대한소화기학회지 2004;44:252~258
서 론1)
비스테로이드 항염제(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, 는 전세계적으로 흔히 사용되고 있는 약물 중의 하 NSAID)
나로 골관절질환 및 통증의 치료 허혈성 심질환과 뇌질환, 접수: 2004년 월 일 승인7 2 , : 2004년10월26일
연락처 장세경: , 140-757,서울특별시 용산구 한강로 가3 65-207 중앙대학교 용산병원 내과
Tel: (02) 748-9892, Fax: (02) 3785-0160 E-mail: [email protected]
본 연구는2004년 중앙대학교 교내학술연구비의 지원을 받았음.
의 예방 해열 등의 목적으로 사용되고 있는 약제이다, .2)그 러나 이와 같은 효과에도 불구하고 비스테로이드 항염제에 의한 부작용으로 약물 사용에 제한을 받는 경우가 흔히 있 다 이 중 소화기계에서 발생하는 부작용이 가장 중요하며. 상부위장관에서 발생하는 소화성 궤양 이외에도 소장이나
Correspondence to: Sae Kyung Chang, M.D.
Department of Internal Medicine, Chung-Ang University Yongsan Hospital
65-207 Hangangno 3-ga, Yongsan-gu, Seoul 140-757, Korea Tel: +82-2-748-9892, Fax: +82-2-3785-0160
E-mail: [email protected]
비스테로이드 항염제에 의한 장내세균전위에 대한 글루타민의 효과
중앙대학교 의과대학 내과학교실 성균관대학교 의과대학 내과학교실, *
안지용김상중한상표김정욱김형준도재혁김재규장세경전우규*
Effect of Glutamine on the Non-steroidal Anti-inflammatory Effect of Glutamine on the Non-steroidal Anti-inflammatory Effect of Glutamine on the Non-steroidal Anti-inflammatory Effect of Glutamine on the Non-steroidal Anti-inflammatory
Drug-induced Bacterial Translocation Drug-induced Bacterial TranslocationDrug-induced Bacterial Translocation Drug-induced Bacterial Translocation Ji Yong Ann,
Ji Yong Ann, Ji Yong Ann,
Ji Yong Ann, M.D., Sang Jung Kim,Sang Jung Kim,Sang Jung Kim, M.D., Sang Pyo Han,Sang Jung Kim, Sang Pyo Han,Sang Pyo Han, M.D., Jeong Wook Kim,Sang Pyo Han, Jeong Wook Kim,Jeong Wook Kim, M.D.,Jeong Wook Kim, Hyung Joon Kim,
Hyung Joon Kim, Hyung Joon Kim,
Hyung Joon Kim, M.D., Jae Hyuk Do,Jae Hyuk Do,Jae Hyuk Do,Jae Hyuk Do, M.D., Jae Gyu Kim,Jae Gyu Kim,Jae Gyu Kim,Jae Gyu Kim, M.D., Sae Kyung Chang,
Sae Kyung Chang, Sae Kyung Chang,
Sae Kyung Chang, M.D., and Woo Kyu Jeon,Woo Kyu Jeon,Woo Kyu Jeon, M.D.*Woo Kyu Jeon,
Department of Internal Medicine, Chungang University College of Medicine, Seoul;
Department of Internal Medicine, Sungkyunkwan University School of Medicine*, Seoul, Korea Background/Aims:
Background/Aims:
Background/Aims:
Background/Aims: NSAIDs induce gut damage throughout the entire gastrointestinal tract and bacterial translocation. The aim of this study was to examine if administration of glutamine was able to prevent the NSAID-induced gut damages and bacterial translocation in the animal models. Methods:Methods:Methods:Methods: Rats were utilized into 5 groups; control group, diclofenac group, and diclofenac with glutamine 0.8, 1.6, and 3.2 g/kg/day group. The animals with