Statistical Analysis of a Small Scale Time-Course Microarray Experiment

{

  ‹y   ‰ ` Ù[ ,  Ò  \  Œx ¤# QN S\  ^  Õ1  4 É Ù  í5 ,  Ò   } ç*  Ò ^∗

s

  H% ò

¹⁾

€ ª œ © œ o

²⁾

^ ” # î à º

³⁾

כ

¹ €  •

™

è½ ©— ¸  â r & h   s ß ¼– Ð# QY Us  z  ´+ « >s ê ø Í r & h _  > hà º & h “ É r  â r & h   s ß ¼– Ð# QY U s

 z  ´+ « >Ü ¼– Ð" f ‰ & ³F  t  ˜ Г ¦ ) a  â r & h   s ß ¼– Ð# QY Us  z  ´+ « >_  €  • 80%\  ¦ t ô  Ç . þ j





H [ þ t# Q ™ è½ ©— ¸  â r & h   s ß ¼– Ð# QY Us  z  ´+ « >`  ¦ @ / © œÜ ¼– Ð   H : Ÿ x> & h  ì  r$ 3  ~ ½ ÓZ O s  Y >   t

 ] jî ß –÷ &% 3  . þ j  H\  ] jî ß – ) a [ j t  ~ ½ ÓZ O [ þ t`  ¦ z  ´] j ™ è½ ©— ¸  â r & h   s ß ¼– Ð# QY Us  z  ´ +

«

> « Ñ\  & h 6   x # Œ ì  r$ 3  “ ¦ — ¸_ z  ´+ « >  « Ñ\  ¦ Ò q t$ í # Œ y Œ • ~ ½ ÓZ O [ þ t_   Ž & ñ § 4 õ  0 A€ ª œ$ í Ö



¦`  ¦ q “ §K  ˜ Ѐ Œ ¤ . Õ ª   õ  ± ú “ É r 0 A€ ª œ$ í Ö  ¦`  ¦ ˜ Ðs   H STEM~ ½ ÓZ O s    É r ~ ½ ÓZ O \  q K " f Ä

º0 A\  e ” 6 £ §s  × ¼ Qz Œ ¤ .

Å

Òכ ¹6   x# Q: ™ è½ ©— ¸  â r & h   s ß ¼– Ð# QY Us , QR ~ ½ ÓZ O , maSigPro, STEM, 0 Aµ 1 Ï| Ö  ¦.

1. " V´ * 0

Ò q

tÓ ü t_  $ í  © œ,   ñf  ¨, ™ è o, | 9 # î 1 p x_  à º´ ú §“ É r Ò q t" î ‰ & ³ © œ“ É r Ò q tÓ ü t^ ‰_  [ jŸ í? /\  ” > rF    H Ä »

„



 [ þ t_  Ä »l & h “    © œ  ñ Œ •6   x_  ³ ð‰ & ³s   ½ + É Ã º e ”  .   " f s  Qô  Ç Ò q tÓ ü t† < Æ& h  ‰ & ³ © œ\  @ / ô



Ç ƒ  ½ ¨\  e ” # Q" f Ä »„    ƒ  › ' a$ í `  ¦ ƒ  ½ ¨   H  כ “ É r € 9 à º& h s  “ ¦ ½ + É Ã º e ”  . ‘ : r ƒ  ½ ¨_  ×  æ d

”

“   `  ¦o “ ¦¾ »9 þ tY Uš ¸ s × ¼(Oligo-nucleotide)  s ß ¼– Ð# QY Us   H à º…  ;, à ºë ß –_  Ä »„    & h 

&

h

 ) a  Œ •“ É r Ä »o ó ø Í`  ¦ s 6   x # Œ " f– Ð   É r › ¸|  \ " f : £ ¤s & h Ü ¼– Ð µ 1 ω & ³   H Ä »„   \  ¦  Ž Ò  o

½ +

É Ã º e ”   H Ò q tÓ ü t† < Æ z  ´+ « >s  .  s ß ¼– Ð# QY Us  0 A\  Ä ºo  › ' a¹ 1 Ï “ ¦    H Ò q tÓ ü t ³ ð‘ : r_  mRNA\  ¦ % i « і Ð ³ ðt  “ ¦ & h & h  ) a `  ¦o “ ¦¾ »9 þ tY Uš ¸ s × ¼ü < ˜ н + Ër †   Ê ê Y Us $  Û ¼H  -\  ¦ :

Ÿ

xK  Û ¼ ± p(scan) €   y Œ •y Œ •_  Ä »„      ˜ н + ˝ ) a mRNA_  € ª œ\     + þ AF  g y © œ• ¸(fluorescent intensity)\  ¦
 ? />  ÷ &  HX < Õ ª כ Ü ¼– Ð+ ‹ à º´ ú §“ É r Ä »„   _  µ 1 ω & ³€ ª œ © œ`  ¦ ô  Ç   \  › ' a¹ 1 Ͻ + É Ã º e

”

>  ÷ &% 3  .

{ 9

ì ø Í& h Ü ¼– Ð ô  Ç r & h \ " f_   s ß ¼– Ð# QY Us  z  ´+ « >˜ Ð   H r ç ß –s   â õ † < Ê\    É r Ä »„   [ þ t _

 µ 1 ω & ³€ ª œ © œ`  ¦ ƒ  ½ ¨   H  כ s  1 l x& h “   Ä »„    µ 1 ω & ³ € ª œ © œ`  ¦ ½ ©& ñ   H X <\   8¹ ¡ ¤ ´ ú §“ É r & ñ ˜ Ð\  ¦ ]

j/ B Nô  Ç .  s ß ¼– Ð# QY Us  z  ´+ « >s  ‘ : r C • ¸\  š ¸Ø Ԁ  " f z  ´+ « > [ þ t“ É r  â r & h   s ß ¼– Ð# QY Us 

∗

‘:r ƒ½¨H 2004¸•¸ õ†<ÆlÕütÂÒ_ F"é¶Ü¼–Ð ôDzDGõ†<ÆFéߖ_ t"é¶`¦ ~ÃÎ ú'Ÿ)a ƒ½¨e” (R01-2004-000 -10057-0).

1) (120-749) "fÖ¦r "f@/ëH½¨ ’•@r1lx 134, ƒ[j@/†<Ɠ§ 6£x6 x:Ÿx>†<Æõ, $3 Êê ƒ½¨"é¶.

E-mail: [email protected]

2) (120-749) "fÖ¦r "f@/ëH½¨ ’•@r1lx 134, ƒ[j@/†<Ɠ§ _õ@/†<Æ €Œ™„s ƒ½¨™è, ƒ½¨“§Ãº.

E-mail: [email protected]

3) (120-749) “§’$. "fÖ¦r "f@/ëH½¨ ’•@r1lx 134, ƒ[j@/†<Ɠ§ 6£x6 x:Ÿx>†<Æõ, “§Ãº.

E-mail: [email protected]

z



´+ « >(time-course microarray experiment)\   8¹ ¡ ¤ ´ ú §“ É r › ' ad ” `  ¦ t >  ÷ &% 3  . ‘ : r  7 Hë  H\ " f





H ™ è½ ©— ¸  â r & h   s ß ¼– Ð# QY Us  z  ´+ « >_  ì  r$ 3 \  › ' aK " f  À ғ ¦ e ”  . ™ è½ ©— ¸  â r & h    s

ß ¼– Ð# QY Us  z  ´+ « >s ê ø Í  â r & h   s ß ¼– Ð# QY Us  z  ´+ « >\ " f r & h _  > hà º & h “ É r  â Ä º\  ¦ ´ ú ˜ô  Ç



.  â r & h   s ß ¼– Ð# QY Us  z  ´+ « >\ " f ³ ð‘ : r`  ¦ G 2 [   H r & h _  > hà º  H ç ß –<  Ê Ø  æì  ru  3 l wô  Ç  â Ä

º e ” `  ¦ à º e ”  . \ V\  ¦ [ þ t# Q “  ç ß –_  Ä »„   \  ¦ @ / © œÜ ¼– Ð ô  Ç z  ´+ « >“    â Ä º\  î  ro & h “   ë  H] j

–

Ð “  K  # Œ Q r & h \ " f Ä »„   \  ¦ G 2 [ l  j Ë µ[ þ t“ ¦ ¢ ¸ô  Ç  â ] j& h “   ] j€  •Ü ¼– Ð “  K  # Œ Q r 

&

h

\ " f  s ß ¼– Ð# QY Us \  ¦ ] j Œ • l  ~ 1 t  · ú §“ É r  â Ä º• ¸ e ”  . Ernst 1 p x (2005)s  Stanford Microarray Database_   s ß ¼– Ð# QY Us  z  ´+ « >[ þ t`  ¦ › ¸ ô  Ç   õ  80%_  z  ´+ « >[ þ ts  8> h s   _

 r & h `  ¦ t “ ¦ e ”   H  כ Ü ¼– Ð
 z Œ ¤ . s ü < › ' aº   ‘ : r ƒ  ½ ¨\ " f  H ™ è½ ©— ¸  â r & h   s ß ¼

–

Ð# QY Us  z  ´+ « >`  ¦ r & h _  > hà º 8> h s  “   z  ´+ « >`  ¦ _ p  l – Ð ô  Ç . Õ ª  X < t F K t  ] j r

 ) a  â r & h   s ß ¼– Ð# QY Us  ì  r$ 3  ~ ½ ÓZ O “ É r ´ ú §“ É r à º_  r & h `  ¦ „  ] j– Ð “ ¦ e ”  .   " f ™ è

½

©— ¸  â r & h   s ß ¼– Ð# QY Us  « Ñ\  ¦ ì  r$ 3    H ~ ½ ÓZ O “ É r ´ ú §s  µ 1 ϳ ð÷ &t  · ú §€ Œ ¤“ ¦ ¢ ¸ô  Ç t F K t  ]

jî ß – ) a ~ ½ ÓZ O [ þ t ×  æ # Q* ‹ô  Ç ~ ½ ÓZ O s  ™ è½ ©— ¸  â r & h   s ß ¼– Ð# QY Us   « Ñ\  & h ½ + Ëô  Çt   f ”  ƒ  

½

¨ ) a   \ O  .   " f ‘ : r ƒ  ½ ¨  H r & h s  ´ ú §t  · ú §“ É r  â Ä º\  ] jî ß – ) a # Œ Q ~ ½ ÓZ O [ þ t ×  æ # Q* ‹ô  Ç ~ ½ Ó Z

O

s   © œ a % ~“ É r $ í 0 p x`  ¦ ˜ Ðs   Ht \  @ /K " f q “ §  Ž ž Ð\  ¦ K  ˜ Г ¦  ô  Ç . ‘ : r  7 Hë  H\ " f  H Liu 1

p

x (2005), Conesa 1 p x (2006), Õ ªo “ ¦ Ernst 1 p x (2005)s  ] jî ß –ô  Ç ~ ½ ÓZ O [ þ t`  ¦ z  ´] j ™ è½ ©— ¸  â r 

&

h

  s ß ¼– Ð# QY Us  z  ´+ « > « Ñ\  & h 6   x # Œ ì  r$ 3  “ ¦ — ¸_ z  ´+ « >  « Ñ\  ¦ Ò q t$ í # Œ y Œ • ~ ½ ÓZ O [ þ t_ 



Ž

& ñ § 4 õ  0 A€ ª œ$ í Ö  ¦`  ¦ q “ §K  ˜ Ѐ Œ ¤ .

