제 2 장 . 심부전 치료제

제 2장. 심부전 치료제

학습목적:

Digitalis의 약리작용과 기전을 이해하고, 임상적 응용과 부작용을 설명

학습목표:

1. Digitalis가 심근 수축력을 증가시키는 기전을 설명

2. Diuretics 사용 시 digitalis의 독성이 증가되는 경우와 그 이유를 설명 3. 심부전 치료에 사용하는 기타 주요 약물 군과 그 기전을 설명

심부전:

신체에서 필요로 하는 산소를 충분히 공급하지 못할 때 발생.

① 수축기 기능부전; 기계적인 pumping 작용 및 박출률(ejection fraction) 감소

② 이완기 기능부전; 경화와 부적절한 이완으로 심박출량 감소, 그러나 박출률은 정상 중요 인자 (심부전 발생에 기여하는): 심장에 대한 부하(workload) 증가 및 심근 수축력 손상 초기 심부전의 1차 결함은 심장의 E-C coupling 기관이지만,

-> 압력수용체 반사, 신장, Ang-II와 peptides, aldosterone 및 심근 세포사 관련 등 여러 장기와 과정 등이 포함됨 ∴ 치료 전략이 다양하게 발전

치료 목표: 1) 증상 감소와 진행의 늦춤

2) 급성 대상부전의 급성 증상발현(episode)의 처치

만성심부전: ACEI, ARB, aldosterone-R 차단제, 일부 β-차단제, 혈관확장제(hydralazine+nitrate) - 생명연장

이뇨제, 강심배당체: (+) inotropics; 만성심부전에서 생존(survival)을 감소시킴 급성심부전: 이뇨제, 혈관확장제, Beta 효능제, Bipyridine, Natriuretic peptide

(+) inotropics; helpful in acute failure

정상 심근 수축력 조절:

A. 칼슘에 대한 수축단백의 민감도 - levosimendan(PDE 억제 기능도 소유); 증상 완화 omecantiv mecarbil(실험약물, CK-1827451) B. SR에서 유리되는 칼슘 량: RyR2(Ca²⁺ 유리통로)

C. SR에 저장되는 칼슘 량: sarcoplasmic endoplasmic reticulum Ca²⁺-ATPase(SERCA) SERCA; phospholamban에 의해 억제되어 있음

D. Trigger 칼슘 량: L-type Ca-channel에서 유입되는 칼슘 량에 의존 E. Na⁺-Ca²⁺ 교환기의 활성: 세포 내 Na⁺(특히) 및 Ca²⁺ 의존적 F. 세포내 Na⁺ 농도와 Na⁺/K⁺-ATPase의 활성

심부전의 병태생리학:

심실 기능부전; 우심실, 좌심실 혹은 둘 다 Low output 심부전증:

수축기 기능부전: CO ↓, 박출률(EF) ↓( <45%)

급성 심부전증의 전형이며, 특히 심근경색증에서 기인(미국인) 이완기 기능부전: CO ↓, 박출률-정상

심근의 비대 및 경화로부터 기인

양성 심근수축력 증가 약물에 잘 반응하지 않음

High output 심부전증: CO은 증가되어도 체내 요구량을 따라가지 못함 - rare 갑상샘 기능항진증, 각기병, 빈혈, A-V(동맥-정맥) shunt

심부전 치료약물에 반응하지 않음 - 기저 질환 치료가 우선

징후 및 증상: 운동내성 감소(근육피로, 피곤), 호흡곤란(SOB), 말초 및 폐의 부종, 폐수포음, 빈맥, 심장비대, 기타 보상 기전과 관련된 증상

보상 기전: 심부전이 있으면 생체는 심박출량과 주요장기의 산소공급을 유지하기 위해 여러 가지 복잡한 보상기전을 활성화시킨다.

1) 외인성(Neurohumoral) 보상기전:

교감신경계(SNS): 활성화

압력수용체가 더 낮은 민감 상태로 재조정됨 - 정상혈압에서도 충동발생이 낮아 심혈관 중추로 입력이 적어 교감신경 유출이 증가되어 빈맥, 수축력 증가 및 혈관 긴장도를 증가시킨다(부교감신경계 유출 감소).