glutamine were fed with L-glutamine for 4 days before diclofenac administration. Gut injury was induced by administration of a single dose of diclofenac (80 mg/kg orally). Intestinal permeability (24 hour urinary excretion of phenolsulfonphthalein), enteric aerobic bacterial counts, serum biochemical profiles and bacterial translocation to mesenteric lymph nodes, liver and spleen were measured. Results:Results:Results: Diclofenac caused theResults:
increase in intestinal permeability, enteric bacterial count, enteric protein and albumin loss and bacterial translocation. Administration of glutamine reduced the increase in intestinal permeability, protein losing enteropathy, enteric bacterial overgrowth and bacterial translocation induced by diclofenac. Conclusions:Conclusions:Conclusions:Conclusions:
Glutamine may have beneficial effects on NSAID-induced gut damage and bacterial translocation. (Korean J(Korean J(Korean J(Korean J Gastro
Gastro Gastro
Gastroenterol 2004;44:252-258)enterol 2004;44:252-258)enterol 2004;44:252-258)enterol 2004;44:252-258) Key
Key Key
Key Words:Words:Words:Words: Anti-inflammatory agents; Non-steroidal; Bacterial translocation; Glutamine
안지용 외 인 비스테로이드 항염제에 의한 장내세균전위에 대한 글루타민의 효과8 . 253
대장의 손상에 의하여 출혈이나 단백 소실 및 협착 등이 발 생하기도 한다.1,2비스테로이드 항염제에 의한 장관 손상의 기전은 아직 정확히 입증된 바가 없으나 장관장벽 손상에 의한 장투과성의 변화가 세균이나 담즙 및 음식물에서 유 래된 각종 항원들의 침투를 유발시켜 염증성 반응이 발생 한다.3,4
비스테로이드 항염제에 의한 장관의 장투과성의 변화는 장내세균전위를 유발한다 장내세균전위란 장관 내의 세균. 이 장관 이외의 곳으로 파급되는 현상을 말하며 기전으로, 장투과성의 증가 장내세균의 과증식 및 숙주 면역력의 감, 소가 있다.5 비스테로이드 항염제에 의한 장내세균전위는 비대상성 심부전 환자에서 그 중요성이 강조되고 있는데 면역 반응을 촉진하여 심부전 악화에 의한 입원 기간의 증 가를 유발한다.6,7또한 복부 수술을 받는 환자에서 수술 전 비스테로이드 항염제의 투여는 수술 중 및 수술 후 장내세 균전위와 내독소혈증을 유발한다.8
그 동안 비스테로이드 항염제에 의한 장관 손상을 감소 시키거나 예방하려는 여러 시도가 있었다 그러나 소화성. 궤양과 같은 상부소화기 부작용을 감소시키는 prodrug,
및 의 장관에서
enteric coated drug prostaglandin analogues
의 효과는 입증되지 않았으며 최근 개발된 선택적, COX-2 억제제나NO-NSAID에 대한 연구가 진행되고 있으나 아직 임상 결과가 제시되지 않았다.4 이와 같은 점으로 인하여 비스테로이드 항염제에 의한 장관 손상 및 이차적으로 발 생하는 장내세균전위에 대한 새로운 치료법의 필요성이 제 시되고 있다.
여러 질환에서 장관의 손상을 예방하거나 개선하기 위하 여 글루타민 아르기닌 핵산 항산화제 경장영양, , , , , pro- 및 성장 인자의 투여가 실험 동물 및 임상에서 시도 biotics
되고 있는데9이중 가장 대표적인 것이 글루타민이다 글루. 타민은 소장 및 대장의 상피세포와 면역 기능과 연관된 세 포들에서 사용되는 주요 물질 중에 하나로 여러 병태 모델 에서 장관 손상을 방지하고 장내세균전위의 억제 및 예방 효과가 있다.10,11
비스테로이드 항염제에 의한 소장 손상에 대한 글루타민 은 실험 동물에서 장관의 손상을 감소시키며,12 indome- 투여에 의한 장투과성의 증가를 글루타민이 억제한 thacin
다.13 그러나 아직 비스테로이드 항염제에 의한 장내세균전 위에서의 글루타민의 효과는 입증된 바가 없다.
이에 본 연구에서는 비스테로이드 항염제에 의한 장내세 균전위 유발 백서에서 글루타민의 효과를 알아보기로 하였 다.
대상 및 방법
대상 1.