2. O , 0; . 㕠î |q @ è

2.1. QR • î |q @ è (Quadratic Regression method - QR method)

Liu 1 p x (2005) “ É r Ä »„    á Ԗ Ð { 9 _  € ª œ © œ`  ¦ “  d ”  l  0 AK " f  6 £ §õ  ° ú  “ É r s   r) — ¸ +

þ

A`  ¦  6   x   H  כ `  ¦ ] jî ß – % i  .

y

ij

= β

0j

+ β

1j

x + β

2j

x

²

+ ²

ij

, (2.1) é

ß

–, x : r & h  (ƒ  5 Å q+ þ A   à º), y

ij

: i  P : ì ø Í4 Ÿ ¤³ ð| 9 (replicate)_  j  P : Ä »„   _  µ 1 ω & ³u s  9, y

Œ

• Ä »„   Z >  ì ø Í4 Ÿ ¤³ ð| 9 _  > hà º  H { 9 u  t  · ú §`  ¦ à º• ¸ e ” 6 £ §.

s

 s    r) — ¸+ þ A“ É r r & h `  ¦ ƒ  5 Å q+ þ A 1 l qw n   à º– Ð & ñ “ ¦ r ç ß –_  â ì2 £ §\      Ø Ô>  µ 1 Ï

‰

&

³   H Ä »„    € ª œ © œ`  ¦  Ž & ñ l  0 AK  Ä »_ à ºï  r α

0

ü < α

1

`  ¦  6   xô  Ç . €  $  j  P : Ä »„    á Ô

–

Ð { 9 s  : £ ¤s  µ 1 ω & ³   Ht   Ž & ñ l  0 AK " f α

0

\  ¦  6   xô  Ç . s M :_  ) Á º[ O “ É r H

0

: β

1j

= β

2j

= 0s  . α

0

  H  € ª œô  Ç  ×  æ Ž & ñ \ " f_  p° ú כ › ¸& ñ ~ ½ ÓZ O \     ‚  × þ ˜ >  ÷ &  HX < ‘ : r  7 Hë  H\ 

"

f  H Benjaminiü < Hochberg (1995) ] jî ß –ô  Ç 0 Aµ 1 Ï| Ö  ¦(FDR) › ¸] X  ] X  \  ¦ s 6   x # Œ α

0

\  ¦

‚



× þ ˜ % i  . — ¸+ þ A (2.1)`  ¦ s 6   xô  Ç Ä »„    á Ԗ Ð { 9 _  € ª œ © œ“ É r  6 £ §_  õ & ñ \       & ñ  ) a .

() ë ß –€  • j  P : Ä »„    á Ԗ Ð { 9 \ " f — ¸+ þ A (2.1)_  „  ^ ‰ p° ú כs  α

0

˜ Ð  ß ¼ €   ) Á º[ O s  l

y Œ •÷ &t  · ú §  H . 7 £ ¤, j  P : Ä »„    á Ԗ Ð { 9 “ É r r ç ß –\    É r : £ ¤s µ 1 ω & ³`  ¦ t  · ú §  H 

“

¦   & ñ ô  Ç . s   â Ä º Ä »„    á Ԗ Ð { 9 _  € ª œ © œ“ É r “à º¨ î (flat)”s  . # Œl " f „  ^ ‰ p° ú כ“ É r



6 £ §õ  ° ú  “ É r ì  rí ß –ì  r$ 3 ³ ð\  ¦ ½ ¨$ í # Œ F : Ÿ x> | ¾ Ó`  ¦ : Ÿ xK  > í ß – ) a .

³

ð 2.1: QR ~ ½ ÓZ O \ " f_  ì  rí ß –ì  r$ 3 ³ ð ]

jY  L½ + Ë(sum of square) K $ 3  F : Ÿ x> | ¾ Ó

SS(linear)

‚  + þ A´ òõ \  _ ô  Ç   1 l x| ¾ Ó

SS(linear)/df 1

SS(residual)/df 3 SS(quadratic|linear)

‚  + þ A´ òõ \  _ ô  Ç   1 l x| ¾ Ó`  ¦

SS(quadratic‘|‘linear)/df 2

SS(residual)/df 3

] jü @ô  Ç s  ´ òõ \  _ ô  Ç   1 l x| ¾ Ó

SS(residual)

ï ß – _    1 l x| ¾ Ó

³

ð 2.1\ " f df 1, df 2, df 3  H y Œ •y Œ • SS(linear), SS(quadratic|linear), SS(residual)_    Ä

»• ¸s “ ¦ s M : „  ^ ‰ p° ú כ“ É r  6 £ §_  F : Ÿ x> | ¾ Ó`  ¦ : Ÿ xK  > í ß – ) a .

F = SS(linear) − SS(quadratic|linear)/(df 1 + df 2)

SS(residual)/df 3 ∼ F

df 1+df 2,df 3

.

(
) ë ß –€  • j  P : Ä »„    á Ԗ Ð { 9 \ " f — ¸+ þ A (2.1)_  „  ^ ‰ p° ú כs  α

₀

˜ Ð   Œ • €   ) Á º[ O s  l

y Œ • ) a . s   â Ä º Ä »„    á Ԗ Ð { 9 _  € ª œ © œ`  ¦ ì  rÀ Ó l  0 AK   6 £ §õ  ° ú  “ É r õ & ñ `  ¦  

• 2

; .

a. s  ´ òõ (β

2j

)\  @ /ô  Ç p° ú כõ  ‚  + þ A´ òõ (β

1j

)\  @ /ô  Ç p° ú כs  Ñ ü t   α

1

˜ Ð   Œ •`  ¦  â Ä

º j  P : Ä »„    á Ԗ Ð { 9 “ É r s  † ½ Óõ  ‚  + þ A† ½ Ó`  ¦ — ¸¿ º t “ ¦ e ”   H  כ Ü ¼– Ð ç ß –Å Ò ô



Ç . s   â Ä º µ 1 ω & ³ € ª œ © œ“ É r “2 -1 (quadratic-linear)”s  .

b. s  ´ òõ \  @ /ô  Ç p° ú כ“ É r α

1

˜ Ð   Œ •“ ¦ ‚  + þ A´ òõ _  p° ú כ“ É r α

1

˜ Ð  9 þ t  â Ä º j  P : Ä »„  



  H s  ´ òõ ë ß – Ä »_ ô  Ç  כ Ü ¼– Ð ç ß –Å Òô  Ç . s   â Ä º µ 1 ω & ³ € ª œ © œ“ É r “2 (quadratic)”s 



.

c. s  ´ òõ \  @ /ô  Ç p° ú כs  α

1

˜ Ð  9 þ t  â Ä º j  P : Ä »„    á Ԗ Ð { 9 “ É r — ¸+ þ A(2.1)\ " f s

 † ½ Ó`  ¦  É ™  6 £ §õ  ° ú  “ É r — ¸+ þ AÜ ¼– Ð  r  F & h ½ + Ër †   .

y

ij

= β

0j

+ β

1j

x + ²

ij

. (2.2) F

& h ½ + Ë Ê ê_  ‚  + þ A´ òõ \  @ /ô  Ç p° ú כs  α

1

˜ Ð   Œ •`  ¦  â Ä º s  Ä »„    á Ԗ Ð { 9 “ É r ‚   +

þ

A† ½ Ó`  ¦ t “ ¦ e ”   H  כ Ü ¼– Ð ó ø Íé ß –ô  Ç . s M :_  µ 1 ω & ³ € ª œ © œ“ É r “1 (linear)”s  . ë ß –

€



• — ¸+ þ A (2.2)_  ‚  + þ A´ òõ \  @ /ô  Ç p° ú כs  α

1

˜ Ð  9 þ t  â Ä º µ 1 ω & ³ € ª œ © œ“ É r “à º¨ î ”s  .

· ú

¡" f ì  rÀ ӝ ) a € ª œ © œ[ þ t“   “à º¨ î ”, “2 –1 ”, “2 ”, “1 ”\  ¦  r  Ä »„    á Ԗ Ð { 9 \ " f

%

ƒ6 £ § r & h õ   t } Œ • r & h _  µ 1 ω & ³° ú כ_  s \      r  “‚  + þ A © œ† ¾ Ó(inear up; LU)”, “‚  + þ A

† ¾ Ó(linear down; LD)”, “2  ^  ¦2 Ÿ ¤(quadratic concave; QC)”, “2  š ¸3 l q(quadratic con- vex; QV)”, “2 ‚  + þ A ^  ¦2 Ÿ ¤ © œ† ¾ Ó(quadratic-linear concave up; QLCU)”, “2 ‚  + þ A ^  ¦2 Ÿ ¤ 

†

¾

Ó(quadratic-linear concave down; QLCD)”, “2 ‚  + þ A š ¸3 l q © œ† ¾ Ó(quadratic-linear convex up- QLVU)”, “2 ‚  + þ A š ¸3 l q † ¾ Ó(quadratic-linear convex down; QLVD)”, “à º¨ î ”_  9t  € ª œ © œ Ü

¼– Ð ì  rÀ ӝ ) a . Õ ªa Ë > 2.1“ É r s  Qô  Ç € ª œ © œ_  \ V\  ¦
  · p .

Õ

ªa Ë > 2.1: QR ~ ½ ÓZ O _  9t  J ‡  _  \ V (Liu 1 p x, 2005, Fig. 4)

2.2. maSigPro • î |q @ è (microarray Significant Profiles)

Conesa 1 p x (2006) s  ] jî ß –ô  Ç s  ~ ½ ÓZ O “ É r Ä »„    á Ԗ Ð { 9 _  € ª œ © œ`  ¦ “  d ”  l  0 A # Œ  

†

½

Ó  r) — ¸+ þ A`  ¦  6   xô  Ç . s  — ¸+ þ A\ " f  H Ä »„    µ 1 ω & ³\  % ò † ¾ Ó`  ¦ z u   H כ ¹™ è– Ð ¿ º t     Ã

º\  ¦ “ ¦ 9ô  Ç . 
  H € ª œ& h    à º“   r ç ß –s “ ¦   É r 
  H | 9 & h    à º– Ð" f " f– Ð   É r z  ´+ « >

ç



H`  ¦
 ? /  H   à ºs  . Ä º‚    6 £ §õ  ° ú  “ É r ³ ðl \  ¦ & ñ _  • ¸2 Ÿ ¤  ’ x .

