Vol. 13, No. 3, September, 2006
서 론
전신홍반루푸스(루푸스)는 B 림프구의 활성화와 조직 특이성 자가 항체의 형성을 특징으로 하는 전
신성 만성 염증성 자가 면역 질환이다. 국내 유병률 은 정확한 조사가 없으나 미국에서 보고된 유병률은 10만 명당 15∼50명 정도로, 여성에서 90% 정도 발 생하며 50% 정도에서 15∼20세에 첫 증상이 발생한 다.
중증 전신홍반루푸스에서 Rituximab의 사용 경험 2예
부산대학교 의과대학 내과학교실, 부산의료원 내과*
황기원․안용성․문지윤․김일영․박영은․김근태*․이준희․김성일
= Abstract =
Experience of Rituximab Treatment in Two Patients with Severe Systemic Lupus Erythematosus
Ki Won Hwang, M.D., Yong Sung Ahn, M.D., Ji Yoon Moon, M.D., Il Young Kim, M.D., Young Eun Park, M.D., Geun Tae Kim, M.D.*, Jun Hee Lee, M.D., Sung Il Kim, M.D.
Department of Internal Medicine, Pusan National University College of Medicine, Department of Internal Medicine, Pusan Medical Center*, Busan, Korea
Rituximab is a chimeric monoclonal antibody for human B lymphocyte subset CD20 and has recently been used for treatment of autoimmune disease such as rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus (SLE). We report the experiences of rituximab treatment in two patients with severe SLE. The first case is 16-year-old female patient with hemolytic anemia, thrombocytopenia and acute renal failure due to aggravation of lupus nephritis, and the second case is 30-year-old female pregnant patient with diffuse alveolar hemorrhage after preterm premature rupture of fetal membranes. All two patients responded to rituximab and maintained symptom free state.
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＜접수일：2006년 3월 17일, 심사통과일：2006년 6월 28일＞
※통신저자：김 성 일
부산시 서구 아미동1가 10 부산대학교병원 내과
Tel：051) 240-7928, Fax：051) 254-3127, E-mail：[email protected]
중증의 임상소견을 동반한 루푸스는 메틸프레드니 솔론 정맥주사 요법 또는 사이클로포스파마이드 충 격요법, 면역 글로불린, 사이클로스포린 및 아자치오 프린 등을 이용한 적극적인 면역억제 요법을 시행하 지만 지속적이며 완전한 관해가 드물며, 오히려 면 역억제로 인한 기회 감염위험의 증가, 골수 억제, 비 가역적인 난소부전 및 간독성 등의 부작용을 초래할 수 있다.
B 림프구 표면에 존재하는 CD20에 대한 마우스의 항-CD20 키메라 단클론 항체인 rituximab은 림프종 치료제로 미연방식품의약청 승인을 받았으며, 혈전 성 혈소판 감소성 자반증, 만성 특발성 혈소판 감소 성 자반병 및 류마티스 관절염 등의 치료로 사용됨 이 보고되었고, 최근 중증 루푸스와 루푸스 신염에 서 기존의 면역억제제에 불응인 환자에서 rituximab 사용이 보고되고 있다 (3).
저자들은 용혈성 빈혈, 중증 혈소판 감소 및 루푸 스 신염 악화로 인한 급성 신부전이 발생한 환자와 임신 중 조기 양막 파열 후 용혈성 빈혈과 미만성 폐출혈이 발생한 중증 루푸스 환자에게 rituximab 사 용으로 호전된 예를 경험하였기에 보고하는 바이다.
증 례 증례 1
환 자: 16세 여자
주 소: 7일간의 구토 및 설사
현병력: 3년 전 루푸스 및 루푸스 신염 WHO class IV (diffuse proliferative lupus nephritis)으로 진단 받 고 고용량 경구 프레드니솔론 투여로 신염이 관해되 어 저용량 프레드니솔론 및 항말라리아 약제로 유지 요법을 시행하던 중 내원 4개월 전부터 단백뇨 증가 및 혈청 알부민 감소 소견을 보여 메틸프레드니솔론 정맥주사 및 사이클로포스파마이드 충격요법을 시행 하였으며 내원 약 7일 전부터 미만성 복통, 오심 및 구토와 설사가 발생하여 응급실로 내원하였다.
과거력 및 가족력: 특이소견은 없었다.
진찰 소견: 혈압 110/50 mmHg, 맥박 110회/분, 호 흡수 24회/분, 체온 36.4oC였으며, 급성 병색 소견을 보였다. 두경부 진찰 소견상 결막은 창백하였고 구 강은 심한 탈수 소견을 보였다. 흉부 및 복부 진찰
상 특이소견은 없었으며, 하지에 경미한 함요 부종 이 있었다.
