위장관 간질종양의 악성도의 예측

대한소화기학회지 2004;43:380-382 □ EDITORIAL □

1)위장관 간질종양(gastrointestinal stromal tumor: 이하 GIST라 함)은 위장관에 발생하는 가장 흔한 간엽성 종양 으로서 이전에 leiomyoma, cellular leiomyoma, leiomyo- blastoma, leiomyosarcoma 등의 평활근육종으로 분류되었던 종양들이다. 1960년대부터 이루어진 전자현미경적, 면역조 직화학 연구에서 이 위장관 평활근육종들의 대부분이 실제 평활근육의 특징을 갖지 않는 것이 발견되었고, 따라서 조 직발생학적으로 좀더 중립적인 용어인 stromal tumor라는 이름을 사용하여 gastrointestinal stromal tumor, 즉 GIST라 고 불리게 되었다.¹ 최근까지 이 질환은 항암화학요법이나 방사선치료는 효과가 없고, 수술만이 유일한 치료 방법이 었고, 따라서 외과 의사나 병리 의사를 제외하고는 이 질환 에 별 관심이 없었다. 1998년 Hirota 등이 GIST에서 c-kit 유전자의 gain-of-function 돌연변이가 있고, 이에 따라 KIT 단백의 계속적인 활성이 이 종양의 병리 기전에 중요함을 보고하였고,² 이후 bcr/abl tyrosine kinase를 겨냥하여 개발 된 imatinib mesylate (glivec)가 KIT 단백의 억제에도 효과 적이며, 따라서 전이성 GIST 환자의 치료에 매우 효과적임 이 증명되어, 많은 연구자들의 관심을 끌고있다.^3-5

GIST의 진단은 위장관에 발생한 종양으로 특징적인 조 직 소견과 더불어 면역조직화학염색에 의해 평활근육종이 나 신경종양을 구별하는 것인데, 특히 glivec의 등장으로 인 해 KIT 단백(CD117)의 발현이 GIST의 중요한 진단기준이 되었다. 즉, glivec이 KIT 단백을 표적으로 작용하므로, KIT 단백의 발현을 면역조직화학염색으로 확인하는 것은 glivec

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임상 연구 대상 환자를 선별하는 데 중요한 기준이 되었고, 더 나아가서는 GIST의 진단에 필수적인 것으로 생각되었 다. 그러나 전문가의 판단에 따라서는 예외적으로 CD117 의 발현이 없어도 GIST를 진단할 수 있음이 인정되었고,²⁾ 따라서 CD117 염색은 GIST 진단에 있어 진단적인 것은 아 니며 확인을 위한 것으로 인정되고 있다.⁶ 또한 c-kit 유전 자의 돌연변이가 있는 GIST의 경우에도 CD117의 발현이 측정되지 않거나 매우 낮은 경우가 있고 이런 경우에도 glivec에 반응하므로,⁷ CD117의 발현이 없다고 하여 GIST 가 아니라고 한다든가 glivec을 사용할 필요가 없다고는 할 수 없다. 한편, 대부분의 GIST에서 c-kit 유전자의 돌연변이 가 관찰되는데, 측정 방법에 따라 차이가 나지만 많게는 90% 이상에서 c-kit 유전자의 돌연변이가 있음이 보고되고 있다.⁸ 그러나 최근 c-kit 유전자의 돌연변이가 없는 GIST의 경우 일부에서는 PDGFRA 유전자의 돌연변이가 있으며 이 돌연변이는 PDGFRA 단백을 계속적으로 활성시켜 GIST를 일으킨다.^9,10 따라서, 조직학적으로 GIST의 특징을 갖는 경우 CD117의 발현이 없고 c-kit 유전자의 돌연변이 가 없는 경우에도 PDGFRA 유전자의 돌연변이가 있는 경 우 GIST로 진단할 수 있으며, glivec을 사용해 볼 수 있다.

또한, 최근 glivec의 임상 연구에 참여한 환자들의 종양의 유전자 돌연변이 유무와 glivec에 대한 반응 및 예후를 분 석한 결과 유전자 돌연변이의 종류 및 유무에 따라 glivec 에 대한 반응이 다르고, 예후가 다르다. 즉, 총 127명의 CD117 양성인 환자 중, 88.2%에서 c-kit 유전자(exon 11:

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위장관 간질종양의 악성도의 예측

울산대학교 의과대학 내과학교실

강 윤 구

Prediction of Malignant Potential of Gastrointestinal Stromal Tumors

Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea

강윤구. 위장관 간질종양의 악성도의 예측

66.9%, exon 9: 18.1%, exon 13: 1.6%, exon 17: 1.6%)의 돌 연변이가 있었고, 4.7%에서 PDGFRA 유전자(exon 12:

0.8%, exon 18: 3.9%)의 돌연변이가 관찰되었다. 그리고 이 돌연변이가 있는 KIT 단백을 in vitro에서 glivec에 반응시 킨 경우 모두 glivec에 민감하였지만, 돌연변이된 PDGFRA 의 일부는 glivec에 반응이 없었다. 실제 c-kit 유전자 exon 11의 돌연변이가 있는 환자의 83.5%가 반응하여, c-kit 유 전자 exon 9의 돌연변이가 있는 환자의 반응률 47.8% 및 c-kit와 PDGFRA 유전자 모두 돌연변이가 없었던 환자의 반응률 0%에 비해 유의하게 반응이 높았고, 무진행 생존 기간 및 생존 기간에서도 c-kit 유전자 exon 11의 돌연변이 가 있는 경우에서 그렇지 않은 경우보다 유의하게 길었 다.¹¹따라서, glivec에 효과가 높을 GIST 환자를 감별하기 위해서는 조직학적으로 GIST가 의심되는 경우 CD117 염 색 결과에 상관없이 c-kit과 PDGFRA 유전자의 돌연변이 유무를 검사하는 것이 타당하다. 그러나 실제 glivec에 반응 이 없더라도 진행하지만 않으면 반응이 있는 환자와 비슷 한 생존을 하는 것으로 알려져, 현재와 같이 glivec 이외에 다른 효과적인 약제가 없는 경우 GIST임이 확실한데 c-kit 이나 PDGFRA의 돌연변이가 없다고 하여 glivec을 쓰지 않을 수는 없다.