I : z  ´+ « >ç  H_  > hà º, J : r & h _  > hà º,

R

ij

: i  P : z  ´+ « >ç  H_  jr & h \ " f_  ì ø Í4 Ÿ ¤³ ð| 9 _  > hà º,

y

ijr

: i  P : z  ´+ « >ç  H_  j  P : r & h \ " f r  P : ì ø Í4 Ÿ ¤³ ð| 9 _  µ 1 ω & ³u  (r = 1, . . . , R

ij

).

s

M : maSigPro ~ ½ ÓZ O \ " f  H Ä »„    á Ԗ Ð { 9 _  € ª œ © œ`  ¦ “  d ”  l  0 AK   6 £ §õ  ° ú  “ É r J − 1   † ½ Ó  r) — ¸+ þ A`  ¦  6   xô  Ç .

y

ijr

= β

0

+ β

1

D

1ijr

+ · · · + β

(I−1)

D

(I−1)ijr

+δ

0

T

ijr

+ δ

1

T

ijr

D

1ijr

+ · · · + δ

(I−1)

T

ijr

D

(I−1)ijr

+γ

0

T

_ijr²

+ γ

1

T

_ijr²

D

1ijr

+ · · · + γ

(I−1)

T

_ijr²

D

(I−1)ijr

.. .

+λ

o

T

_ijr^J−1

+ λ

1

T

_ijr^J−1

D

1ijr

+ · · · + λ

(I−1)

T

_ijr^J−1

D

(I−1)ijr

+ ²

ijr

, (2.3)

é ß

–, D

_(i0)ijr

: i

⁰

+ 1  P : z  ´+ « >ç  H`  ¦
 ? /  H   à º (i

⁰

= 1, . . . , I − 1), D

_(i0)ijr

=

( 1, i

⁰

= i, 0, i

⁰

6= i, T : r ç ß – (ƒ  5 Å q+ þ A   à º), β, δ, γ, . . . , λ :  r) > à º, ²

ijr

: — ¸+ þ A\  Ÿ í† < ʝ ) a ´ òõ \  ¦ “ ¦ 9ô  Ç Ê ê z Œ ™

“ É

r š ¸ † ½ ÓÜ ¼– Ð" f N (0, σ

²

)\  ¦  2 £ §.

@

/› ¸ç  H`  ¦ ] jü @ô  Ç z  ´+ « >ç  Hs  ô  Ç «“    â r & h   s ß ¼– Ð# QY Us  z  ´+ « >_   â Ä º — ¸Ž  H   à º D

i⁰(ijr)

_  ° ú כs  0s Ù ¼– Ð  6 £ §_  — ¸+ þ As  & h 6   x ) a .

y

jr

= β

0

+ δ

0

T

jr

+ γ

0

T

_jr²

+ · · · + λ

o

T

_jr^J−1

+ ²

jr

. (2.4) maSigPro ~ ½ ÓZ O _  z  ´' Ÿ “ É r  6 £ §_  ] X  \     ”  ' Ÿ  ) a .

() Ä »„    ‚  × þ ˜ é ß –>  0

A_  — ¸+ þ A (2.3)s 
 — ¸+ þ A (2.4)\  Ä »„    á Ԗ Ð { 9 `  ¦ & h ½ + Ër & " f p° ú כ`  ¦ > í ß – # Œ :

£

¤s µ 1 ω & ³ Ä »„   – Ð Æ Ò8 £ ¤÷ &  H Ê ê˜ Ð Ä »„   \  ¦ ¹ 1 ԍ  H . p° ú כ`  ¦ > í ß –   H ~ ½ ÓZ O “ É r QR ~ ½ ÓZ O  õ

  ð ø Ít – Ð ³ ð 2.2ü < ° ú  “ É r ì  rí ß –ì  r$ 3 ³ ð\  ¦ ½ ¨$ í # Œ F : Ÿ x> | ¾ Ó`  ¦ s 6   xô  Ç . ³ ð 2.2\ 

"

f > í ß – ) a F : Ÿ x> | ¾ Ó`  ¦ l œ í– Ð y Œ •y Œ •_  Ä »„    á Ԗ Ð { 9    p° ú כ`  ¦ > í ß –ô  Ç . y Œ •y Œ •_  Ä »

„



  á Ԗ Ð { 9 \ " f > í ß – ) a p° ú כs  Ä »_ à ºï  r˜ Ð  ± ú  €   K { © œ Ä »„    á Ԗ Ð { 9 `  ¦ ‚  × þ ˜ ô



Ç . s M : Ä »_ à ºï  r_  [ O & ñ “ É r QR ~ ½ ÓZ O õ   ð ø Ít – Ð 0 Aµ 1 Ï| Ö  ¦`  ¦  6   xô  Ç .

(
)   à º ‚  × þ ˜ é ß –>  Ä

»„    ‚  × þ ˜ é ß –> \ " f ‚  × þ ˜ ) a Ä »„    á Ԗ Ð { 9 [ þ t_  y Œ •y Œ •\  & h ½ + Ër †   — ¸+ þ A_   r)

>

à º  H K { © œ Ä »„    á Ԗ Ð { 9 s  r ç ß –\     <  ʓ É r z  ´+ « >› ¸| \     µ 1 ω & ³\  s \  ¦ ˜ Ð s

  Ht \  ¦ S X ‰“     HX <  6   x ) a . t ë ß – — ¸+ þ A (2.3)\ " f  H  6   x ) a   à º[ þ t_  à º ´ ú § 

³

ð 2.2: QR ~ ½ ÓZ O \ " f_  ì  rí ß –ì  r$ 3 ³ ð





1 l xכ ¹“   ] jY  L½ + Ë(SS)  Ä »• ¸

F :

Ÿ x> | ¾ Ó



r)

SSR =

X

ijr

(ˆ

yijr− ¯y)² df 1^∗

(SSR/p)

SSE/

£ X

i,j

Rij− (p + 1)

¤

ï ß

– 

SSE =

X

ijr

(y

ijr− ˆyijr

)

² df 2^∗∗

„



^ ‰

SST =

X

ijr

(y

ijr− ¯y)² df 3^∗∗∗

∗df 1 = p,

∗∗df 2 =

P

i,jRi,j− (p + 1),

∗∗∗df 3 =

P

i,jRi,j− 1

"

f ()é ß –> \ " f õ & h ½ + Ë_  ë  H] j µ 1 ÏÒ q t % i `  ¦ Ä º 9 e ” Ü ¼Ù ¼– Ð  r) — ¸+ þ A_    à º‚  × þ ˜ é

ß

–> \  ¦  5 g  ô  Ç .   à º‚  × þ ˜ ~ ½ ÓZ O “ É r „  ”  ‚  × þ ˜Z O , Ê ê”  ] j Z O , é ß –> Z > ‚  × þ ˜Z O  ×  æ_  

\  ¦ ‚  × þ ˜ # Œ  6   xô  Ç . y Œ • Ä »„    á Ԗ Ð { 9      à º‚  × þ ˜ é ß –> \  ¦  • 2 ; Ê ê   & ñ > à º

\



¦ s 6   x # Œ & h ½ + ˕ ¸  Ž & ñ `  ¦ z  ´r ô  Ç . s  Qô  Ç é ß –> \  ¦  5 g þ j7 á x& h Ü ¼– Ð : £ ¤s µ 1 ω & ³ Ä »„  



 á Ԗ Ð { 9 `  ¦ ‚  × þ ˜ô  Ç .

2.3. STEM • î |q @ è (Short Time-series Expression Miner)

Ernst 1 p x (2005) s  ] jî ß –ô  Ç s  ~ ½ ÓZ O “ É r · ú ¡" f ¿ º ~ ½ ÓZ O _   r) — ¸+ þ A`  ¦  6   x # Œ Ä »„    á Ԗ Ð 

{ 9 `  ¦ & h ½ + Ë # Œ : £ ¤s µ 1 ω & ³ Ä »„   \  ¦  Ž Ò  oÙ þ ¡~    כ õ  ² ú ˜o  í  H\ P   Ž & ñ \  l ì ø Í`  ¦ é  H Ä »„     Ž  Ò



o~ ½ ÓZ O s  . s  ~ ½ ÓZ O _  @ /| Ä Ì& h “   z  ´' Ÿ  ] X    H  6 £ §õ  ° ú   .

() — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9  ‚  × þ ˜ Ä

º‚   — ¸Ž  H Ä »„    á Ԗ Ð { 9 `  ¦ @ /³ ð½ + É Ã º e ”   H — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9  | 9 ½ + Ë`  ¦ ‚  × þ ˜ô  Ç . # Œ l

" f — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 “ É r  â r & h   s ß ¼– Ð# QY Us   « Ñ_  r & h _  > hà ºü < ° ú  “ É r > hà º\  ¦  t

“ ¦ z  ´+ « >  & ñ ô  Ç   1 l x# 3 0 A ? /\ " f      H
– Ð s À Ò# Q”   à º\ P s  . \ V\  ¦ [ þ t€  , r

& h _  > hà º 6s “ ¦   1 l x# 3 0 A ±2 €   (0, 1, −1, −1, −2, −2)ü < ° ú  “ É r à º\ P s  — ¸+ þ A á Ô

–

Ð { 9 _  ô  Ç \ Vs  . s M :  â r & h   s ß ¼– Ð# QY Us  z  ´+ « >\ " f_  ï  r   H ' Í   P : r & h _  z



´+ « >s  “ ¦ & ñ “ ¦ — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 _  ' Í   P : ° ú כ“ É r † ½ Ó © œ 0Ü ¼– Ð [ O & ñ ô  Ç .

· ú

¡" f [ O & ñ ô  Ç — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 _  & ñ _ \   Ø Ô€   r & h _  > hà º\  ¦ ns   “ ¦   1 l x# 3 0 A

\



¦ c “ ¦ Ù þ ¡`  ¦ M : Ò q t$ í 0 p xô  Ç — ¸Ž  H — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 _  > hà º  H (2c + 1)

ⁿ⁻¹

s  . Õ ª  X <

ë ß

–€  • r & h s  6> hs “ ¦   1 l x# 3 0 A\  ¦ 2– Ð [ O & ñ Ù þ ¡`  ¦  â Ä º — ¸Ž  H 0 p xô  Ç — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 _  > h Ã

º  H 5

⁵

= 3125 ÷ &# Q Ä »„    á Ԗ Ð { 9 _  > hà º\  q K   -Á º ´ ú § | 9  Ä º 9 e ” “ ¦ >  í

ß

– © œ_  # Q 9¹ ¡ §• ¸   É r .   " f — ¸Ž  H 0 p xô  Ç — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9  | 9 ½ + Ë`  ¦ þ j@ /ô  Ç @ /³ ð½ + É Ã

º e ”   H m> h_  | 9 ½ + Ë`  ¦ ‚  × þ ˜   H ë  H] j\  ¦ “ ¦ 9K   ô  Ç .

P \  ¦ „  ^ ‰ — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9  | 9 ½ + Ës  “ ¦ “ ¦ R`  ¦ P _   Òì  r| 9 ½ + ËÜ ¼– Ð" f „  ^ ‰\  ¦ @ /³ ð

  H m> h_  — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 s  “ ¦  . f ” › ' a& h Ü ¼– Ð Ò q ty Œ •½ + É M : R\  5 Å q   H " é ¶™ è ×  æ\ 

"

f " f– Ð  © œ  î  r  o \  e ”   H ¿ º — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 _   o  & | 9 à º2 Ÿ ¤ R\  5 Å q   H

"

é

¶™ è[ þ ts  " f– Ð ×  æ4 Ÿ ¤÷ &t  · ú §“ ¦ — ¸Ž  H Ä »„    á Ԗ Ð { 9 `  ¦ @ /³ ð½ + É Ã º e ” `  ¦  כ s  . s  Q ô



Ç > h¥ Æ “ É r  6 £ §õ  ° ú  s  ³ ð‰ & ³½ + É Ã º e ”  .

arg max

R⊂P,|R|=m

min

p1,p2∈R

d(p

1

, p

2

), (2.5) é

ß

–, |R| : R\  Ÿ í† < ʝ ) a Ä »„    á Ԗ Ð { 9 _  > hà º, d(p

1

, p

2

) : P \  5 Å q   H ¿ º — ¸+ þ A á Ԗ Ð  {

9

 p

1

, p

2

ç ß –_   o \  ¦
  · p .