심박출량= 심실 1회 박출량 x 심장박동수

심박출량 혹은 1회 박출량 감소 -> 조직 관류 감소 -> 부적절한 산소 공급(조직의

호기성 대사를 유지하는데) -> 교감신경계의 반사성 활성화 초기에는 수축력, 전부하 및 심장박동수가 증가되어 ->

a. 심박출량을 증가시키지만

b. 증가된 동맥긴장도가 후부하를 증가시키고 박출률, 심박출량 및 신장관류를 감소시킴 짧은 시간에 노출(증가된 교감신경계 활성에):

β₁-수용체-G-단백-효과계 복합체의 하향조절 변화로 결국 흥분 효과가 감소 β2-수용체; 하향조절은 없고 IP3-DAG cascade와의 연결(짝짐)이 증가 β₃-수용체; 음성 수축력저하 효과를 매개(?)

지나친 β 활성화는 SR(RyR2)에서 칼슘을 누출시켜 심실의 경화와 부정맥을 유발 장기간 β 활성화는 caspase 활성 증가 -> apoptosis

신장 반응:

신장 관류 감소 -> Renin 분비 -> Ang. II 형성 증가 -> 혈관수축(후부하) 및

Aldosterone 분비 증가(전부하 증가와 심장-혈관의 재형성) 기타 natriuretic peptide(NP), endothelin 및 vasopressin도 유리됨

Failure-induced changes: in calcium handling in the SR(SERCA & phospholamban), in transcription factors(심근비대와 섬유화 관련),

in mitochondrial function(에너지 대사), &

in ion-channels(K⁺-channel) - 부정맥(사망 초래의 1차 원인) protein phosphatase 1(PP1)의 upregulation - RyR의 탈인산화 2) 내인성 보상기전:

심장 비대(내인성 기전 중 가장 중요);

근육 량 증가는 심장 수행능력을 유지하는데 도움을 주지만, 초기 편익효과 이후에 허혈성 변화, 이완기 충만 장애 및 심실의 기하학적 변형을 유도

재형성: 심실확장(수동적 확장 이외) 및

스트레스를 받는 심근에서 발생하는 느린 구조적 변화에 적용되는 용어

결체조직 세포의 증식과 비정상적인 심근세포(태아심근세포의 생화적 특성을 지닌)를 포함 결국 부전증 심장에서 심근세포는 세포자멸사를 통해 빠른 속도로 사망하고,

남은 세포는 더 큰 스트레스에 놓이게 됨 심실확대 - 전부하에서 언급

심부전의 stage 분류 및 구분: 중증도에 따라 Class I - IV로 구분(NYHA; 뉴욕심장학회)

A-D stage로 분류(2005년, ACC/AHA; 미국심장대학/미국심장학회)

Cardiac Performance의 병태생리학

4 major 결정요소: 전부하, 후부하. 수축력 및 심장박동수

① 전부하: 이완기 중에 심실 벽에서 발생하는 장력으로 정맥환류(VR)로 결정됨 좌심실 기능 곡선: x 축= LV filling pressure(좌심실 충만압)

y 축= LV stroke volume(ml/beat) or LV stroke work(gm/m²) 정맥환류 증가 -> 좌심실의 혈액용적 증가 -> 좌심실 이완기말 압력 증가

(LVEDP)(=충만압) -> 심실의 신장(stretch) 혹은 벽장력 증가 심실 충만압; < 15 mmHg; Frank-Starling relation

> 20 - 25 mmHg; 폐부종

심부전; 혈액용적 및 정맥긴장도 증가 -> 전부하 증가 -> 충만압 증가 ∴ 염분 섭취 제한, 이뇨제 및 정맥확장제(venodilator) 사용(nitrates)

② 후부하= 수축기간 중에 심실에서 발생하는 장력

대동맥 교류저항(impedance) 및 전신 혈관저항에 의해 결정

만성 심부전증에서 심박출량 감소 -> 전신혈관 저항성이 반사적으로 증가하는데, 일부는 증가된 교감신경 유출과 순환하고 있는 CA에 의해 일어나고.

일부는 RAA계 활성화에 의한다(ang II).