주령의 체중 정도의 수컷
7 190-220 gm Sprague-Dawley 백서 마리를 오리엔트40 (Orient Co., Ltd., Seoul, Korea)에 서 공급받아 실험 전 일 간 적응시켰다 백서의 사육시7 . 12 시간 간격으로 낮과 밤을 구별하고 사육 온도는22±1 로 유지하였으며 고형 사료인 Basal diet 5755 (PMI Nutrition 와 물을 자유롭게 International, Inc., Richimond, CA, USA)
섭취하게 하였다 백서들은 실험 시작 전 감염이나 기타 이. 상 소견이 관찰되지 않았다 백서들은 모두 군으로 나누었. 5 으며 대조군, diclofenac 투여군, diclofenac 및 글루타민0.8
투여군 및 글루타민 투여군
g/kg , diclofenac 1.6 g/kg/day ,
및 글루타민 투여군으로 하였으며
diclofenac 3.2 g/kg/day 각 군당 백서 마리를 배정하였다8 .
에 의한 장손상 유발 및 글루타민의 투여 2. Diclofenac
백서들은 실험 기간 동안 고형 사료와 물을 자유롭게 섭 취하게 하였으며 매일 물과 사료의 섭취량과 몸무게의 변 화를 측정하였다 밑망을 설치하여 배설물이나 깔집 등 음식. 물이 아닌 것을 섭취하는 것을 방지하였다 글루타민 투여군. 은diclofenac투여 시작 일 전부터4 L-glutamine (Daesang,
을 각각 및 의
Co., Ltd., Seoul, Korea) 0.8, 1.6 3.2 g/kg/day 용량으로 일일 차례 금속 경구 투여관을 이용하여 강제로2 경구 투여하였으며 대조군과diclofenac투여군은 대조 약 물로 생리식염수를 같은 방법으로 경구 투여하였다 비스. 테로이드 항염제에 의한 장관 손상은 diclofenac sodium
을 용
(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA) 80 mg/kg 량으로 일회 강제 경구 투여하여 유발하였다.
장투과성 측정 3.
투여 시간 후에 의
Diclofenac 48 10 mg phenolsulfon- 을 금속 경구 투여관을 phthalein (PSP, Sigma Chemical Co.)
이용하여 백서에 경구 투여 후 대소변을 분리하여 채취할 수 있는 대사케이지(metabolic cage)에서PSP투여 시간2 후부터24시간 동안 소변을 수집하였다 채집된 소변에서의.
농도를 구하기 위하여 의 로 알칼리
PSP 10 mL 10% NaOH
화시킨 후100 mL의 증류수를 이용하여 부피를 보정한 후 에559 nm의 파장에서 분광광도계(Smartspect 300, Biorad,
로 측정하였다
Hercules, CA, USA) .14측정치를 계산하여 복 용한 PSP 중 회수된 양을 백분율로 표시하였다.
수술 4.
장투과성검사를 위한24시간 소변 채취 후 백서는keta- 및
mine hydrochloride 80mg/kg xylazine hydrochloride 8 를 근주하여 마취한 후에 무균 조작으로 복부를 정중 mg/kg
The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 44, No. 5, 2004 254
앙에서 절개하였다 절개 직후 맹장으로부터 상방. 40 cm의 회장에서 장 내용물500 mg을 채취하였다 이후 횡경막을. 절개하고 심장에서 혈액을 채취하여 백서를 사망시켰다.
장내세균전위 유무를 알아보기 위하여 무균 조작으로 장간 막 림프절 및 간 비장, 100 mg을 채취하고 맹장의 장내세 균 수를 측정하기 위하여 맹장을1 cm 정도 절개한 후 대 변 500 mg을 채취하였다.
호기성 장내 세균 수 및 장내세균전위에 대한 검사 5.
회장 및 맹장에서 획득한 장 내용물 중 100 mg을 취하 여 연속적으로 희석한 후 장내 호기성 균 수를 측정하기 위 하여 혈액한천배지와 장내 그람음성 균 수를 측정하기 위 하여MacConkey한천배지에 접종하여 배양기에서37 로 시간 동안 배양하였다 배양 후 각 배지에서 자란 집락
24 .