(2.5)_  ½ ©g Ë :`  ¦ : Ÿ xK " f ‚  × þ ˜ ) a | 9 ½ + Ë`  ¦ R

⁰

 “ ¦ “ ¦ R

⁰

\  5 Å q   H þ j™ è_   o \  ¦  t

  H ¿ º — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 ç ß –_   o \  ¦ b(R

⁰

) “ ¦  . b(R

⁰

)  H Ä ºo  ¹ 1 Ô è ­ q à º e ”   H 



©

œ s  © œ& h “     õ s  . t ë ß – R

⁰

`  ¦ ¹ 1 Ô ? /  H ë  H] j  H Úaôp(NP-hard)e ” s  7 £ x" î

÷

&% 3  . (2.5)_  ½ ©g Ë :\   Ø Ô€   b(R)“ É r 9 þ tà º2 Ÿ ¤ a % ~“ É r   õ e ” `  ¦ _ p ô  Ç . Õ ª  X < # Q* ‹ô  Ç

· ú

˜“ ¦o 7 £ §• ¸ b(R)° ú כ_  ô  Ç(lower-bound)`  ¦ b(R

⁰

)/2˜ Ð  ß ¼>  ½ + É Ã º  H \ O  . 7 £ ¤ b(R)_ 

ô  Çs  b(R

⁰

)/2˜ Ð  ß ¼>  ÷ &  H R`  ¦ ¹ 1 Ô ? /  H ë  H] j ¢ ¸ô  Ç Úaôps  .   ² D G — ¸+ þ A á

Ԗ Ð { 9  | 9 ½ + Ë R`  ¦ ¹ 1 Ô`  ¦ M : % 3 # Qè ­ q à º e ”   H þ j‚  _  · ú ˜“ ¦o 7 £ §“ É r b(R) ≥ b(R

⁰

)/2`  ¦ ˜ Ð 7

£

x   H ~ ½ ÓZ O s  .  6 £ §\  [ O " î “ ¦ e ”   H · ú ˜“ ¦o 7 £ §“ É r b(R) ≥ b(R

⁰

)/2`  ¦ ˜ Ð7 £ x   H R`  ¦

¹ 1

ԍ  H ~ ½ ÓZ O `  ¦ ˜ Ð# Œï  r . €  $  P \  5 Å qô  Ç — ¸Ž  H — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9  ×  æ\ " f  © œ  o  €   ¿ º

>

h\  ¦ ‚  × þ ˜ô  Ç  6 £ § Õ ª כ `  ¦ Ä º‚   R\  Ÿ í† < Êr †   Ê ê  6 £ §\  Ÿ í† < Ê| ¨ c — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 “ É r s  p

 Ÿ í† < ʝ ) a  כ [ þ tõ   © œ  o  €    כ `  ¦ Ÿ í† < Êr †   . p\  ¦ R\  Ÿ í† < Êr ~  ´ — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9  _

 Ê ê˜ Ð “ ¦ ½ + É M : s  Qô  Ç ½ ©g Ë :“ É r  6 £ §õ  ° ú  s  ³ ð‰ & ³½ + É Ã º e ”  .

p∈(P −R)

max min

p1∈R

d(p, p

₁

). (2.6)

(2.6)_  ½ ©g Ë :\     p\  ¦ Ÿ í† < Ê   H õ & ñ `  ¦ ì ø Í4 Ÿ ¤& h Ü ¼– Ð Ã º' Ÿ  # Œ þ j7 á x& h Ü ¼– Ð m> h _

 — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 `  ¦ Ÿ í† < Ê   H | 9 ½ + Ës  ‚  × þ ˜ ) a .

(
) Ä »_ ô  Ç — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 ‚  × þ ˜

()\ " f ‚  × þ ˜ô  Ç — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9  | 9 ½ + Ë`  ¦ M s  “ ¦ “ ¦ „  ^ ‰_  Ä »„    á Ԗ Ð { 9 _ 

| 9

½ + Ë`  ¦ G “ ¦  . Ä º‚   y Œ •y Œ •_  Ä »„    g ∈ G\  ¦ # QÖ ¼ ô  Ç — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 , \ V\  ¦ [ þ t# Q m

i

∈ M (i = 1, . . . , |M |)\  C & ñ K   ô  Ç . e

g

\  ¦ Ä »„    g_  á Ԗ Ð { 9 s  “ ¦ ½ + É M :, e

g

ü <  o  d(e

g

, m

i

)s  þ j™ è ÷ &  H m

i

\  C & ñ ô  Ç . # Œl " f d(e

g

, m

i

)  H  © œ› ' a> à º\  ¦ s  6

 

xô  Ç  o – Ð" f 1 − ρ(e

g

, m

i

)– Ð > í ß – ) a . Õ ªo “ ¦ s M : y Œ •y Œ •_  m

i

\  C & ñ  ) a Ä »„    á Ô

–

Ð { 9 _  > hà º\  ¦ t(m

i

) “ ¦ & ñ _  • ¸2 Ÿ ¤  ’ x .

s

] j 0 A\ " f Ä »„    á Ԗ Ð { 9 s  C & ñ  ) a m

i

×  æ\ " f S X ‰Ò  ¦  1 l xÜ ¼– Ð “  ô  Ç Ä ºµ 1 Ï& h  ´ òõ 

     z  ´] j : £ ¤s µ 1 ω & ³ Ä »„   [ þ ts  C & ñ  ) a — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9  m

i

\  ¦ ¹ 1 Ô   ô  Ç . s  z  ´+ « >

_

 ) Á º[ O “ É r Ä »„    á Ԗ Ð { 9 _  # QÖ ¼ r & h \ " f• ¸ ° ú  “ É r ° ú כ`  ¦ ”     H  כ , 7 £ ¤ Ä »„  



 á Ԗ Ð { 9 _  µ 1 ω & ³s  r & h _    1 l xõ  Á º› ' a    H  כ s  .   " f Ä »„    á Ԗ Ð { 9 _  r

& h `  ¦  Ë ¨# Q  r  m

i

∈ M \  C & ñ ô  Ç “ ¦ K • ¸ ) Á º[ O `  ¦  Ø Ô  H, 7 £ ¤ : £ ¤s µ 1 ω & ³ Ä »

„



  C & ñ ÷ &t  · ú §“ É r m

i

  H t(m

i

)\  q K " f C & ñ  ) a Ä »„    á Ԗ Ð { 9 _  à º ´ ú §“ É r  s

\  ¦ ˜ Ðs t  · ú §`  ¦  כ s  . ì ø ̀  \  : £ ¤s µ 1 ω & ³ Ä »„   [ þ ts  C & ñ  ) a m

i

  H r & h `  ¦  Ë ¨# Q



r  C & ñ Ù þ ¡`  ¦  â Ä º " é ¶A  r & h \ " f C & ñ Ù þ ¡`  ¦ M :_  t(m

i

)ü < ´ ú §“ É r s \  ¦ ˜ Ð{ 9   כ s  .

0

A\ " f ƒ  / å Lô  Ç l ‘ : r 7 Ho \  ¦ ½ ¨‰ & ³ l  0 AK  í  H\ P   Ž & ñ `  ¦  6   xô  Ç . r & h _  > hà º\  ¦ ns  “ ¦ ½ + É M : ì ø Í4 Ÿ ¤ í  H\ P _  S  Ã º  H n!s  . ™ è½ ©— ¸  â r & h   s ß ¼– Ð# QY Us  z  ´+ « >_   â Ä

º ns   Œ •Ü ¼Ù ¼– Ð > í ß –r ç ß –“ É r  H ë  H] j ÷ &t  · ú §  H . s

^j_i

\  ¦ j  P : ì ø Í4 Ÿ ¤\ " f m

i

\  C & ñ

 )

a Ä »„    á Ԗ Ð { 9 _  > hà º “ ¦ & ñ _   . Õ ªo “ ¦ S

i

= P

j

s

^j_i

  “ ¦ E

i

= S

i

/(n!) 

“

¦  . 7 £ ¤, E

i

  H n!  _  ì ø Í4 Ÿ ¤ í  H\ P \ " f
“ : r s

^j_i

_  ¨ î ç  Hs  . · ú ¡" f [ O " î ô  Ç s   Ž & ñ _  l

‘ : r 7 Ho \   Ø Ô€   ) Á º[ O `  ¦  Ø Ôt  · ú §  H m

i

  H t(m

i

) E

i

\  q K " f Ä »_ ô  Ç s 

\



¦ ˜ Ðs   H  H à º– Ð
 ± ú ˜  כ s  .   " f m

i

 Ä »_ ô  Ç — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 “  t \  @ /ô  Ç  Ž 

&

ñ

_  p° ú כ“ É r  6 £ §õ  ° ú  s  > í ß –½ + É Ã º e ”  . X\  ¦ Binomial(|G|, E

i

/|G|)\  ¦  Ø Ô  H S X ‰Ò  ¦





à º “ ¦ & ñ _ Ù þ ¡`  ¦ M : m

i

\  @ /ô  Ç p° ú כ“ É r P (X ≥ t(m

i

))– Ð > í ß – ) a . 7 £ ¤, t(m

i

) E

i

\  q

K " f ß ¼€   9 þ tà º2 Ÿ ¤ p° ú כs   Œ • | 9   כ s  . y Œ •y Œ •_  m

i

\ " f > í ß – ) a p° ú כs  Ä »_ à ºï  r˜ Ð



 ± ú  €   K { © œ Ä »„    á Ԗ Ð { 9 `  ¦ ‚  × þ ˜ô  Ç . s M : Ä »_ à ºï  r_  [ O & ñ “ É r · ú ¡‚   ¿ º t 

~

½

ÓZ O õ   ð ø Ít – Ð 0 Aµ 1 Ï| Ö  ¦`  ¦  6   xô  Ç .

( ) ‚  × þ ˜ ) a — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 _  Õ ªÒ  ¨ o 0

A\ " f [ O " î ô  Ç õ & ñ `  ¦  5 g Ä »_ ô  Ç — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 s  ‚  × þ ˜s  ÷ &% 3 “ ¦ y Œ •y Œ •_  — ¸+ þ A á Ô

–

Ð { 9 \  Ä »„    C & ñ ÷ &% 3  . t ë ß – ()_  õ & ñ \ " f — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 `  ¦ ‚  × þ ˜½ + É M :

"

f– Ð ç ß –_   o  þ j@ /ô  Ç Y O # Qt • ¸2 Ÿ ¤ ‚  × þ ˜÷ &% 3    8 • ¸ Ä » ô  Ç ¿ º — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 

\

 e ”   H Ä »„   [ þ ts  " é ¶A  " f– Ð ° ú  “ É r µ 1 ω & ³ á Ԗ Ð { 9 `  ¦
 ? /  H Ä »„   [ þ t{ 9  à º e ”  .