검사실 소견: 일반 혈액 검사에서 백혈구 6,500/
mm3 (호중구 82.8%, 림프구 12.0%, 단핵구 4.5%, 호 산구 0.5%, 호염기구 0.2%), 혈색소 5.1 g/dL 혈소판 60,000/mm3, 적혈구침강속도 56 mm/hr이었다. 일반 생화학 검사에서 AST/ALT 20/9 IU/L, alkaline phos- phatase 119 IU/L, LDH 981 IU/L, 총단백 5.5 g/dL, 알부민 2.5 g/dL, BUN 71 mg/dL, 크레아티닌 6.3 mg/
dL였다. 혈청 C3 37.0 mg/dL (정상 90∼180 mg/ dL), C4 8.17 mg/dL (정상 10∼40 mg/dL), CRP 2.10 mg/dL (정상 0∼0.5 mg/dL)이었고, 항dsDNA 항체 (IgG형) 306 IU/mL (정상 0∼25 IU/dL)였다. 말초 혈 액 도말 검사상 용혈성 빈혈의 소견을 보였다. 요검 사상에 요단백이 3+ 관찰되었다.
치료 및 경과: 루푸스 악화로 인한 용혈성 빈혈, 혈소판 감소 및 루푸스 신염 악화로 인한 급성 신부 전으로 진단하고 정주 메틸프레드니솔론(1,000 mg) 충격요법을 3일간 시행하였으나, 4병일째 폐부종이 발생하여 기계환기와 더불어 지속적인 신 대체 요법 을 시행하였다. 10병일에 혈소판 감소(29,000/mm3), 용혈성 빈혈의 악화, 의식 저하 및 말초혈액 도말 검사에서 미세혈관 용혈성 빈혈(microangiopathic hemo- lytic anemia) 소견을 보여 혈전성 혈소판 감소성 자 반증을 의심하고 면역글로불린 및 정맥 내 사이클로 포스파마이드를 투여하였으나 호전이 없어 12병일에 혈장 교환술을 시행하였다. 혈장 교환술 시행 및 지 속적인 신 대체 요법에도 호전이 없어 15병일에 ritu- ximab (375 mg/m2 over 6 hours, 7일 간격으로 2회 투여) 투여 후 용혈성 빈혈의 호전과 혈소판이 증가 하였으며, 신기능의 회복 및 임상증상이 호전되었고, 혈중 C3 및 C4의 증가와 항dsDNA 항체 감소 소견 을 보였다. CD19 양성 및 CD20 양성 림프구 모두 rituximab 사용 전 45/μL에서 사용 11일 후 0/μL로 감소하였다. Rituximab 사용 13일 후 소변량 증가와 혈청 크레아티닌이 감소되어 퇴원하였으며, 퇴원 16 개월 후 혈청 크레아티닌, C3 및 C4가 정상화되고 항dsDNA 항체가 정상화된 상태로 유지되어 현재 외 래 추적 관찰 중이다(그림 1).
증례 2
환 자: 30세 여자 주 소: 호흡 곤란
현병력: 13년 전 발열, 뺨발진, 항핵항체와 항dsDNA 항체 양성, 그리고 용혈성 빈혈로 루푸스 진단 후 저용량 프레드니솔론으로 외래 치료 중 임신 32주 조기 양막 파열로 산부인과에서 제왕 절개술을 시행 한 후 호흡 곤란으로 의뢰되었다.
과거력 및 가족력: 첫 임신은 정상 자연 분만하였
으며, 다른 특이사항은 없었다.
진찰 소견: 혈압 75/46 mmHg, 맥박 139회/분, 호흡 수 32회/분, 체온 38.5oC, 급성 병색 소견이었으며 흉 부 진찰상 양 폐하에서 수포음이 청진되었고 복부 진찰상 미만성 복부 압통이 있었다.
검사실 소견: 일반 혈액 검사에서 백혈구 12,360/
mm3 (호중구 87.3%, 림프구 7.3%, 단핵구 4.4%, 호 산구 0.8%, 호염기구 0.2%), 혈색소 9.6 g/dL 혈소판 112,000/mm3, 적혈구침강속도 8 mm/hr이었다. 일반 생화학 검사에서 AST/ALT 111/36 IU/L, alkaline pho-
Fig. 2. Serum level C3 and C4 and anti-double strain DNA IgG at baseline and during follow up (case 2).
Fig. 1. Serum level C3 and C4 and anti-double strain DNA IgG at baseline and during follow up (case 1).
sphatase 309 IU/L, LDH 1,639 IU/L, 총단백 5.0 g/dL, 알부민 2.6 g/dL, BUN 30 mg/dL, 크레아티닌 2.0 mg/dL였다. 혈청 C3 47.2 mg/dL (정상 90∼180 mg/
dL), C4 9.1 mg/dL (정상 10∼40 mg/dL), CRP 1.5 mg/dL (정상 0∼0.5 mg/dL)였고, 항dsDNA 항체(IgG 형) 153 IU/mL (정상 0∼25 IU/dL)이었다. 요검사에서 요단백이 3+ 관찰되었고 24시간 소변으로 정량한 요단백은 하루 1.18 g이었다.