Endothelin도 관여(TGF-β, IL-1, Ang-II, Vasopressin, 기계적 압박 등에 의해 증가) ∴ 소동맥 긴장도를 낮추는 약물을 사용(혈관확장제)

③ 심근 수축력= 심근에 force를 발생하거나 길이를 짧게 하는 심근 고유의 능력 만성 low-output 부전증; 고유 수축력이 감소 -> 근육 단축속도,

심실내압 발생비(dP/dt) 및 일회박출량이 감소 1차 심질환; 류마티스성 심질환, 관상동맥 질환, 심근경색 및 지속적인 부정맥 심근증(cardiomyopathy); 심근 기능의 전반적인 악화(rare)

β-차단제 혹은 daunomycin, ethanol, 흡입마취제, 항우울제, anthracycline 항생제, cyclophosphamide, 5-FU; 심장 독성을 유도 심근수축력 증가 약물(digitalis, dobutamine, inamrinone 등)에 반응

④ 심장 박동수: 심박출량의 주 결정요소

(심부전에서 심박출량 감소하면 -> 교감신경 활성화 -> 심장 박동수 증가) CO = stroke volume x HR(major determinant of CO)/min

* 치료 원리:

① 기저 질환 상태 교정 - 고혈압, 당뇨병, 비만, 고지혈증 등 ② cardiac work 감소; 휴식(육체활동 제한), 기저질환(고혈압, 비만 등) ③ 나트륨 및 수분 섭취 제한

④ 이뇨제(thiazide, furosemide, aldosterone antagonist)

⑤ 혈관확장제; 정맥확장제, 소동맥 확장제 혹은 둘 다(hydralazine, nitrates, BNP..) ⑥ ACE inhibitors(or ARB or renin inhibitor)

⑦ Digitalis 배당체 및 기타 수축력 증가제(dobutamine, milrinone etc) ⑧ Ca-sensitizer(Levosimendan)

I. 울혈성 심부전에 사용되는 약물의 기초약리학

1. DIGITALIS

원천 및 화학: cardiac glycosides or cardenolides

foxglove 잎: Digitalis purpurea 혹은 Digitalis lanata --> digoxin 및 digitoxin foxglove 씨: Strophanthus gratus --> ouabain

기타 식물; sea onion, milkweed, oleander 등에서 발견 두꺼비 피부; bufadienolides

Steroid nucleus + unsaturated lactone(C17 position) ring + sugars(C3 position) Aglycone or genin (= 심장에 작용을 나타내는 필수 물질)

약동학:

(1) Digoxin

흡수; 극성을 갖는 배당체; 적합하지만 불완전(생체이용률 65~80%) elixer 및 피막화한 겔 제제; 90~100%

a. 흡수가 감소하는 경우;

① 흡수장애 증후군을 가진 환자

② cholestyramine 및 다른 resin을 같이 투여 시 ③ 제산제, kaolin 및 pectin 투여 시

④ neomycin, sulfasalazine 투여 시 b. 흡수가 증가하는 경우;

① 광범위 항생제(EM, Tc); 장에서 digoxin을 파괴하는 박테리아를 사멸시킴 (Eubacterium lentum; 전체 인구의 10%에서 보유) ② omeprazole(proton pump inhibitor = H⁺-K⁺-ATPase 억제제) 투여 시 작용 시작이 빠름(30~60 min)

peak = 2~3 h, 최대효과 = 4~6 h, steady state level = ~1 week (T_1/2 = 1.6 d) 분포; 느림(전신에 분포, 뇌에도 분포), Vd= 4 to 7 liter/kg,

Vd 증가= thyroxine, albuterol; 혈중농도를 낮춤 혈장 단백과의 결합; 20-40%

심장조직; 혈장보다 10~50 배 높게 분포(heart, kidney, liver) 골격근; 심장의 절반 수준

제거; ① 1차적으로 신장을 통해 배설(Clcr에 비례하여 unchanged form으로 여과); 2/3 ② 분비 및 약간 재흡수

*. 약물 제거에 영향을 미치는 약물 :

① 분비; quinidine에 의해 억제(치료량에서)

(displacement from mutual binding site -> AVd 감소) ② 신장 청소율 감소: verapamil, nifedipine, spironolactone, amiodarone, propafenone, quinine (only with high dose) ③ 신장 청소율 증가; thyroxine

T_1/2 = 1.6d (36~48 h)(신기능에 상당히 의존적)

신장 장애 -> T1/2 연장 (4.4 d 혹은 무뇨증에서는 그 이상)