 " f " f– Ð Ø  æì  ry  Ä »   “ ¦ Ò q ty Œ •÷ &  H — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 [ þ t“ É r 1 l x{ 9 ô  Ç ç  H| 9 Ü ¼– Ð Õ ªÒ  ¨



o ½ + É € 9 כ ¹ e ”  . Õ ª Qô  Ç Õ ªÒ  ¨ o  H  6 £ §_  õ & ñ `  ¦  5 g ”  ' Ÿ  ) a .

Ä

º‚   # Œl " f [ O " î   H Õ ªÒ  ¨ o_  @ / © œ“ É r Ä »„     m   ‚  × þ ˜ ) a — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 e ” 

`



¦ Ä »_   . p

i

∈ P

⁰

(i = 1, . . . , |P

⁰

|)\  ¦ ‚  × þ ˜ ) a Ä »_ ô  Ç — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 | 9 ½ + Ë P

⁰

\  5 Å q ô



Ç — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 s   “ ¦ C

i

  H p

i

\  ¦ Ÿ í† < Ê   H ç  H| 9 s  “ ¦  . þ jœ í_  ç  H| 9 [ O & ñ “ É r C

i

= {p

i

}s  .  6 £ § é ß –> \   H s p  C

i

\  Ÿ í† < Ê÷ &# Q e ”   H p

i

ü <  î  r  o \  e ”   H á Ô

–

Ð { 9  p

j

(j 6= i)\  ¦ C

i

\  Ÿ í† < Êr †   .  r  ´ ú ˜K " f z  ´+ « >  [ O & ñ ô  Ç δ e ” `  ¦ M : — ¸Ž  H p ∈ C

i

\  @ /K " f d(p

j

, p) ≤ δs €   p

j

\  ¦ C

i

\  Ÿ í† < Êr &  þ j7 á x& h Ü ¼– Ð Õ ª Qô  Ç p

j

 z Œ ™  e

”

t  · ú §`  ¦ M : t  s  Qô  Ç õ & ñ `  ¦ ì ø Í4 Ÿ ¤ô  Ç . s  Qô  Ç õ & ñ `  ¦  5 g — ¸Ž  H p

j

\  @ / # Œ ç  H

| 9

`  ¦ [ O & ñ ô  Ç Ê ê\   © œ ´ ú §“ É r Ä »„   \  ¦ Ÿ í† < Ê “ ¦ e ”   H ç  H| 9 `  ¦ ‚  × þ ˜ # Œ Õ ª î ß –\  Ÿ í† < Ê

÷

&# Q e ”   H p

i

\  ¦ ] jü @ “ ¦ z Œ ™“ É r — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 `  ¦ @ / © œÜ ¼– Ð · ú ¡" f [ O " î ô  Ç Õ ªÒ  ¨ o  Œ •\ O `  ¦



r  ”  ' Ÿ ô  Ç . s  Qô  Ç õ & ñ “ É r þ j7 á x& h Ü ¼– Ð — ¸Ž  H p

i

\  @ /K " f ç  H| 9 [ O & ñ s  ¢ - a« Ñ| ¨ c M :   t

 ”  ' Ÿ  ) a .

3.  „ ÄO , 0; . ã

Nuclear factor kappa B (NF-kappaB)  H „    › ¸] X “    (transcription regulation factor)– Ð

"

f  s ž Ð “  ,  ü @‚  , [ jç  Hõ   s  QÛ ¼ y Œ ™% i  1 p x [ jŸ í ? /ü @ Ò_   € ª œô  Ç  F G\  _ K   Ö ¸$ í



o ÷ &  H : £ ¤$ í `  ¦ t    . NF-kappaB q & ñ  © œ& h Ü ¼– Ð › ¸] X | ¨ c  â Ä º  € ª œô  Ç y Œ ™% i $ í | 9 ¨ 8 Š, €  

% i

l 0 p x $ K , [ jŸ í Y > 1 p x_    õ \  ¦ ± ú ¢>   ) a .

þ

j  H_  ƒ  ½ ¨  õ  NF-kappaB_   Ö ¸$ í $ K   H ƒ  Y  J[ jŸ í_   Y > `  ¦ Ä »• ¸½ + É Ã º e ” Ü ¼ 9, s 



Qô  Ç ƒ  Y  J[ jŸ í_   Y > ‰ & ³ © œ“ É r ƒ  Y  J[ jŸ í : £ ¤s & h  µ 1 ω & ³“   “   Nkx3.2_  õ µ 1 ω & ³\  _ K  ´ òõ 

&

h

Ü ¼– Ð % 3 ] j| ¨ c à º e ” 6 £ §s  ˜ Г ¦ ) a   e ”  (Park 1 p x, 2007). ‘ : r ƒ  ½ ¨\ " f  H IKK (Inhibitor of KappaB Kinase)_   Ö ¸$ í $ K ] j“   Wedelolactone`  ¦  Ä ºÛ ¼_  ƒ  Y  J[ jŸ í\  % ƒo  # Œ NF- kappaB ’    ñ„  ² ú ˜ ⠖ Ð\  ¦ é ß –r v “ ¦ s – РÒ'  Ä »• ¸÷ &  H ƒ  Y  J[ jŸ í_   Y >  õ & ñ \ " f Ä »„    µ

1

ω & ³_     o € ª œ © œ`  ¦  s ß ¼– Ð# QY Us  z  ´+ « >`  ¦ : Ÿ x # Œ ½ ©" î “ ¦  % i  . @ /› ¸ç  H ƒ  Y  J[ jŸ í (control group)ü < Nkx3.2 õ µ 1 ω & ³ ƒ  Y  J[ jŸ í\  ¦ % ƒo ç  HÜ ¼– Ð # Œ €  • 38,000> h_  Ä »„   \  ¦  t

  H `  ¦o “ ¦¾ »9 þ tY Uš ¸ s × ¼  s ß ¼– Ð# QY Us \  ¦ s 6   x # Œ Õ ªa Ë > 3.1_  z  ´+ « >[ O > \  ¦  â r & h Ü ¼

–

Ð ì  r$ 3  % i  .

Õ

ªa Ë > 3.1_  z  ´+ « > n  “  \ " f ‘c’ü < ‘t’  H 1 l x{ 9 ô  Ç Ä »„  & h  C  â `  ¦ t m “ ¦ e ”   H [ jŸ íÅ Òs  9

‘c’  H  Á º   % ƒo  ÷ &t  · ú §  H @ /› ¸ç  H(control group), ‘t’  H [ jŸ í  Y > `  ¦ Ä »• ¸   H Ó ü t| 9 `  ¦

Õ

ªa Ë > 3.1: ™ è½ ©— ¸  â r & h   s ß ¼– Ð# QY Us  z  ´+ « > n  “  

%

ƒo (treatment)ô  Ç Ò  re  ¦`  ¦
  · p . Õ ªa Ë > 3.1_  ¸ Ï ŠÒ  o  Òì  r“ É r Cy3% i « і Ð ³ ðt ô  Ç Â Òì  rs “ ¦

#

Q¿ ºî  r  Òì  r“ É r Cy5% i « і Ð ³ ðt ô  Ç Â Òì  rÜ ¼– Ð" f % i « ѓ §^ ‰(Dye-Swap)`  ¦ z  ´r  % i  . s  z  ´+ « >

_

 3 l q& h “ É r [ jŸ í  Y > õ & ñ \  $ † ½ Ó& h “   $ í † ¾ Ó`  ¦ ˜ Ðs   H Ä »„   \  ¦ · ú ˜ ? /“ ¦ r ç ß –_   â õ \   

 É

r € ª œ © œ`  ¦ ì  r$ 3    H  כ s  .

„



^ ‰ z  ´+ « >½ ¨$ í “ É r 6> h_  ƒ  5 Å q& h “   › ' a8 £ ¤r & h (0hr, 0.5hr, 1hr, 2hr, 4hr, 6hr)\ " f y Œ • › ' a8 £ ¤r 

&

h

   4> h_  Ò q tÓ ü t† < Æ& h  ì ø Í4 Ÿ ¤z  ´+ « >`  ¦ z  ´' Ÿ  % i  .   " f 8 ú x 24> h_   s ß ¼– Ð# QY Us  ] j Œ •

÷

&% 3 Ü ¼
 s ×  æ ' Í   P : r & h _  # QY Us ×  æ_  
  H   8 £ ¤u _  q Ö  ¦s  70%\  ¦ œ íõ  Ù ¼– Ð ì  r$ 3 

\

" f ] jü @ % i  .  « Ñ_  ³ ðï  r o ~ ½ ÓZ O “ É r Yang 1 p x (2002)_  ² D G™ è r) / B G‚  (loess curve)`  ¦ s  6

 

xô  Ç á ԏ 2 ;à Ô- 9 (print-tip)Z >  ³ ðï  r o ~ ½ ÓZ O `  ¦  6   x % i “ ¦ y Œ •y Œ •_  Ä »„   Z > – Ð   8 £ ¤u _  q Ö  ¦

`



¦ > í ß – # Œ 20%  Å   H Ä »„     H ì  r$ 3 \ " f ] jü @ % i  .   8 £ ¤u  @ /^ ‰  H Kþ j  H] X s Ö  ©(K- Nearest Neighbor) ~ ½ ÓZ O `  ¦  6   x % i “ ¦ ×  æ4 Ÿ ¤Ä »„     H ¨ î ç  H`  ¦ 2 [ # Œ % ƒo  % i  . þ j7 á x& h Ü ¼

–

Ð 12,576> h_  Ä »„   ü < 23> h_  # QY Us – Ð s À Ò# Q”    « Ñ\  ¦ s 6   x # Œ [ j t  ~ ½ ÓZ O `  ¦ q “ § ì



r$ 3  % i  .

Õ

ªa Ë > 3.1_   â r & h   s ß ¼– Ð# QY Us  z  ´+ « >`  ¦ : Ÿ x # Œ  Ž & ñ “ ¦    H ) Á º[ O `  ¦ d ” (10)_ 

—

¸+ þ AÜ ¼– Ð ½ ¨$ í €   H

0

: β

ij

= β

2j

= 0 ÷ &“ ¦, d ”  (2.4)_  — ¸+ þ AÜ ¼– Ð ½ ¨$ í €   H

0

: δ

0

= ρ

0

=

· · · = λ

0

= 0s   ) a . ¢ ¸ô  Ç STEM ~ ½ ÓZ O \  _ ô  Ç [ O   Ž & ñ “ É r 2.3] X \ " f ƒ  / å Lô  Ç  ü < ° ú  s  í  H

\ P

  Ž & ñ `  ¦ z  ´r  >   ) a . ™ è½ ©— ¸  â r & h   s ß ¼– Ð# QY Us   « Ñ\  QR, maSigPro, STEM ~ ½ Ó Z

O

`  ¦ y Œ •y Œ • & h 6   x # Œ Õ ªa Ë > 3.2õ  ° ú  “ É r   õ \  ¦ % 3 % 3  .