수를 관찰하여CFU (colony-forming unit)/g으로 표시하였 다 장내세균전위를 알아보기 위하여 장간막 림프절 및 간. , 비장100 mg을 소독된Ten Broeck조직파쇄기를 이용하여 균질화한 후 연속적으로 희석하고 그람음성 균 수를 측정하 기 위하여MacConkey한천배지에 접종하여 배양기에서37 로24시간 동안 배양하였다 배양 후 각 배지에서 자란 집. 락 수를 관찰하여 CFU/g로 표시하였다.
혈액검사 6.
장손상에 따른 장관에서의 단백 소실을 측정하기 위하여 백서에서 채취한 혈액으로 총 단백 알부민 수치를 측정하, 고 총 단백 및 알부민 수치 변화가diclofenac의 간독성에 의한 것이 아님을 증명하기 위하여 ALT, AST및 총 빌리 루빈을 동시에 측정하여 비교하였다.
통계 처리 7.
모든 수치는 평균 표준편차로 표시하고 각 군 간의 차이± 는SPSS 11.0프로그램(SPSS Inc, Chicago, IL, USA)을 이
용하여Mann-Whitney검정법으로p value가0.05미만인 경우를 유의성이 있는 것으로 판정하였다.
결 과
식이량과 체중 변화 1.
백서의 일 간 체중변화의 차이와 섭취한 식이 열량 및7 , 단백질의 양은 대조군보다diclofenac을 단독 투여한 군에 서 적었으며 글루타민을 병합 투여한 군에서도 대조군보다 적었으나diclofenac을 단독 투여한 군과 의미 있는 차이를 보이지 않았다(Table 1).
Table 1.
Table 1.Table 1.
Table 1. Body Weight Changes and Amounts of Food Intakes in the Animals
Groups Body weight change (%/7 days)
Chow intakes (g/100 g BW/7 days)
Protein intakes (g/100 g BW/7 days)
Calorie intakes (cal/100 g BW/7 days) Control
NSAID GLN 0.8 GLN 1.6 GLN 3.2
31.12±5.62 3.87±3.83* 4.61±8.58* 8.49±7.17* 9.27±5.92*
75.48±8.71 52.32±5.27* 54.73±3.81* 49.60±9.57* 52.22±6.93
14.72±1.69 10.20±1.03* 10.67±0.74* 9.67±1.87* 10.18±1.35
307.94±35.54 213.47±21.48* 236.16±14.57* 217.59±38.31 247.34±27.03 Body weight change was expressed in the percent weight change for 7 days based on the body weight at operation.
BW, body weight; Control, control group; NSAID, group with diclofenac; GLN 0.8, group with diclofenac and glutamine 0.8 g/kg/day; GLN 1.6, group with diclofenac and glutamine 1.6 g/kg/day; GLN 3.2, group with diclofenac and glutamine 3.2 g/kg/day.
*p<0.001, p<0.01 compared with control group.
Fig. 1.
Fig. 1.
Fig. 1.
Fig. 1. The changes of intestinal permeability measured by 24 hour urinary excretion of PSP. Administration of glutamine reduced the NSAID-induced increase in intestinal permeability. Values are means±SD.
Control, control group; NSAID, group with diclofenac; GLN 0.8, group with diclofenac and glutamine 0.8 g/kg/day; GLN 1.6, group with diclofenac and glutamine 1.6 g/kg/day; GLN 3.2, group with diclofenac and glutamine 3.2 g/kg/day; PSP, phenolsulfonphthalein.
Ann JY, et al. Effect of Glutamine on the Non-steroidal Anti-inflammatory Drug-induced Bacterial Translocation 255
장투과성 2.
장관 장벽의 손상을 측정하기 위한PSP를 이용한 장투과 성검사는 대조군보다diclofenac을 단독 투여한 군에서5배 이상 증가 소견을 보였으며(p<0.001), 글루타민을 함께 투 여한 군에서는diclofenac을 단독 투여한 군에 비해 장투과 성의 증가가 감소되었으며 글루타민을 투여한 각 군 간 통, 계적 유의성은 없으나 투여량의 증가에 따라 장투과성이 감소하였다(Fig. 1).