(2) Digitoxin; digoxin의 C12에 β-hydroxyl group이 없음

흡수; 극성이 가장 낮고 지용성이 가장 높다. digoxin보다 더 완전 흡수(>90%)

대사; 주로 간에서 대사

배설; bile 경유 장관으로 -> 대사물과 digitoxin; 장간순환(~26%)

T1/2 = 5~7d 유지량으로 digitalization -> steady state 수준에 ~1 month 걸림 사용이 감소되는 경향;

① 반감기가 길고 ② 독성 출현이 오래 지연 ③ 독성 소실; 투여 중단 후 1~2 weeks

(3) Ouabain: 실험 도구로 이용

수용성 배당체(극성이 크다) -> 구강 투여 시 흡수가 거의 안 된다.

주로 신장을 통해 배설, T_1/2 = 18~24 h (4) Deslanoside

:

흡수가 거의 안 된다.

약력학(심혈관계에 직접 및 간접 작용-치료 및 독작용, CNS와 장관에 부작용)

분자수준: Na⁺/K⁺-ATPase(sodium pump) 억제 -> 치료효과(양성 수축력증가) 및 주요 독성 유발 수용체는 sodium pump 상에 존재

내인성으로 ouabain이나 bufagenin 같은 digitalis-like steroid가 존재할 것으로 추정

A. 심장에 대한 작용:

1) 기계적 작용:

� inotropic effect = free calcium 증가 -> actin 및 myosin filament의 상호작용 증가 -> 정상 및 부전증 심장의 수축력 및 수축속도 증가

기전;

① 분자수준; 두 단계로 작용

a. Na⁺/K⁺-ATPase 억제 -> [Na⁺]i 증가 ->

b. Na⁺ influx와 연계된 Ca²⁺ efflux(NCX) 억제로 -> ↑ [Ca²⁺]i ->

SERCA에 의해 SR에 저장 증가 -> 심근수축력 증가 ② 칼슘 대사에 대한 영향; Ca 농도 증가 - not well supported

2) 전기적 작용; 직접 및 간접작용(autonomic)이 혼합되어 나옴 직접작용;

초기 짧게 AP 연장 후 단축(고원부): APD 단축은 세포내 칼슘 증가로 K⁺ 전도력 증가 결과 치료용량에서 발생(뚜렷한 독성이 없는 농도)

고농도: Na-pump 억제와 세포내 K⁺ 감소 결과 휴식기 막전압이 감소(less negative) 독성이 진행되면서 정상 AP에 이어 진동성 탈분극성 후전위가 발생(AD) DAD(delayed afterdepolarization)는 세포내 칼슘 저장의 과부하와 세포내 free Ca²⁺ 농도의 진동과 관련 후전위(afterpotential)가 문턱값에 이르면 AP 유도(조기탈분극 혹은 ectopic beat) 앞선 정상 AP와 짝지어 발생

Purkinje 전도계에서 후전위가 규칙적으로 문턱값에 이르면 심전도에 bigeminy 출현 중독이 더해지면 각각의 후전위-유도 AP는 스스로 문턱값을 넘어서는 후전위를 발생하며, 자립성 빈맥이 확립된다.

더 진행하면 빈맥 -> 세동(심실성 세동인 경우 교정하지 않으면 치명적)으로 악화시킴

참고: 전도조직별 전기적 작용

동방결절; 치료용량에서 간접작용

중독량에서 동방결절 섬유를 부분적으로 탈분극시켜 충동생성을 막는다.

방실결절; 치료용량에서 간접작용

고용량; 휴식기 막전압을 감소시켜(탈분극) 충동의 전도를 직접 억압 ① 전도속도 감소; PR interval 연장

② ERP 증가; 심실에 이르는 충동 수 감소 ③ complete AV block으로 진행

Purkinje 섬유;

① 휴식기 막전압 감소 -> P-0 탈분극 비 및 전도속도를 늦춘다.