위장관에 발생한 암종(carcinoma)의 경우 조직학적으로 악성의 특징을 갖고 있으면 암으로 진단이 된다. 이와는 달 리 GIST의 경우 명칭이 곧 악성을 나타내지 않을 뿐 아니 라 조직학적으로 어느 것이 악성이고 어느 것이 양성인지 확실히 말할 수 없다. 실제 이 종양은 우리나라 보험회사에 서 분류하고 있는 악성 종양에 포함되어 있지 않으며, 따라 서 전이가 없거나 수술 후 재발되지 않은 경우 악성 종양으 로 인정될 수 없다는 터무니 없는 주장이 일부 보험회사에 서 제기되고 있는 실정이다. 효과적인 전신요법이 없던 과 거에 비해 glivec이라는 효과적인 전신치료제가 개발된 현 시점에서는 GIST의 악성도를 예측하는 것이 더욱더 중요 하다. 즉, 악성도가 높아 근치적 절제술 후 재발의 위험이 높은 환자의 경우 재발 방지를 위해 glivec을 사용하는 것 이 효과적일 수 있으며, 현재 이러한 수술 후 보조요법으로 서 glivec이 효과가 있는지를 알아보는 3상 임상 연구들이 진행 중에 있다.

지금까지 GIST의 여러 가지 조직 소견들과 임상 소견들 이 근치적 절제 후 재발의 위험과 관련이 있다고 주장되어 왔다. 그러나 많은 연구들과 최근의 consensus conference에 서는 종양의 크기와 세포분열의 수를 가장 중요한 재발의 위험 인자, 즉 악성 인자로 인정하고 있다. 대한위암연구회 에서도 위에 발생한 GIST의 경우 크기가 5 cm 이상이고, 세포분열의 수가 50 HPF당 5개 이상인 경우 17명 중 7명에 서 재발하였고, 두 가지 예후 인자가 모두 없거나, 한 가지

만 있는 경우에는 99명 중 한 명도 재발하지 않아 우리나라 GIST 환자들에서도 이 두 가지 인자들이 유의한 예후 인자 임을 확인하였다.¹²그러나 2001년에 개최된 NIH workshop 에서는 종양의 크기가 매우 작고 세포분열의 수가 아주 적 은 경우에도 드물게 재발을 하므로, 어디까지가 악성이고 어디까지가 양성인지 구분하는 것보다는 악성의 위험도가 낮다, 높다로 표현하는 것이 더 타당하며, 매우 위험도가 낮은 경우에도 계속적인 추적관찰을 권하고 있다.⁶ 김 등은 이번 대한소화기학회지에 보고한 논문에서 GIST의 악성도 를 예측할 수 있는 기준으로 1993년도에 Amin 등이 제시 한 benign, borderline, malignant의 3단계 분류법과 2001년 NIH consensus conference에서 제시된 very low risk, low risk, intermediate risk, 그리고 high risk의 4단계 분류법을 비교하였는데, 두 가지 분류법 모두 종양의 크기와 세포분 열 수의 두 가지 변수를 이용한 것으로, NIH 분류법이 10 년 동안 경험한 30예의 GIST 환자의 예후를 좀더 잘 반영 할 수 있었다고 주장하였다.¹³ 최근 Kim 등은 근치적 절제 가 이루어진 GIST 환자들의 무병생존 기간에 영향을 주는 인자들을 조사하여 종양의 크기 및 세포분열의 수 이외에 c-kit 유전자의 돌연변이가 유의한 예후 인자임을 보고하였 다. 이는 특히 전이성 GIST의 경우 c-kit 유전자의 돌연변 이가 있는 경우 돌연변이가 없는 경우에 비해 glivec에 대 한 반응률이 높고 생존 기간이 긴 점을 생각할 때, c-kit 유 전자의 돌연변이가 있는 재발의 고위험군 환자들이 수술 후 재발 방지를 위한 glivec 보조요법의 대상으로 적당할 것으로 사료된다.¹⁴

Glivec은 암세포내 표적을 목표로 개발된 소위 ‘molecular targeted therapy'의 대표적인 약제로, 전이성 GIST 환자의 치료에 성공적으로 적용되고 있으며, 향후 근치적 절제술 후 재발 방지를 위한 보조요법으로 적용될 것으로 전망된 다. 그러나 GIST 환자 중 10~20%는 처음부터 glivec에 내 성을 나타내며, 처음에 반응한 환자들의 경우에도 적어도 일부에서는 시간이 경과함에 따라 새로운 유전자 돌연변이 등을 획득하면서 치료에 실패하고 있다.¹⁵따라서 glivec 이 외의 새로운 molecular targeted drug의 개발이 요구되고 있 으며, 현재 많은 약제들이 개발 중에 있으며, 이 중 일부는 glivec에 내성을 보인 환자들에서 효과를 보이는 등 고무적 인 결과가 보고되고 있다.¹⁶

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