혈액검사 3.
투여군에서 및 총 빌리루빈 수치
Diclofenac AST, ALT
의 증가 소견 없이 대조군보다 혈청의 총 단백 및 알부민 수치가 의미 있게 감소하였고(p<0.001), 글루타민을 함께 투여한 군에서는diclofenac을 단독 투여한 군에 비해 저단 백혈증과 저알부민혈증이 개선되었으나 글루타민을 투여한
각 군 간 통계적 차이는 없었다(Table 2).
장관내 세균 수 4.
단독 투여군에서 대조군보다 소장 및 대장에 Diclofenac
서 호기성 균 및 그람음성 균의 과증식이 관찰되었다 글루. 타민을 함께 투여한 군에서 소장의 호기성 균 및 그람음성 균의 과증식이 개선되는 양상을 보였으며(p<0.01) 대장에서 도 같은 소견이 관찰되었으나(p<0.05),소장 및 대장에서 글 루타민을 투여한 각 군 간 차이는 관찰되지 않았다(Table 3).
장내세균전위 5.
장내세균전위를 관찰하기 위한 장간막 림프절 및 간 비, 장에서의 그람음성 세균 수의 측정 결과diclofenac 투여군 에서 대조군보다 장간막 림프절 및 간 비장에서 그람음성, 세균 수의 증가를 관찰할 수 있었다(p<0.001). 0.8 g/kg/day 용량의 글루타민 투여군에서diclofenac투여군보다 장간막 Table 3.
Table 3.Table 3.
Table 3. Changes of Enteric Bacterial Numbers in the Small Intestine and Colon
Small intestine Colon
Total aerobes (log CFU/g)
Gram negatives (log CFU/g)
Total aerobes (log CFU/g)
Gram negatives (log CFU/g) Control
NSAID GLN 0.8 GLN 1.6 GLN 3.2
5.21±1.48 8.22±0.79* 6.90±0.75§ 6.48±0.93§ 6.48±1.65§
4.98±1.42 7.82±0.94* 6.36±1.01¶ 5.90±1.05§ 6.18±1.51¶
8.59±0.34 9.78±0.14* 9.31±0.26*§ 9.16±0.62 9.28±0.45
8.50±0.38 9.56±0.27* 9.19±0.13*¶ 9.08±0.57 9.08±0.40 CFU, colony-forming unit; Control, control group; NSAID, group with diclofenac; GLN 0.8, group with diclofenac and glutamine 0.8 g/kg/day; GLN 1.6, group with diclofenac and glutamine 1.6 g/kg/day; GLN 3.2, group with diclofenac and glutamine 3.2 g/kg/day.
*p<0.001, p<0.01 and p<0.05 compared with control group.
§p<0.01 and p<0.05 compared with NSAID group.
Table 2.
Table 2.Table 2.
Table 2. Serum Biochemical Findings and Pathologic Scores 3 Days after Diclofenac Administration
Groups Total protein
(g/dL) Albumin (g/dL) ALT (IU/L) AST (IU/L) Total bilirubin (mg/dL) Control
NSAID GLN 0.8 GLN 1.6 GLN 3.2
5.73±0.19 4.56±0.35* 5.03±0.42* 5.11±0.52 5.16±0.32§
3.81±0.19 2.56±0.28* 2.99±0.25*§ 3.09±0.41 3.16±0.37§
26.2±3.1 24.8±5.0 23.8±8.5 26.9±8.1 25.1±7.4
107.0±15.8 94.4±15.6 102.9±40.4 105.4±38.1 95.8±10.0
0.24±0.12 0.23±0.07 0.28±0.07 0.29±0.04 0.24±0.05 AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; Control, control group; NSAID, group with diclofenac; GLN 0.8, group with diclofenac and glutamine 0.8 g/kg/day; GLN 1.6, group with diclofenac and glutamine 1.6 g/kg/day; GLN 3.2, group with diclofenac and glutamine 3.2 g/kg/day.
*p<0.001, p=0.001 and p<0.01 compared with control group.
§p<0.01 and p<0.05 compared with NSAID group.