② APD 단축

[K]o 증가 -> voltage-activated K-current 증가 [Ca]i 증가 -> Ca-의존성 K-통로 기능 증가

[Ca]i 의 다량 증가 -> Ca-통로 불활성화 -> Ca-전류 감소 ③ 불응기(refractory period) 감소

④ 자율성 강화 <- phase-4 탈분극 비 증가 및 DAD 출현 DAD: 세포내 칼슘 저장을 증가시키는 어떤 조건에서 조장됨 (수축 빈도 증가, β₁-R 효능제, 외부 칼슘 증가 및 digitalis)

자율신경 작용(간접작용): 부교감 및 교감신경이 모두 포함 낮은 농도에서 심장-선택적인 부교감신경 효과가 현저 미주신경 활성 증가에 의함

① 압력수용체의 민감화(심부전 환자에서는 탈민감화 되어 있음) ② 중추 vagal stimulation

③ 심근세포에서 muscarinic transmission을 촉진

부교감신경계 분포가 더 풍부한 심방과 AV node에 영향을 미침(Purkinje나 심실에 비해) 교감신경 활성 변화에 의함

① 교감신경 활성 감소(급성 투여)

② 고농도; CA에 대한 동방 및 방실 결절의 민감성 감소 및 원심성 교감신경 충동 감소 ③ 중독량; 교감신경 유출이 강화 - 심근을 민감화시키고 약물의 모든 독성효과를 악화시킴

참고:

방실결절: 낮은 량; 간접작용에 의해 크게 영향을 받는다.

강화된 미주신경 활성 및 CA에 대한 민감도 감소 ① 방실결절 전도 연장 - complete heart block으로 진행 ② 방실결절 불응기(refractory period) 연장

---> 심방성 조동 및 세동 치료에 이용

동방결절: Ach에 대한 민감도 증가(심장박동수 감소 효과) CA에 대한 민감도 감소

심방근: Ach 유리 및 Ach에 대한 민감도 증가

① RMP 증가(more negative) ② 잠복성 자율성(latent automaticity) 감소 ③ 심방 AP 및 ERP 기간의 상당한 감소

* 심전도 효과:

① S-T segment depression ② T-wave 역전 ③ Q-T interval 단축 ④ P-R interval 연장 ⑤ 중독량; AV 해리 및 심실성 부정맥(premature ventricular depolarization, bigeminal rhythm,

B. 다른 기관에 대한 작용: 모든 흥분성 조직에 영향을 미칠 수 있다.

유해작용;

① 위장관 작용; 식욕부진, 구역/구토/설사; 가장 흔한 부작용 부위

- 위장관에 대한 직접작용 및 중추성 기원(CTZ 및 미주신경 tone 증가) ② CNS:

신경학적 효과;

Visual; 시력 이상, 색각장애(aberration of color perception)- 황색 혹은 녹색 시, halo(후광) Psychiatric; 지남력 상실, 환각, 섬망, 피로, 권태(malaise), 착란, 어지러움, 비정상적인 꿈, 초조(agitation), 경련, 감각이상 - 특히 노인

중추성의 부정맥 및 심실 세동

③ 내분비; 남성에서 gynecomastia(에스트로겐 활성 혹은 시상하부 자극); rare ④ 알레르기 반응; extremely uncommon

⑤ ATPase-의존형 물질이동 억제; 안방수 및 CSF 생성, 신장에서 나트륨 재흡수 C. K, Ca 및 Mg과 Digitalis의 상호작용

K⁺: a. Na-pump에 대한 결합을 서로 억제(고칼륨혈증 - digitalis 결합 낮추어 작용 억제, 저칼륨혈증 - 결합을 높여 작용 촉진)

b. 고칼륨혈증; 비정상적인 심장 자율성 억제

Ca²⁺: 세포내 저장소에 칼슘을 과부하시켜 digitalis의 독작용 촉진(비정상적인 자율성 유발) Mg²⁺: 칼슘과 정반대로 작용

∴ digitalis-유도 부정맥을 가진 환자에서 이들 전해질을 조심스럽게 평가해야 함 인자 (digitalis에 대한 심장 민감도에 영향을 미치는): 위험 인자

① digitalis의 수용체 결합

a. 세포 외 K⁺ 농도 감소(저칼륨혈증)로 Na-pump에 결합 증가

고칼륨혈증 시 결합 감소(비정상적인 자율성; 고칼륨혈증으로 억제됨) b. 세포 내 Na⁺ 증가로 결합 증가

② 심장박동수; 빠른맥이 Na-influx 비를 증가시킨다.