Õ

ªa Ë > 3.2  H y Œ •y Œ •_  ~ ½ ÓZ O Ü ¼– Ð  Ž Ò  oô  Ç : £ ¤s µ 1 ω & ³Ä »„   _  > hà ºü < [ j ~ ½ ÓZ O  ç ß –  Ž Ò  o Ä »„    _

 Ÿ í† < ʛ ' a> \  ¦
  · p . [ j t  ~ ½ ÓZ O \ " f FDR“ É r — ¸¿ º 0.05– Ð [ O & ñ % i  . Õ ªa Ë > 3.2\ " f :

£

¤s ô  Ç & h “ É r QR ~ ½ ÓZ O õ  maSigPro ~ ½ ÓZ O  — ¸¿ º Ä »„    á Ԗ Ð { 9 _  € ª œ © œ`  ¦ “  d ”  l  0 AK " f

‚



+ þ A— ¸+ þ A`  ¦  6   x “ ¦ e ” “ ¦ QR ~ ½ ÓZ O s  š ¸y  9  8 ç ß –é ß –ô  Ç s    r) — ¸+ þ A`  ¦  6   x “ ¦ e ” 6 £ §\ 

•

¸ Ô  ¦½ ¨ “ ¦ QR ~ ½ ÓZ O s  maSigpro ~ ½ ÓZ O \ " f  Ž Ò  o t  3 l wô  Ç Ä »„   \  ¦ ´ ú §s  ¹ 1 Ô Í Ç x   H & h s 



. maSigPro ~ ½ ÓZ O “ É r QR ~ ½ ÓZ O s   Ž Ò  oô  Ç Ä »„   _  €  • 42%\  ¦ ¹ 1 Ô ? /% 3 Ü ¼
 s   r) ~ ½ ÓZ O 

“ É

r maSigPro ~ ½ ÓZ O s   Ž Ò  oô  Ç Ä »„   _  60%\  ¦ ¹ 1 Ô ? /% 3  . f ” › ' a& h Ü ¼– Ѝ  H maSigPro ~ ½ ÓZ O s  r

& h _  > hà º\  ¦ t “ ¦ Ù þ ¡`  ¦ M : t − 1   † ½ Ó  r) — ¸+ þ A`  ¦  6   x Ù ¼– Ð  8¹ ¡ ¤  € ª œô  Ç € ª œ © œ`  ¦  Ž  Ò



o   H  כ s  0 p x½ + É  כ s  “ ¦ Ò q ty Œ •½ + É Ã º e ” Ü ¼
 Ä »„    > hZ >   Ž & ñ õ & ñ _  p° ú כ > í ß –\   6   x

Õ

ªa Ë > 3.2: [ j t  ~ ½ ÓZ O \ " f  Ž Ò  oô  Ç : £ ¤s µ 1 ω & ³ Ä »„   _  > hà ºü < Ÿ í† < ʛ ' a>  (FDR = 0.05)

Õ

ªa Ë > 3.3: QR ~ ½ ÓZ O \ " f  Ž Ò  oô  Ç Ä »„   (¢ , aA á ¤)ü < Õ ª×  æ\ " f maSigPro ~ ½ ÓZ O Ü ¼– Ð  Ž Ò  oô  Ç Ä

»„   \  ¦ ] jü @ô  Ç Ä »„   _  á Ԗ Ð { 9  € ª œ © œ(š ¸ É rA á ¤) Õ ªa Ë >

÷

&  H F : Ÿ x> | ¾ Ó`  ¦ • ¸Ø  ¦   H õ & ñ \ " f maSigPro ~ ½ ÓZ O “ É r — ¸+ þ A\  ´ ú §“ É r   à º È Ò{ 9 H † dÜ ¼– Ð “  

# Œ ï ß – _   Ä »• ¸ QR ~ ½ ÓZ O ˜ Ð  b  # Q”   . 7 £ ¤, Ä »„    á Ԗ Ð { 9 _  € ª œ © œs  q “ §& h  é ß –í  H ô



Ç  â Ä º — ¸+ þ A_  4 Ÿ ¤¸ ú š$ í Ü ¼– Ð “  ô  Ç  Ä »• ¸_  ’ < Hz  ´– Ð “   # Œ p° ú כs  QR ~ ½ ÓZ O \  q  # Œ ß ¼>  >  í

ß

–÷ &# Q K { © œ Ä »„     H maSigPro ~ ½ ÓZ O \ " f  H : £ ¤s µ 1 ω & ³Ä »„     m  “ ¦ ó ø Í" î | ¨ c 0 p x$ í s  e

”

 .   " f Ä »„    á Ԗ Ð { 9 s  r ç ß –\    É r 4 Ÿ ¤¸ ú šô  Ç € ª œ © œ`  ¦ ˜ Ðs   H  כ s   m   s  + þ Ad ”  Ü

¼– Ð Ø  æì  ry  ³ ð‰ & ³ 0 p xô  Ç € ª œ © œ`  ¦ ˜ Ðs   H  â Ä º\   H QR ~ ½ ÓZ O s  maSigPro ~ ½ ÓZ O \ " f Ä »_   t

 · ú § “ ¦ ó ø Íé ß –ô  Ç Ä »„   [ þ t• ¸ Ä »_   “ ¦   & ñ ½ + É > hƒ  $ í s  e ”    H  כ s  . Õ ªa Ë > 3.3“ É r Õ ª Q ô



Ç \ V\  ¦ ˜ Ð# Œï  r .

Õ

ªa Ë > 3.3_  ¢ , aA á ¤\  0 Au ô  Ç Õ ªa Ë >“ É r QR ~ ½ ÓZ O Ü ¼– Ð  Ž Ò  oô  Ç Ä »„    ×  æ\ " f “s  ‚  + þ A š ¸3 l q

† ¾ Ó”€ ª œ © œÜ ¼– Ð ½ ©& ñ  ) a Ä »„    á Ԗ Ð { 9  Õ ªa Ë >s “ ¦ š ¸ É rA á ¤\  0 Au ô  Ç Õ ªa Ë >“ É r Õ ª Qô  Ç Ä »„   

×



æ\ " f maSigPro ~ ½ ÓZ O Ü ¼– Ð  Ž Ò  o ) a Ä »„   \  ¦ ] jü @ô  Ç Ê ê\   r  ½ ¨$ í  ) a Ä »„    á Ԗ Ð { 9  Õ ª a

Ë

>s  . ¢ , aA á ¤ Õ ªa Ë >\ " f q “ §& h  4 Ÿ ¤¸ ú šô  Ç € ª œ © œ`  ¦ ˜ Ðs   H á Ԗ Ð { 9 [ þ t“ É r maSigPro ~ ½ ÓZ O \ " f• ¸



Ž

Ò  o÷ &# Q š ¸ É rA á ¤ Õ ªa Ë >\ " f  H   t “ ¦ z Œ ™“ É r Ä »„    á Ԗ Ð { 9 “ É r “s  ‚  + þ A š ¸3 l q † ¾ Ó”€ ª œ © œ

Õ

ªa Ë > 3.4: QR ~ ½ ÓZ O õ  STEM ~ ½ ÓZ O \ " f  Ž Ò  o ) a Ä »„    á Ԗ Ð { 9  € ª œ © œ_  \ V (STEM

~

½

ÓZ O \ " f  H ™ èà º_  € ª œ © œs 
 
t  · ú §  H .)

×



æ\ " f• ¸ ¢ - aë ß –ô  Ç Ï ã J/ B G`  ¦ t    s  d ”  + þ AI _  € ª œ © œ`  ¦ ˜ Ð# Œï  r . s  Ä »„   [ þ t“ É r maSigPro ~ ½ Ó Z

O

\ " f  H  † ½ Ó r) — ¸+ þ A(3  s  © œ)Ü ¼– Ð & h ½ + Ë % i l  M :ë  H\  QR ~ ½ ÓZ O \  q  # Œ õ & h ½ + Ë ë  H] j

–

Ð “  K   Ž Ò  o÷ &t  3 l wô  Ç  כ s  . Õ ª Q
 š ¸ É rA á ¤ Õ ªa Ë >\ " f_  Ä »„    á Ԗ Ð { 9 s  z  ´] j : £ ¤s µ 1 Ï

‰

&

³ Ä »„   “  t  · ú ˜ à º  H \ O l  M :ë  H\  QR ~ ½ ÓZ O s  maSigPro ~ ½ ÓZ O \  q K " f  Ž & ñ § 4 s  a % ~ “ ¦





 : rt `  ¦ à º  H \ O  .

STEM ~ ½ ÓZ O s    É r ¿ º ~ ½ ÓZ O õ  q “ § # Œ ˜ Ðs   H : £ ¤f ç “ É r ™ èà º_  Ä »„    µ 1 ω & ³€ ª œ © œs   Ž  Ò



o÷ &t  · ú §  H   H  כ s  . Õ ªa Ë > 3.4  H STEM ~ ½ ÓZ O _  s  Qô  Ç : £ ¤f ç `  ¦ ˜ Ð# Œï  r . Õ ªa Ë > 3.4\ " f 0

A\  0 Au ô  Ç Õ ªa Ë >“ É r QR ~ ½ ÓZ O \ " f  Ž Ò  o ) a Ä »„    € ª œ © œ ×  æ\ " f “s  ‚  + þ A š ¸3 l q © œ† ¾ Ó”€ ª œ © œõ 

“s  ‚  + þ A ^  ¦2 Ÿ ¤ † ¾ Ó”€ ª œ © œÜ ¼– Ð ½ ©& ñ  ) a Ä »„    á Ԗ Ð { 9  Õ ªa Ë >Ü ¼– Ð" f y Œ •y Œ • 2> hm ” _  Ä »„   \  ¦

Ÿ

í† < Ê “ ¦ e ”  . ì ø ̀  \   A \  e ”   H Õ ªa Ë >“ É r STEM ~ ½ ÓZ O \ " f Ä »_   “ ¦ ó ø Í" î  ) a — ¸+ þ A á Ԗ Ð 

{ 9  ×  æ\ " f  © œ & h “ É r à º_  Ä »„   \  ¦ t “ ¦ e ”   H  כ s t ë ß – 14> h_  q “ §& h  ´ ú §“ É r à º_  Ä »

„



 \  ¦ Ÿ í† < Ê “ ¦ e ”  . >   s  — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 “ É r s Ê ê\  Õ ªÒ  ¨ o õ & ñ `  ¦  5 g   É r — ¸+ þ A á

Ԗ Ð { 9 õ  Ó ü # Œ" f 8 ú x 34> h_  Ä »„   \  ¦ Ÿ í† < Ê   H ç  H| 9 \  5 Å q >   ) a . s  Qô  Ç   õ _  " é ¶“  

“ É

r STEM ~ ½ ÓZ O \ " f Ä »_ ô  Ç — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 `  ¦  Ž & ñ ½ + É M : p° ú כ`  ¦ > í ß –† < Ê\  e ” # Q" f í  H\ P   Ž & ñ