대한소화기학회지 제 권 제 호: 44 5 , 2004 256
림프절 및 간 비장에서 그람음성 세균 수가 감소하였으며, (p<0.05), 1.6 g/kg/day용량의 글루타민 투여군에서는0.8 용량의 글루타민 투여군보다 장간막 림프절 및 간 g/kg/day
에서 그람음성 세균 수가 감소하였으며(p<0.01) 비장에서 는 통계적 차이가 없었지만 감소 양상을 보였다 하지만.
용량의 글루타민 투여군과 용량
3.2 g/kg/day 1.6 g/kg/day 의 글루타민 투여군 사이에서 의미 있는 차이는 없었다 (Table 4).
고 찰
인체의 전체에 걸쳐 분포하고 있는 비필수 아미노산인 글루타민은 이미 30년 간 화상 패혈증 및 다발성 손상을, 받은 환자뿐만 아니라 화학요법을 받는 환자들과 염증성 장질환 골수이식 단장증후군과 같은 질환에 사용되어 왔, , 던 물질이다.10,15글루타민은 소장 및 대장 장관세포의 영양 상태를 개선하고 면역계의 상태를 개선하여 면역장벽을, 강화시키고 산염기 대사에 관여하는 작용 이외에 각종 산 화적 스트레스에 대한 항산화 작용과 장내세균전위를 억제 한다.16 특히 장내세균전위에 대한 글루타민의 효과에 대해 서는 많은 연구가 진행되었는데 이는 글루타민이 장관세, 포의 영양 개선에 의한 손상된 장관 장벽의 회복을 기대할 수 있으며 면역장벽의 강화 기능으로 인하여 숙주의 면역 력을 높일 수 있기 때문이다.
글루타민의 효과가 다양하게 보고되고 있지만 각 질환마 다 제시되고 있는 용량이나 사용 기간에 차이가 있으며 일 부에서는 효과가 없거나 오히려 글루타민과 같은 면역영양 이 감염성 합병증을 증가시키기도 한다.15,17,18 또한 글루타 민의 투여 용량과 글루타민의 장관 손상 및 장내세균전위 에 대한 효과 간의 연관성에 대한 연구는 아직 미진한 상태 이다.
본 연구에서는 비스테로이드 항염제에 의한 장관 손상
및 장내세균전위가 유발된 백서에서 글루타민의 효과와 글 루타민 투여 용량에 따른 변화를 알아보았다 장관손상을. 알아보기 위하여 장투과성검사와 백서의 식이량과 체중 변 화와 더불어 혈청내 단백과 알부민 수치를 측정하였다 실. 험 동물에서 비스테로이드 항염제에 의한 장관 손상시 체 중 변화가 없으며 식이량이 일정하다면 간기능 수치의 변 화 없이 변화하는 혈청 내의 단백과 알부민 수치는 비스테 로이드 항염제에 의한 장관에서의 단백 소실을 대변한다.19 글루타민의 투여에 따라 비스테로이드 항염제에 의한 장투 과성의 증가는 감소되었다. Diclofenac을 투여한 백서는 식 이량의 감소와 함께 체중이 감소하였으나 글루타민을 병합 투여한 군에서는diclofenac을 단독 투여한 군에 비해 섭취 한 칼로리 및 단백을 포함한 식이량과 체중변화의 차이가 없고 간기능을 나타내는 수치의 변화가 없었다 그러나 글. 루타민 투여에 의해 혈청의 단백 및 알부민 수치가 개선되 었다 글루타민의 투여 용량 증가 따라 개선되는 장투과성. 과 혈청의 단백 및 알부민 수치는 글루타민을 투여한 각 군 간 유의한 차이는 없었다.
