure with fever

Encephalitis Meningitis

Visual hallucination Vertigo

9 2 1 2 1

엔자 바이러스 검사에서 양성인 성인 환자 중 8.5%

가 뇌염을 보였다. Kolski등¹⁰⁾은 급성 소아기 뇌염 환자145명중20 (20%)명 에서 확진 혹은 추정되는 병인을 확인하였고 이중, 1명에서 influenza virus 가 확인되었다고 보고하였다 등 type A . Newland ⁹⁾ 은 년 동안 인플루엔자 감염이 확인된4 842명의 환 자 중72 (8.5%)명 이 신경학적 증상을 보였으며 인, 플루엔자 감염에 동반된 뇌증(8 ),명 감염 후 뇌증(2 명), 경련(56 ,명 열성 경련 27 ),명 저혈압에 의한 뇌경색(4 ),명 무균성 수막염(4 )명 을 보고하였다.

등

Chung ¹³⁾은 5년간의 연구에서 인플루엔자에 감 염된 환자 중 20%가 신경학적 합병증을 보였으며, 열성 경련이 90%로 가장 많았다고 하였다. Mari-

등

cich ¹⁴⁾은2003년10월에서11월까지influenza 로 확진된 환자 총 명 중 명 에서 신경

A 478 8 (1.7%)

학적 합병증이 발생하였으며 4명이 경련, 3명이 의 식의 변화, 1명이 함구증(mutism)을 보였다고 하였 다.

본 연구에서는2009년 월부터7 2011년 월까지1 개월간 신종 인플루엔자 에 감염이 확

19 A (H1N1)

진 된 총752명의 환자 중15 (2.0%)명 에서 신경학 적 증상을 확인하였다. 2009년7월부터 2010년6 월까지 확진 된 732명 중 14 (1.9%)명 에서, 2010 년7월부터 2011년1월까지 확진 된 20명 중1명

에서 신경학적 증상이 나타났다 이는

(5%) . New-

land⁹⁾와 Chung¹³⁾ 등이 보고한 과거의 influenza에

동반된 신경학적 합병증에 대한 보고에 비해 낮은 수준이다 이것으로 볼 때 대유행을 보인 신종 인플. 루엔자 A (H1N1)에서 신경학적 합병증이 이전의 유행에 비하여 적게 발생하였음을 알 수 있다 또한. 년에서 년에 신종 인플루엔자의 대유행 2009 2010

시기 동안 다양한 매체를 통한 감염에 대한 보도로 대중의 질환에 대한 인식이 높아졌으며 유사 증상, 에 대하여 조기에 검사 및 예방적인 약물이 투여되 었고 이로 인해 진단율 증가와 심각한 합병증 감소, 로 인해 신경학적 합병증의 빈도도 감소된 것으로 추정된다.

본 연구에 포함된 신종인플루엔자 A (H1N1)의 신경학적 합병증을 보인15명의 환자 중 경련이 가 장 흔한 증상으로 9 (60%)명 에서 발생하였다. 9명 모두 발열이 동반된 경련이었고 그 중 3명은10세 이상이었다. 9명의 환자 중 6명에서 뇌척수액 검사 를 시행하였으나 이상 소견을 보인 환자는 없었고, 뇌MRI를 시행한 명의 환자에서 모두 정상 소견을5 보였다. 9명이 모두 뇌파 검사를 시행하였고 이상, 소견은 없었다.

뇌염으로 진단된 두 명의 환자 환자 과( 1 2)중 환 자 1은 발열이 있고 3일 뒤에 의식저하를 보였다. 각성 뇌파에서 미만성의 서파가 관찰되었고 뇌 자, 기공명검사에서 뇌염의 소견이 관찰되었다(Fig. 1).

환자 는 발열과 기침이 발생한지 일 후에 의식 저2 2 하와 환시 두통이 관찰되었고 뇌 자기공명검사는, ,

Fig. 1. (A) Axial brain MRI of patient 1. Fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) image showing multiple cortical swelling and a high intensity signal in the cerebral cortex and basal ganglia. (B) Waking EEG of patient 1 showing abnormally slow background activity.

정상이었으나 뇌척수액검사 소견과 신경학적 증상으 로 뇌염의 진단이 가능하였다 환자. 3은 두통이 있 어 시행한 뇌척수액 검사에서 무균성 수막염으로 진 단되었다 세 명의 환자에서 뇌척수액의 신종 인플. 루엔자 A (H1N1)의PCR을 시행하였으나 모두 음 성 소견을 보였다 환자. 13과 환자14는 환시를 호 소하였고 환자 15는 현훈을 호소하였으나 증상이 시간 이내에 호전되어 뇌 자기공명검사와 뇌파검 24

사 및 뇌척수액 검사는 시행하지 않았다.

본 연구에서 신종 인플루엔자 A (H1N1)감염은 다양한 신경학적 증상을 보였으며 그 중 경련이 가, 장 많았으며 뇌염 뇌수막염 환시 현훈 등이 관찰, , , , 되었다 신경학적 증상을 보였던 모든 환자에서 완. 전한 호전을 보였다 인플루엔자가 유행인 시기에. 발생하는 다양한 신경학적 증상들에 대한 감별 진단 에 있어서 인플루엔자 바이러스 감염에 의한 증상을 반드시 고려하여야 하겠다.

요 약

목 적 : 신종 인플루엔자A (H1N1)바이러스 감 염의 신경학적 합병증의 발생 빈도를 확인하고 임상 적 고찰을 시행하였다.

방 법 : 2009년 월부터7 2011년 월까지 부산대1 학교 병원의 외래 입원 및 응급실에서 신종 인플루, 엔자A (H1N1) RT-PCR로 감염이 확인된 만18 세 이하의752명 환자의 의무기록을 검토하였다 이. 들 중 신경학적 합병증을 보인 환자를 대상으로 인 플루엔자의 임상 증상 신경학적 이상 증상 검사실, , 소견 뇌파검사 결과 신경 방사선학적 검사 소견 등, , 을 조사하였다

결 과 :15명의 환자가 신경학적 증상을 보였으며 평균 연령은 8.8세이었다 남아가. 10 (66.7%),명 여 아가 5 (33.3%)명 이었다. 9 (60)명 이 경련을 보였 고, 2 (13.3%)명 이 뇌염, 2 (13.3%)명 가 환시, 1명 이 무균성 수막염 명 이 현훈을 보 (6.7%) , 1 (6.7%)

였다 급성 열성 감염의 발생 평균. 2 (일 범위 0-4 일 이 경과한 후 신경학적 증상을 보였다) . 3 (20.0명 이 뇌척수액 검사에서 이상 소견을 보였으나 신

%)

종인플루엔자 A (H1N1)은 검출되지 않았다. 1명 이 뇌 자기공명검사에서 이상 소견을 보였 (6.7%)

다. 14 (93%)명 이oseltamivir를 투여 받았다 모든. 환자가 완전히 회복되었으며 신경학적 후유증은 없 었다.

결 론 : 신종 인플루엔자 A (H1N1)는 대유행 기 간 동안 다양한 신경학적 증상을 동반하였다 소아. 신경학을 진료하는 의사는 인플루엔자의 유행시기에 발생하는 신경학적 증상의 감별진단으로 인플루엔자 감염을 반드시 고려해야 하겠다.

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