③ 노인(infant heart; low sensitivity) 및 저산소혈증(hypoxemia) ④ 기타; 저마그네슘혈증, 고칼슘혈증 4) 치료 적응증:

(1) 울혈성심부전: 양성 수축력 증가(positive inotropic) 효과 ① 혈류 역학 개선(이완기 말 용적 감소)

② 조직 관류 개선 ③ 에너지 효율 개선

④ 상당한 이뇨효과; 간접작용

(2) 부정맥: 심장박동수 감소효과(아래 원인에 의한 심장박동수 감소 효과에 의함) ① 심장 미주신경 긴장도 자극(간접)

② 심장에 대한 교감신경 방출 억압 ③ 방실결절의 직접 억압

a. 심방세동; 방실결절의 불응기 연장

b. 심방조동; 심방 불응기 감소(조동을 세동으로 전환) 방실 차단 크기 더욱 증가 -> 심실 박동을 늦춤

c. Paroxysmal supraventricular & AV nodal tachycardia; 증가된 미주신경 활성에 반응 *금기; Wolff-Parkinson-White(WPW) 증후군과 심방 세동을 가진 환자

5) 약물 투여 및 투여량; Digitalization(참고) Steady state level= 4 elimination T_1/2

빠르게 치료 효과에 이르기 위해서 --> 초기에 많은 량을 투여 부하량 = digitalizing dose;

digoxin = 0.5~0.75 mg을 8시간마다 3회 투여 유지량(maintenance dose) = 매일 소실되는 량

digoxin = 체내 총 축적량의 ~35%; (0.125~0.50 mg/d) 6) DIGITALIS 중독; 비교적 흔하고 위험

∵ ① 안전역(Margin of safety); 좁고 환자마다 다양

② 이뇨제와 병용하므로 저칼륨혈증 및 저마그네슘혈증이 유도되기 때문 혈장 농도; digoxin = 1~2 μg/l (digitoxin = 15~25 μg/l)

digoxin: < 0.9ng/ml - 치사율 감소, > 1.5ng/ml - 치사율 증가 징후 및 증상(sign & Symptom): 25쪽 참조

Digitali

s 중독 치료:

① 위장장애나 시력 이상 - digitalis 투여량 감소

② 부정맥 - 보다 강경한 치료; 혈청 digitalis 농도 측정, 칼륨 농도, 심전도 모니터링 KCl 투여(when low conc. of potassium)

③ 항부정맥 치료제 사용 (digitalis-유도 심실 부정맥; lidocaine과 procainamide, propranolol) ④ digoxin-특이성 항체의 정제된 immune Fab fragments; 고가

⑤ 혈액관류(Hemoperfusion)

2. 기타 수축력 증가 약물:

1) BIPYRIDINES:

a) Inamrinone: phosphodiesterase(PDE)-3의 비교적 선택적인 억제 (cardiac 및 smooth m.) 기전: 불확실하나 cAMP 증가 -> Ca²⁺-통로 인산화 -> 심장으로 Ca²⁺-influx 증가 및 SR에 영향을 미쳐 칼슘이동을 변화 -> 수축력 증가(미약) 작용: ① 전신 말초혈관 저항성 하강을 동반하는 상당한 혈관 확장(후부하 감소) ② 심근 수축력 및 이완 속도 증가.

---> 휴식기 심박출량 증가

좌심실 이완기말 압력, 폐 모세혈관 쐐기압력 및 우심방 압력 감소 약동학: 비경구로만 투여, 신장으로 배설; 10-40%, T_1/2 = 3~6 h (milrinone = 30~60 min) 독성: 위장관 이상(구역/구토), 간독성, 발열, 가역적 혈소판감소증, 심실 부정맥(위험) b) Milrinone = 선택성이 더 크고, 반감기는 더 짧고, 부작용이 더 적다(골수 및 간독성);

중증의 심부전에서 단기간의 비경구 수축력 증가제로

현재 사용이 가능한 PDE 억제제 가운데 Agent of choice 용도: 급성 심부전증에서만 정맥주사로 사용 혹은 만성심부전증에서 심하게 악화될 때

2) β-R STIMULANTS:

Dobutamine(dobutrex): 낮은 량으로 지속적으로 주입(infusion) 심근 수축력 증가 -> 심실 충만압 감소를 동반한 심박출량 증가