비스테로이드 항염제는 장관 손상에 의한 장투과성의 증 가뿐만 아니라 장내세균의 과증식도 유발하는데3 본 연구 에서 호기성 장내세균의 과증식은 소장 및 대장에서 관찰 되었다. 소장에서 글루타민의 투여에 의하여 장내세균의 과증식이 억제되었으나 글루타민의 투여 증대는 장내세균 과증식의 억제 효과 변화에 영향이 없었으며 대장에서도, 같은 소견이 관찰되었다 이와 같이 본 연구에서는 비스테. 로이드 항염제에 의한 장관 손상 및 장내세균 과증식에 대 한 글루타민의 효과가 일정 이상의 양을 초과하여 투여하, 더라고 크게 개선되지 않았다 글루타민의 비스테로이드. 항염제에 의한 장내세균 과증식에 대한 효과는 이전의 연 구에서는 보고된 바가 없으며 장관손상 및 장내세균전위가 유발되는 다른 병태 모델의 일부에서 글루타민이 장내세균 의 과증식을 억제하였다.20 하지만 글루타민은 장관의 점막 Table 4.
Table 4.Table 4.
Table 4. Bacterial Colony Counts Obtained from Culture of the Mesenteric Lymph Node, Liver, and Spleen Groups MLN (log CFU/g) Liver (log CFU/g) Spleen (log CFU/g) Control
NSAID GLN 0.8 GLN 1.6 GLN 3.2
1.99±1.80 6.00±1.07* 4.70±0.84¶ 3.58±0.71§ 3.51±0.90 **
1.90±2.25 5.70±0.81 4.83±0.88¶ 3.86±0.87 3.43±1.14
2.80±1.97 5.69±1.03 4.49±1.18¶ 3.46±0.74 3.03±1.35§
MLN, mesenteric lymph node; CFU, colony-forming unit; Control, control group; NSAID, group with diclofenac; GLN 0.8, group with diclofenac and glutamine 0.8 g/kg/day; GLN 1.6, group with diclofenac and glutamine 1.6 g/kg/day; GLN 3.2, group with diclofenac and glutamine 3.2 g/kg/day.
*p<0.001, p<0.01 and p<0.05 compared with control group.§p<0.001, p<0.01 and¶p<0.05 compared with NSAID group.
**p<0.001 and p<0.01 compared with GLN 0.8 group.
안지용 외 인 비스테로이드 항염제에 의한 장내세균전위에 대한 글루타민의 효과8 . 257
세포뿐만 아니라 면역과 연관된 세포의 증식을 촉진하여 의 활성화로 장관의 GALT (gut associated lymphoid tissue)
면역력을 강화시키므로 장내세균의 과증식을 억제한다.16 비스테로이드 항염제에 의한 장간막 림프절 간 및 비장, 으로의 장내세균전위의 증가에 대한 글루타민의 억제 효과 는 일일1.6 g/kg까지 투여 용량의 증가에 따라 개선되다가 그 이상의 용량 투여에서는 변화가 없었다 이와 같은 장내. 세균전위 변화 양상은 일일0.8 g/kg이상의 글루타민 투여 에서 큰 차이를 보이지 않는 장내세균 수의 변화보다 일일 용량까지 투여용량의 증가에 따라 개선되는 장투 1.6 g/kg
과성과 연관성이 있어 보이나 이를 입증하기 위해서는 비, 스테로이드 항염제 및 글루타민 투여 용량의 변화 등을 통 한 추가적인 연구가 필요하다 또한 장관 손상이나 장내세. 균 수의 변화처럼 비스테로이드 항염제에 의한 장내세균전 위에 대한 글루타민의 효과가 일정 이상의 양을 초과하여 투여하더라도 개선되지 않는데 이와 같은 결과를 더욱 더, 확실히 증명하려면 본 실험에서 사용한 용량보다 더 높은 용량의 글루타민 투여에 대한 실험 자료가 필요하다 그러. 나 본 실험에서는 글루타민을 강제 투여하는 실험 방법의 한계로 실시하지 못하였다.
장투과성의 증가 장내세균의 과증식 장관에서의 단백, , 소실 장내세균전위 모두 글루타민 투여량이 증가하여도, 정상 대조군 정도로 감소하지 못하였는데 이전의 연구, 21에 서처럼 성장호르몬과 같이 글루타민의 효과를 상승시키는 물질의 병합 투여의 연구가 필요하다.