`



¦  6   x l  M :ë  Hs  . 7 £ ¤, — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 \  C & ñ  ) a t(m

i

) ì ø Í4 Ÿ ¤ í  H\ P – Ð “  K  • ¸Ø  ¦ ) a s

^j_i

_ 

ì



rŸ íü < q “ § # Œ ß ¼€   9 þ tà º2 Ÿ ¤ p° ú כs   Œ • t l  M :ë  H\  t(m

i

) & h “ É r — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 “ É r Ä »_ 

 “ ¦ ó ø Í" î ÷ &l  j Ë µ[ þ t . s  כ “ É r QR ~ ½ ÓZ O õ  maSigPro ~ ½ ÓZ O s  > hZ >  Ä »„   \  @ /K " f  Ž & ñ

  H  כ õ  ² ú ˜o  — ¸+ þ A á Ԗ Ð { 9 `  ¦ [ O & ñ “ ¦ Õ ª כ \  @ /ô  Ç  Ž & ñ `  ¦ l  M :ë  H\  µ 1 ÏÒ q t   H ‰ & ³ © œ s

 “ ¦ ½ + É Ã º e ”  . s  Qô  Ç & h  M :ë  H\  STEM ~ ½ ÓZ O “ É r S X ‰Ò  ¦  1 l x\  _ ô  Ç ¸ ú ˜3 l w ) a  Ž & ñ   õ , 7 £ ¤ 0

A€ ª œ$ í Ö  ¦`  ¦ ×  ¦{ 9  à º e ”    H  © œ& h õ   8Ô  ¦# Q # Q* ‹ô  Ç Ä »„    Ì º§  >  : £ ¤s  µ 1 ω & ³   H á Ԗ Ð 

{ 9  € ª œ © œ`  ¦ ˜ Г     8 • ¸ Õ ªü < Ä » ô  Ç á Ԗ Ð { 9  € ª œ © œ`  ¦ t “ ¦ e ”   H   É r Ä »„   _  à º

 & h `  ¦  â Ä º  Ž Ò  os  j Ë µ[ þ t   H é ß –& h `  ¦ 1 l xr \  t “ ¦ e ”  .

t

F K t  z  ´] j  « Ñ\  ¦ : Ÿ x # Œ [ j t  ~ ½ ÓZ O `  ¦ ì  r$ 3 ô  Ç   õ \  ¦ ¶ ú ˜( R˜ Ѐ Œ ¤  HX < þ j7 á x& h Ü ¼– Ð QR ~ ½ ÓZ O “ É r 212> h, maSigPro ~ ½ ÓZ O “ É r 150> h Õ ªo “ ¦ STEM ~ ½ ÓZ O “ É r 142> h_  Ä »„   \  ¦  Ž Ò  o 

% i

 . t ë ß – z  ´] j– Ð # Q* ‹ô  Ç Ä »„    : £ ¤s µ 1 ω & ³ Ä »„   “  t  · ú ˜ à º \ O   H  © œI s Ù ¼– Ð Ä »_  



“ ¦ ó ø Í" î  ) a Ä »„    ×  æ\ " f z  ´] j– Ð Ä »_ ô  Ç Ä »„   _  q Ö  ¦, 7 £ ¤  Ž & ñ § 4 õ  Ä »_   “ ¦ ó ø Í" î  ) a Ä

»„    ×  æ\ " f z  ´] j– Ð Ä »_  t  · ú §“ É r Ä »„   _  q Ö  ¦, 7 £ ¤ 0 A€ ª œ$ í Ö  ¦`  ¦ · ú ˜ à º \ O  .   " f — ¸ _

z  ´+ « >  « Ñ\  ¦ Ò q t$ í “ ¦ Õ ª כ `  ¦ : Ÿ xK " f [ j ~ ½ ÓZ O _   Ž & ñ § 4 õ  0 A€ ª œ$ í Ö  ¦`  ¦ > í ß – # Œ [ j t 

~

½

ÓZ O `  ¦ q “ §½ + É € 9 כ ¹ e ”  .

4. … ¬? êÍ P æB    „ Ä O , 0; . ã

—

¸_ z  ´+ « >  « э  H  6 £ §õ  ° ú  s  Ò q t$ í % i  . · ú ¡" f [ O " î ô  Ç [ j t  ~ ½ ÓZ O Ü ¼– Ð z  ´] j  « Ñ\ " f



Ž

Ò  oô  Ç Ä »_ ô  Ç Ä »„   _  > hà º  H Õ ªa Ë > 3.2\ " f
 
1 p ws  8 ú x 352> hs  . s  Ä »_ ô  Ç 352> h_  Ä

»„    | 9 ½ + Ë`  ¦ G “ ¦  . G\  ¦  „ ½ ÓÜ ¼– Ð # Œ — ¸_ z  ´+ « >  « Ñ ×  æ Ä »_ ô  Ç Ä »„    | 9 ½ + Ë`  ¦   6

£

§õ  ° ú  s  Ò q t$ í % i  . G\  ¦ @ / © œÜ ¼– Ð K¨ î ç  H ç  H| 9 ì  r$ 3 (K = 10)`  ¦ ô  Ç + ' y Œ • ç  H| 9 \ " f ¨ î ç  H 7

˜' (m

_i

, i = 1, . . . , 10)ü < / B Nì  rí ß –' Ÿ § > =(S

_i

, i = 1, . . . , 10)`  ¦ > í ß – % i  . § î d ”  (4.1)“ É r z  ´] j

—

¸_ z  ´+ « >  « Ñ\ " f  6   xô  Ç ¨ î ç  H 7 ˜' ü < / B Nì  rí ß – ' Ÿ § > =_  \ Vs  .

m

₈

= (1.001, 0.238, 0.229, 0.187, 0.085, 0.0008)

^T

, (4.1)

S

₈

=



 

 

 

 



0.0904 0.0062 0.0002 0.0017 −0.0069 −0.0017 0.0062 0.0497 0.0288 0.0182 0.0002 −0.0016 0.0002 0.0288 0.0369 0.0195 −0.0011 −0.0046 0.0017 0.0182 0.0195 0.0215 0.0090 0.0051

−0.0069 0.0002 −0.0011 0.0090 0.0313 0.0223

−0.0017 −0.0016 −0.0046 0.0051 0.0223 0.0338



 

 

 

 

 ,

é ß

–, X

^T

  H X_  „  u  ' Ÿ § > =`  ¦
  · p .

K¨ î ç  H ç  H| 9  ì  r$ 3 “ É r G\ " f S X ‰z  ´ô  Ç € ª œ © œ`  ¦ ½ ¨ì  rô  Ç + ' ¨ î ç  H 7 ˜' ü < / B Nì  rí ß – ' Ÿ § > =`  ¦ > í ß –K 



 z  ´] j– Ð Ä »_ ô  Ç á Ԗ Ð { 9  € ª œ © œ`  ¦
 è ­ q à º e ” l  M :ë  H\  r ' Ÿ  % i “ ¦ K  H z  ´] j  « Ñ\ " f G_  € ª œ © œ`  ¦ Ì º§  >  ½ ¨ì  r   H ç  H| 9 _  > hà º– Ð" f & h { © œ  “ ¦ ó ø Íé ß –÷ &  H 10Ü ¼– Ð & ñ % i  . s 

\



¦ : Ÿ xK " f y Œ •y Œ •_  m

i

ü < S

i

\  ¦ — ¸Ã º– Ð   H    | ¾ Ó & ñ ½ ©ì  rŸ í– Ð Ò'  Ä »_ ô  Ç Ä »„    | 9 ½ + Ë`  ¦ Ò q t

$ í

% i  . — ¸_ z  ´+ « >  « Ñ_  Ä »_  t  · ú §“ É r Ä »„    | 9 ½ + ˓ É r z  ´] j  « Ñ\ " f Ä »_ ô  Ç Ä »„    | 9 

½ +

Ë G\  ¦ ] jü @ô  Ç
 Qt – РÒ'  ¨ î ç  H 7 ˜' ü < / B Nì  rí ß – ' Ÿ § > =`  ¦ > í ß – “ ¦ Õ ª כ `  ¦ — ¸Ã º– Ð   H  

³

ð 4.1: Ä »_ ô  Ç Ä »„    q Ö  ¦õ  „  ^ ‰ Ä »„   _  > hà º\  ¦ ² ú ˜o ô  Ç  « і РÒ'  • ¸Ø  ¦ ) a [ j t 

~

½

ÓZ O _   Ž & ñ § 4 õ  0 A€ ª œ$ í Ö  ¦



Ž

& ñ § 4   Ž & ñ § 4 

1% « Ñ

^∗

5% « Ñ

^∗

10% « Ñ

^∗

1% « Ñ

^∗

5% « Ñ

^∗

10% « Ñ

^∗

QR 0.314 0.432 0.452 0.5 0.191 0.243

~

½

ÓZ O  (11/35) (76/176) (159/352) (11/22) (18/94) (51/210) 3520 maSigPro 0.229 0.449 0.460 0.273 0.112 0.090



« Ñ ~ ½ ÓZ O  (8/35) (79/176) (162/352) (3/11) (10/89) (16/178) STEM 0.371 0.381 0.406 0.188 0.043 0.007

~

½

ÓZ O  (13/35) (67/176) (143/352) (3/16) (3/70) (1/144) QR 0.214 0.375 0.442 0.559 0.309 0.192

~

½

ÓZ O  (15/70) (132/352) (311/704) (19/34) (59/191) (74/385) 7040 maSigPro 0.271 0.412 0.474 0.269 0.116 0.080

~

½

ÓZ O  ~ ½ ÓZ O  (19/70) (145/352) (334/704) (7/26) (19/164) (29/363) STEM 0.4 0.406 0.446 0.067 0.021 0.019

~

½

ÓZ O  (28/70) (143/352) (314/704) (2/30) (3/146) (6/320) QR 0.253 0.407 0.471 0.480 0.256 0.199

~

½

ÓZ O  (89/352) (716/1760) (1659/3520) (82/171) (246/962) (413/2072) 35200 maSigPro 0.261 0.413 0.461 0.118 0.132 0.087



« Ñ ~ ½ ÓZ O  (92/352) (726/1760) (1621/3520) (27/229) (110/836) (154/1775) STEM 0.406 0.446 0.442 0.083 0.021 0.011

~

½

ÓZ O  (143/352) (785/1760) (1556/3520) (13/156) (17/802) (17/1573)

* 1%  « Ñ, 5%  « Ñ, 10%  « Ñ : y Œ •y Œ • 1%, 5%, 10%_  Ä »_ ô  Ç Ä »„   \  ¦ Ÿ í† < Êô  Ç — ¸_ z  ´+ « > « Ñ\  ¦ _

p ô  Ç .





| ¾ Ó & ñ ½ ©ì  rŸ í– Ð Ò'  Ò q t$ í % i  . Ä »_ ô  Ç Ä »„   _  q Ö  ¦\     [ j t  ~ ½ ÓZ O _    õ  # Q

‹

"

 s \  ¦ ˜ Ðs   Ht  · ú ˜ ˜ Ðl  0 A # Œ 1%, 5%, 10%_  Ä »_ ô  Ç Ä »„   \  ¦ t   H — ¸_ z  ´+ « >  

«

Ñ\  ¦ Ò q t$ í % i “ ¦ y Œ •y Œ • 1%, 5%, 10% « Ñ “ ¦ ƒ  / å L l – Ð ô  Ç . [ j  « Ñ y Œ •y Œ •\  @ /K " f Ä »

„



 _  > hà º  H 3,520> h, 7,040> h, 35,200> h_  [ j  â Ä º\  ¦ “ ¦ 9 % i  . Ä »„    > hà º\       

  H  « Ñ\  ¦ y Œ •y Œ • 3520, 7040, 35200  « Ñ “ ¦ ƒ  / å L l – Ð ô  Ç .