치료 및 경과: 발열과 함께 말초 혈액 가스 분석 검사에서 산소 포화도의 저하 소견을 보였고 흉부 방사선 검사에서 폐 침윤 소견이 관찰되어 폐 부종 과 폐렴이 동반된 것으로 의심하고 기계환기와 더불 어 이뇨제 및 항생제를 투여하였으나, 삽관 튜브로 혈액성 객담이 지속적으로 배출되고 흉부 방사선 검 사상 호전이 없어 고해상 전산화 단층 촬영을 시행 하였다. 고해상 전산화 단층 촬영소견에서 미만성 폐포 출혈(diffuse alveolar hemorrhage)이 의심되어 기 관지 내시경을 시행하였다. 내시경 검사에서 다량의 혈괴가 관찰되어 폐포 출혈이 동반된 루푸스의 급성 악화로 판단하고 2일간의 정맥 내 메틸프레드니솔론 충격요법을 시행한 후 고용량 경구 프레드니솔론 및 rituximab (375 mg/m2 over 6 hours, 7일 간격으로 2 회 투여)을 투여하였다. Rituximab 투여 후 혈청 C3 및 C4의 증가 및 항dsDNA 항체(IgG형)가 감소되었 으며(그림 2), CD19 및 CD20 양성 림프구의 수는 rituximab 사용 전 65/μL, 76/μL에서 사용 11일 후 에 10/μL, 6/μL로 감소하였다. 14병일에 흉부 방사 선 검사 상 음영이 감소되고 18병일에 기계환기를 중 단하였으며 이후 퇴원하여 7개월째 외래 추적 관찰 중이다.
고 찰
B 림프구의 기능 장애와 병적인 자가 항체 형성 은 루푸스의 주요 병인이다 (4). B 림프구는 병적인 자가 항체를 생산할 뿐 아니라 MHC class II와 CD 40, CD80이나 CD86과 같은 costimulatory molecules 를 통하여 naive T 림프구에 자가 항원을 전달, T 림 프구의 활성화 및 분화를 조절하고 interleukin (IL)- 10, IL-6나 IFN-γ와 같은 사이토카인 분비 등에 관 여한다. 따라서 B 림프구를 제거하거나 기능을 조
절함으로써 루푸스를 치료하려는 많은 연구가 있었 다 (2).
B 림프구를 제거하는 방법(B cell depletion)으로 개발된 rituximab은 성숙된 B 림프구 표면에 발현되 는 CD20에 대한 생쥐의 항CD20 단클론 항체에서 분리한 가변 부위(variable region)와 사람의 면역글로 빈 G1 kappa를 포함하는 단클론 항체(monoclonal anti- body)다. CD20은 35kDa의 인단백으로 칼슘통로의 역할 및 세포주기의 진행과 분화에 결정적인 역할을 담당하는 막횡단 단백이다. B 림프구의 성숙 과정 중에서 pro-B 및 immature B 림프구에서 발현되는 CD20은 B 림프구가 말초 혈관에서 형질 세포로 전 환되면서 소실된다.
Rituximab이 CD20 양성 림프구를 용해시키는 정 확한 기전은 불명확하다. 시험관 실험연구에서 ritu- ximab은 CD20 양성 림프구에 결합하여 보체 활성화 에 의한 보체의존성 세포독성(complement-dependent cytotoxicity), 면역글로빈 G1 불변부위(constant-region) 의 세포 수용체가 있는 작동세포에 의한 항체의존성 세포매개 세포독성(antibody-dependent cellular cytotox- icity)과 아포프토시스(apoptosis)를 유발하여 B 림프 구를 제거하는 것으로 알려져 있다 (3). Anolik 등은 rituximab의 fragment c (Fc) 영역에 높은 친화도를 가진 FcγR IIIa V/V 유전형이 있는 작동세포와 함 께 항체의존성 세포매개 세포독성 과정을 통하여 자 연세포독성세포(natural killer cell)와 포식세포(macro- phages)에 의해 B 림프구가 제거된다고 보고하였다 (4). 이론적으로 rituximab은 CD20 양성 림프구의 제 거뿐만 아니라 자가항체를 생산하는 형질 세포의 증 가를 막고 루푸스 환자에서 발생하는 B 림프구의 분포를 재조정한다 (2). 또한, rituximab에 의한 CD20 양성 림프구의 제거는 CD40-ligand costimulatory mol- ecule이나 T 림프구의 활성 표지자(CD69, HLA- DR) 의 표현을 감소시켜 T 보조세포의 활성을 억제하는 것으로 알려져 있다 (5).