하지만 이와 같은 글루타민의 비스테로이드 항염제에 의 한 장관 손상과 장내세균전위에 대한 효과는 이전의 보고 와는 차이점이 있다.13 장투과성 측정법을 이용하여 비스테 로이드 항염제에 의한 장점막 손상 발생시 글루타민의 효 과를 연구한 임상 연구에서 예방 목적으로 비스테로이드, 항염제 투여 전에 글루타민을 지속 투여하거나 위 약제 복 용시부터 글루타민을 단기간 투여하는 것은 장점막 손상에 영향이 없었으며 다만 위 약제의 복용시부터 장투과성 검 사 종료시까지 일정량의 글루타민을 추가적으로 지속 복용 한 경우에만 장점막 손상의 개선 양상을 보였다 그러나 이. 연구에서는 임상 연구의 제한점 등으로 비스테로이드 항염 제 투여10시간 후에 장관 장벽 손상을 측정하기 위한 장투 과성 검사를 실시하였으며 본 실험에서는 약제 투여 후 장 관 손상이 가장 심해지는48-72시간 경에 장투과성검사를 시행하였다.22또한 본 연구에서는 병태를 유발하기 위하여 다량의 비스테로이드 항염제를 백서에 투여하였지만 글루 타민도 상기 연구에서보다10-30배 정도의 많은 양이 투여 되었으며 이번 연구에서도 결과적으로 장투과성 측정시, 글루타민 투여량이 증가하였을 때 장투과성의 감소가 발생 하였다 이런 점으로 볼 때 임상 연구에서 글루타민 투여량.
을 조절하고 장투과성의 측정 등 검사 시점을 변화함으로 써 본 연구에서와 같이 비스테로이드 항염제의 장관 손상 에 대한 글루타민의 예방 효과를 기대해 볼 수 있다.
결과적으로 백서에서 글루타민의 예방적인 투여는 비스 테로이드 항염제에 의한 장투과성의 증가 장내세균의 과, 증식을 억제하여 장내세균전위를 억제할 수 있었다 그러. 나 글루타민의 투여는 정상 대조군 수준으로 개선하지 못 하므로 다른 물질과의 병합요법에 대한 연구가 필요하며, 일정 투여량 이상에서는 의미 있는 개선증가 효과가 관찰 되지 않으므로 이에 대한 추가적인 연구가 필요하다 또한. 실험 동물 결과를 기초로 한 임상 연구 특히 기존의 연구, 보다 투여량과 측정 방법을 개선한 연구가 필요하다.
요 약
목적: 비스테로이드 항염제는 소화기계 전체의 장관손 상과 장내세균전위를 유발하며 비대상성 심부전을 악화시 킬 수 있다 본 연구에서는 비스테로이드 항염제에 의한 장. 관 손상과 장내세균전위에 대한 글루타민의 효과를 관찰하 였다. 대상 및 방법: 백서를 대조군, diclofenac 투여군,
및 글루타민 및 동시 투여
diclofenac 0.8, 1.6 3.2 g/kg/day
군 즉 군으로 나누고 글루타민 동시 투여군은, 5 diclofenac 투여 일 전부터 실험 종료시까지4 L-glutamine을 경구 투여 하였다 비스테로이드 항염제에 의한 장손상은. diclofenac 를 경구 투여하여 유발하였으며 시간 후에
80 mg/kg 48
를 이용하여 장투과성검사를 하였다
phenolsulfonphthalein .
장내세균 수 측정 및 혈청검사를 하였으며 장간막 림프절, 간 및 비장에서의 장내세균전위 변화를 관찰하였으며 체중 및 식이의 변화를 관찰하였다. 결과: 비스테로이드 항염제 투여는 대조군에 비해 장투과성 증가 및 장관에서의 단백 소실 장내세균 과증식 및 장내세균전위의 증가가 관찰되, 었으며 글루타민의 동시 투여는 장투과성 증가 및 장관에, 서의 단백 소실 장내세균 과증식 및 장내세균전위의 증가, 를 감소시켰다. 결론: 글루타민은 백서에서 비스테로이드 항염제에 의하여 유발된 장관 손상과 장내세균전위의 예방 에 효과적이다.
색인단어: 비스테로이드 항염제 장내세균전위 글루타민, ,
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