³

ð 4.1“ É r Ä »_ ô  Ç Ä »„   _  q Ö  ¦õ  „  ^ ‰ Ä »„    > hà º\  ¦ ² ú ˜o ô  Ç — ¸_ z  ´+ « >  « Ñ\  & h 6   x ) a [

j t  ~ ½ ÓZ O _   Ž & ñ § 4 õ  0 A€ ª œ$ í Ö  ¦`  ¦
  · p .  Ž & ñ § 4 “ É r 1%  « Ñ_   â Ä º Ä »„   _  > hà º ü

<  © œ› ' a\ O s  QR ~ ½ ÓZ O õ  maSigPro ~ ½ ÓZ O _   Ž & ñ § 4 s  STEM ~ ½ ÓZ O \  q K " f b  # Q”   . Ä »„  



 > hà º 3,520> hs “ ¦ Ä »_ ô  Ç Ä »„   _  q Ö  ¦s  y Œ •y Œ • 5%, 10%“    « Ñ\ " f STEM ~ ½ ÓZ O _ 



Ž

& ñ § 4 “ É r   É r ¿ º t  ~ ½ ÓZ O \  q K  €  •ç ß – b  # Qt 
 Õ ª ü @ „  ^ ‰& h Ü ¼– Ð  Ž & ñ § 4 “ É r [ j t  ~ ½ Ó Z

O

 — ¸¿ º q 5 p wô  Ç Ã ºï  r`  ¦ ˜ Ð# ŒÅ ғ ¦ e ”  .

³

ð 4.1\ " f è  H\  ` (  H  כ “ É r QR ~ ½ ÓZ O _  0 A€ ª œ$ í Ö  ¦s    É r ~ ½ ÓZ O \  q  # Œ  Z 41 p xy  Z  }   H

 כ

s  . · ú ¡" f QR ~ ½ ÓZ O s  maSigPro ~ ½ ÓZ O \  q K " f é ß –í  Hô  Ç Ä »„    á Ԗ Ð { 9  € ª œ © œ\  @ /K " f

~ 1

>  Ä »_   “ ¦   & ñ   H  ⠆ ¾ Ós  e ” 6 £ §`  ¦ ƒ  / å LÙ þ ¡ . t ë ß – Õ ª– Ð “  K " f z  ´] j– Ð Ä »_ ô  Ç Ä »

„



 ÷  rë ß –  m   Ä »_  t  · ú §“ É r Ä »„   • ¸   É r ~ ½ ÓZ O \  q K " f  8 ´ ú §s   Ž Ò  o ) a   H  כ `  ¦ · ú ˜ Ã

º e ”  . Õ ªo “ ¦ ¢ ¸ 
_  ×  æכ ¹ô  Ç   õ   H STEM~ ½ ÓZ O s    É r ~ ½ ÓZ O \  q K " f 0 A€ ª œ$ í Ö  ¦s   Z 4 1

p

xy  ± ú    H & h s  . ³ ð 4.1_  — ¸Ž  H — ¸_ z  ´+ « >  « Ñ\ " f STEM_  0 A€ ª œ$ í Ö  ¦s   © œ ± ú “ É rX <

s

 כ “ É r · ú ¡" f ƒ  / å Lô  Ç STEM~ ½ ÓZ O _   © œ& h , 7 £ ¤ S X ‰Ò  ¦  1 l xÜ ¼– Ð “  ô  Ç > hZ >  Ä »„     Ž & ñ \ " f_  ¸ ú ˜ 3

l

w ) a ) Á º[ O  l y Œ •_  Ä º 9 \ O    H & h `  ¦ ˜ Ð# ŒÅ ҍ  H   õ  “ ¦ ½ + É Ã º e ”  .

³

ð 4.1_    õ \  ¦ ž Ð@ /– Ð & ñ o   €   Ä »_ ô  Ç Ä »„   _  q Ö  ¦s  ± ú `  ¦  â Ä º(1%)\   H STEM

~

½

ÓZ O s    É r ¿ º t  ~ ½ ÓZ O ˜ Ð  Z  }“ É r  Ž & ñ § 4 `  ¦ ˜ Ð# ŒÅ Ò% 3 “ ¦ „  ^ ‰ Ä »„   _  > hà º 3,520> hs 

“

¦ Ä »_ ô  Ç Ä »„   _  q Ö  ¦s  5%, 10%“    â Ä º\   H STEM ~ ½ ÓZ O _   Ž & ñ § 4 s  €  •ç ß – b  # Qt t ë ß – Õ

ª ü @_  — ¸_ z  ´+ « >  « Ñ\ " f  H [ j t  ~ ½ ÓZ O s  „  ^ ‰& h Ü ¼– Ð q 5 p wô  Ç Ã ºï  r_   Ž & ñ § 4 `  ¦ ”    כ Ü

¼– Ð × ¼ Qz Œ ¤ . t ë ß – 0 A€ ª œ$ í Ö  ¦_  › ' a& h \ " f  H STEM ~ ½ ÓZ O s  { 9 › ' a& h Ü ¼– Ð  © œ a % ~“ É r   õ 

\



¦ ˜ Ð# ŒÅ Ò% 3  .   " f   É r ¿ º t  ~ ½ ÓZ O \  q K " f STEM ~ ½ ÓZ O _  $ í 0 p xs  q “ §Ä º0 A\  e ”  

“

¦ ½ + É Ã º e ”  .

5. l 5 æ´ * 0 Ë  ì Œ Ã? ê

‘ :

r ƒ  ½ ¨_  3 l q& h “ É r · ú ¡" f ƒ  / å Lô  Ç [ j t _  ~ ½ ÓZ O  ×  æ\ " f ™ è½ ©— ¸  â r & h   s ß ¼– Ð# QY Us  z



´+ « >\   © œ & h ½ + Ëô  Ç  כ s  Á º% Á “  t  q “ §   H  כ s % 3  . z  ´] j  « Ñ\  ¦ : Ÿ x # Œ [ j t  ~ ½ ÓZ O  _

 Ä »„     Ž Ò  o\  e ” # Q" f_  : £ ¤f ç `  ¦ · ú ˜ ˜ Ѐ Œ ¤“ ¦ Ä »_ ô  Ç Ä »„   _  q Ö  ¦õ  „  ^ ‰  « Ñ_  > hà º

\



¦ ² ú ˜o  ô  Ç — ¸_ z  ´+ « >  « Ñ\  ¦ : Ÿ xK " f  Ž & ñ § 4 õ  0 A€ ª œ$ í Ö  ¦`  ¦ q “ §K  ˜ Ѐ Œ ¤ . — ¸Ž  H — ¸_ z  ´+ « >  

«

Ñ\ " f { 9 › ' a& h Ü ¼– Ð Ä º Z 4ô  Ç  Ž & ñ § 4 `  ¦ ˜ Ðs   H ~ ½ ÓZ O “ É r \ O % 3 t ë ß – 0 A€ ª œ$ í Ö  ¦_  › ' a& h \ " f STEM

~

½

ÓZ O s   © œ Ä º0 A\  e ” 6 £ §`  ¦ µ 1 ß) €Í Ç x .

Õ

ª Q
, [ j t  ~ ½ ÓZ O \  _  # Œ ‚  × þ ˜ ) a Ä »„    à º 1 l x{ 9   “ ¦ & ñ K • ¸ _ p  " f– Ð



 É r Ä »„    ‚  Z >  ) a €   s  Qô  Ç ‰ & ³ © œ• ¸ : Ÿ x> & h  ~ ½ ÓZ O \    É r Ò q tÓ ü t† < Æ& h  K $ 3 s  ² ú ˜ | 9  à º e

”

>  ÷ &  H  כ `  ¦ _ p  >   ) a . s \  ¦ S X ‰“   l  0 AK  ‘ : r ƒ  ½ ¨\ " f ‚  Z > ô  Ç [ j t  Ä »„   ç  H

\

 @ /ô  Ç Ò q tÓ ü t† < Æ& h  K $ 3 `  ¦ Onto-Express (Dr˘aghichi 1 p x, 2003)\  _ ô  Ç pathway analysis\  ¦ r 

•

¸ % i  . 1 l x ì  r$ 3 _    õ  [ j t  ì  r$ 3  ~ ½ ÓZ O \  _  # Œ ‚  Z >  ) a Ä »„   ç  H“ É r  © œ{ © œÃ º / B N: Ÿ x& h 

“



 ì  r   ⠖ Ð\  ¦
 ? /“ ¦ e ” 6 £ §`  ¦ · ú ˜ à º e ” % 3  .   " f [ j t  : Ÿ x> & h  ~ ½ ÓZ O \  _  # Œ  Ž Ò  o

 )

a : £ ¤s  µ 1 ω & ³ Ä »„   ç  Hç ß – Ò q tÓ ü t† < Æ& h  _ p   H &  ê ø Í s  \ O   H  כ Ü ¼– Ð    : r`  ¦ ? / 2 ; .

Peddada 1 p x (2003)“ É r í  H" f: Ÿ x> | ¾ Ó`  ¦  „ ½ ÓÜ ¼– Ð Ô  ©Û ¼à Ôê Á œ ³ ð‘ : rÆ ÒØ  ¦ ~ ½ ÓZ O `  ¦ : Ÿ xô  Ç  Ž & ñ ~ ½ Ó Z

O

`  ¦ s 6   x # Œ Ä »_ ô  Ç Ä »„    á Ԗ Ð { 9 `  ¦  Ž Ò  o “ ¦ ç  H| 9 ì  r$ 3    H ~ ½ ÓZ O `  ¦ ] jî ß – % i   HX <

Ä

»„   [ þ ts  C & ñ | ¨ c á Ԗ Ð { 9 `  ¦ p o  & ñ _ ô  Ç   H & h \ " f STEM~ ½ ÓZ O õ  Ä » ô  Ç €  s  e ”  .

Peddada_  ~ ½ ÓZ O `  ¦ Ÿ í† < Ê # Œ ‘ : r ƒ  ½ ¨\ " f q “ §ô  Ç ™ è½ ©— ¸  â r & h   s ß ¼– Ð# QY Us  ì  r$ 3  ~ ½ Ó Z

O

[ þ tõ    É r # Œ Q { 9 ì ø Í& h “    s ß ¼– Ð# QY Us  ì  r$ 3  ~ ½ ÓZ O [ þ t`  ¦ ™ è½ ©— ¸  â r & h   s ß ¼– Ð# QY Us 



« Ñ\  & h 6   xr &  q “ §   H  כ ¢ ¸ô  Ç Æ ÒÊ ê ƒ  ½ ¨õ ] j– Ð z Œ ™  Z  ~  H .