Rituximab은 CD20 양성 림프종의 치료로 미연방 식품의약청 승인을 받았으나, 혈전성 혈소판 감소성 자반증, 만성 특발성 혈소판 감소증과 류마티스 관 절염 등의 치료에 사용된다 (6). 최근 면역억제제에 반응이 없는 루푸스 및 루푸스 신염의 치료로 사용 이 보고되고 있으나 (3,7), 대부분의 예는 장기간 혈
장 교환술 및 감마글로불린 투여에 호전이 없어 ritu- ximab 사용 후 호전을 나타낸 경우이다. 본 증례는 용혈성 빈혈, 루푸스 신염 및 혈전성 혈소판 감소성 자반증이 발생된 예와 미만성 폐포 출혈이 동반된 중증 루푸스에서 조기에 rituximab을 사용하여 극적 인 호전을 보인 경우였다.
루푸스 환자를 치료하는 목적으로 rituximab을 사 용하는 것은 지금까지 악성 림프종의 치료에 대한 많은 경험과 CD20 음성 형질세포나 T 림프구를 파 괴하지 않아 심각한 면역 저하의 상태나 중증 감염 의 빈도가 증가하지 않아 안전하다는 장점이 있다.
하지만, 중증 루푸스 환자에게 rituximab이 표준 면 역억제 치료로 선택하기에 해결해야 할 문제점들이 있다.
우선적으로 rituximab을 자가면역질환에 대한 치료 제로 사용한 대부분의 보고들이 소규모 집단을 대상 으로 하였다. Rituximab은 악성 림프종에서 각 항암 치료 주기에 375 mg/m2을 투여하며, 본 증례는 rituxi- mab을 375 mg/m2을 6시간 동안 투여하면서 7일 간 격으로 2회 투여하였으나, 루푸스에서 표준화된 치 료 용량 및 기간, 유지 용량에 대한 정형화된 요법이 없다는 점이다 (8). Looney 등은 100 mg/m2, 375 mg/
m2 그리고 375 mg/m2을 1주 간격으로 4회 주입한 세 집단으로 나누어 시행한 연구에서 B 림프구가 제거 된(B cell depletion ＜5 CD19+ B cell/μL) 환자의 경 우 Systemic Lupus Activity Measure (SLAM)가 호전 을 보인다고 보고하였다 (9,10). Leandro 등은 6명의 루푸스에서 rituximab 500 mg과 사이클로포스파마이 드(750 mg) 충격요법을 2주 간격으로 2회 시행하여 5명에서 임상적인 호전을 보였다고 보고하였다 (11).
Fra 등은 루푸스 신염에서 4주 동안 rituximab (375 mg/m2)와 사이클로포스파마이드 병합요법을 이용한 새로운 치료 방법을 제시하였다 (12). Perrotta 등은 자가 면역 용혈성 빈혈을 동반한 루푸스에서 rituxi- mab을 375 mg/m2을 7일 간격으로 2회 투여한 후 임 상적인 호전을 보고하였다 (1). 향후 루푸스 환자에 게 rituximab 치료와 관련하여 투여횟수 및 투여방법 등에 추가적인 대규모 연구들이 선행되어야 하겠다.
Rituximab의 가장 흔한 부작용은 대부분 첫 투여 시 발생하는 저혈압과 발열 등이며 (13), 장기적으로 는 면역 억제로 인한 감염의 위험성이 증가하는 것
으로 알려져 있다. 본 증례에서는 주입 전 아세트아 미노펜과 항히스타민 제제를 전처지 하였으며, 첫 예에서 홍조가 발생하였으나 심각한 합병증은 없었다.
마지막으로 rituximab의 약제 저항성이다. 약제 저항 성에 대한 정확한 기전은 밝혀져 있지 않으나 최근 만성림프구성백혈병 환자에서 혈장 유리 CD20의 생 성이나 악성 종양 세포의 CD20 표현의 감소가 ri- tuximab의 치료효과에 영향을 미치는 것으로 보고하 고 있다 (14,15). 또한, 반복적인 rituximab 주입에 따 른 human antichimeric antibody의 발생으로 인해 항 체가 효능을 나타내기도 전에 면역반응에 의해 없어 져 치료의 실패 원인이 될 수 있다 (7).
이러한 제한점에도 불구하고, rituximab을 단독으 로 또는 세포독성 면역억제제와 병용하여 사용함으 로써 중증 루푸스 환자의 기존 치료방법에 대한 좋 은 대안으로 생각한다.
요 약
저자들은 중증 루푸스에서 rituximab을 투여하여 호전을 보인 예를 경험하였기에 보고하는 바이다.
REFERENCES
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