(dopamine보다 수축력 증가는 더 크고, 빈맥 혹은 말초 동맥에 대한 효과는 더 적다)

심한 저혈압이 없는 심부전에 유용, 만성심부전증을 가진 일부 환자에서 intermittent infusion 급성심부전증에서도 혈압을 상승시킬 필요가 있으면 도움이 되고, 혈관 수축제와 동시에 사용도 빈맥, 산소요구량 증가; 협심증, 부정맥 발생 가능, 급성내성(tachyphylaxis)

3)

Levosimendan: Ca-sensitizer로 심근 수축력을 증가시키는 외에 PDE도 억제하여 혈관을 이완 4) Istaroxime: Na-pump 억제 및 SR로 칼슘 저장 촉진시켜 심근 수축력 증가시키는 연구용 제제

3. 수축력 증가 없이 사용되는 약물:

만성심부전: 이뇨제, ACEI, ARB 및 β-차단제 급성심부전: 상황에 따라 적절한 약물 선택

1) 이뇨제:

염분 및 수분 축적 감소 -> 심실 전부하 및 정맥압 감소 -> 부종과 증상 감소 및 심장크기 감소 -> pump 기능의 효율성 개선

Spironolactone & eplerenone: 그 외 효과로 ACEI를 투여 받고 있는

중증 심부전 환자의 이환율과 사망률 감소 (aldosterone; 신장 효과 외에 심근 및 혈관 섬유증 유발, 압 수용체의 기능부전 유발)

2) ACE 억제제 및 ARB:

ACEI: captopril 외 다수

① Ang. II 감소 -> 말초혈관 저항 감소 -> 후부하 감소 ② 알도스테론에 의한 염분 및 수분 축적 감소 -> 전부하 감소 ③ 교감신경 활성 감소(교감신경 말단에서 Ang II가 NE 유리 억제)

④ Ang II에 의한 장기간 효과인 심근 및 혈관 재형성(remodeling) 감소나 예방 ---> 이환율 및 치사율 감소

ARB: losartan(AT₁-R blocker) - ACEI와 유사하나 limited beneficial effect ACEI(기침 등 부작용)에 잘 견디지 못하는 환자에 고려

* Renin 억제제: Aliskiren - 효과는 ACEI나 ARB와 유사 효과

3) 혈관 확장제:

급성 심부전증에 효과적

후부하 감소 -> 심박출량 및 조직 관류 증가

전부하 감소 -> 전신혈압 및 폐정맥 압 감소 -> 심근 산소요구량 감소 직접 작용제(nitrates, hydralazine, Na-nitroprusside), α-수용체 차단제, ACE 억제제

Long-term Tx; hydralazine + isosorbide dinitrate (BiDil) 복합제- 심장 remodeling 감소

Ca-통로 차단제:

DHPs(amlodipine)

BNP(brain natriuretic peptide):

Nesiritide; T_1/2= 18min (bolus IV 투여 후 주입)

cGMP 상승 -> 혈관(정맥 및 소동맥) 긴장도 감소 diuresis 유도

유해작용; 가장 흔한 것이 지나친 혈압하강, 기타 신장 장애, 치사

Bosentan & tezosentan(둘 다 경구용 제제로 endothelin inhibitor): 동물에서 효과가 있으나, 사람에서는 ? Bosentan: 폐성 고혈압에 사용, 기형 유발 및 간독성

4) β-R 차단제:

대부분의 만성심부전 환자에서 급성심장기능 대상부전을 악화시키지만 일부 β-차단제는 유리하게 반응한다. 박출분획 상승, 심장박동수 감소 및 증상 완화 같은 효과를 얻기 위해서는 낮은 용량에서 수개월 치료해야 한다.

bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol; 심부전 환자에서 사망률의 감소 보고 이완기 기능부전이나 심근증에 한정 -> 심장박동수 및 수축속도 감소 -> 심박출량 개선 유익한 작용기전; 고농도의 CA의 유해작용 감소(세포자멸사 포함하는), β-수용체 상향조절, 심장박동수 감소 및 재형성 감소(CA의 분열촉진 작용 억제)

혈관 이완작용을 갖는 β-차단제: bucindolol, carvedilol, labetalol, celiprolol, nebivolol