Case Report on the Use of Cyclosporine solution for the treatment<br /> of Oral Graft versus host disease (GVHD) after BMT

(1)

Abstract : Graft versus host disease (GVHD) is an important cause of morbidity and mortality in hematopoietic stem cell transplantation patients. Patients with oral GVHD may develop sympto- matic severe oral ulceration, erythema, lichenoid and lupus-like changes, in addition to the dry- ness of the oral mucosa, due to involvement of the salivary glands. A combined use of cyclosporine or tacrolimus and methotrexate is a principal approach for prevention of GVHD.

Corticosteroid is used as the first-line therapy, but clinical effects of the other treatments have not been proven yet. Moreover, there are possibilities of the adverse effects induced from sys- temic use of corticosteroids and immunosuppressive agents, thus, the need of adjuvant local therapies emerged. In this case report, we described the management of oral GVHD with topical cyclosporine solution.

A 53-year-old female, diagnosed as Acute myeloid leukemia (AML), received an allogenic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) and developed GVHD, involving skin, gut and oral cavity. Management included systemic corticosteroids and topical agents, such as normal saline and chlorhexidine, to relieve oral symptoms. However, it did not show a significant improvement.

The patient was readmitted for GVHD and cytomegalovirus retinitis after being discharged. At

조혈모세포이식 후 구강 내 이식편대숙주반응 치료에 사용된 Cyclosporine액의 국소적용 사례보고

가톨릭대학교 서울성모병원 약제부

^a

, 가톨릭대학교 의과대학 약리학교실

^b

, 가톨릭대학교 의과대학 혈액내과

^c

Case Report on the Use of Cyclosporine solution for the treatment of Oral Graft versus host disease (GVHD) after BMT

Sul-Gi Lee

^a

, Soo-Jin Park

^a

, Mi-Jin Yeo

^a

, Ae-Ryoung Park

^a

, Soon-Joo Kim

^a

, Hyen-Oh La

^{a, b}

and Hee-Je Kim

^c

Department of Pharmacy, Seoul St. Mary s Hospital,

^a

The Catholic University of Korea Department of Pharmacology

^b

and Hematology

^c

, College of Medicine, The Catholic University of Korea

505 Banpo-dong, Seocho-gu, Seoul, 137-701, Korea

회원학술보고

(2)

조혈모세포이식은 백혈병, 림프종, 재생불량성 빈 혈 등 혈액 질환의 완치를 위한 치료법이지만

¹⁾

조혈 모세포가 생착될 수 있는 공간을 마련하고, 남아 있 는 암세포를 박멸하기 위한 목적으로 행해지는 전처 치 항암요법의 부작용과 이식편대숙주반응(graft versus host disease, 이하 GVHD), 감염 등 이식 관련 합병증이 유병률과 사망률 증가의 원인이 되고 있다

^2-4)

. GVHD는 조혈모세포이식 후 이식한 골수에 서 T세포가 발현되어 숙주의 조직을 외부 항원으로 인식하고 숙주 세포를 공격하는 면역 반응을 나타내 는 현상으로서

⁵⁾

, 예방약제의 사용에도 불구하고 발생 률이 25-70%로 보고되고 있다

³⁾

. GVHD는 주로 이 식 후 100일 이전 발생은 급성, 이후는 만성으로 구 별하지만 임상적 증상을 통해서도 구분하며, 구강 내 급성 GVHD는 점막염 증상이 주로 나타나고 만성은 홍반(erythema), 태선모양(lichenoid), 궤양(ulcer-

ations), 점액낭종(mucoceles)이 특징적으로 나타난 다

⁶⁾

. GVHD의 예방 약제로는 cyclosporine 또는 tacrolimus 등의 calcineurin inhibitors와 methotrexate가 병용되고 있으며, 1차 치료에 cor- ticosteroid, 2차 치료에 thalidomide, mycophe- nolate mofetil, alemtuzumab, phototherapy를 사용하고 있지만, 1차 치료제에 반응하지 않는 경우 가 흔하고, 2차 약제에 대한 확실한 효과가 입증되지 않은 실정이다

^{7, 8)}

. 또한 이러한 치료는 전신에 작용하 기 때문에 전신적인 면역 억제를 피하기 위해 보조적 으로 국소요법을 사용하기도 한다

⁹⁾

. 현재 사용하고 있는 국소요법은 corticosteroids, nonsteroidal immunomodulatory agents, light-based ther- apy 등으로 분류되고 이에 사용되는 약제는 dex- amethasone, budesonide, cyclosporine, aza- thioprine 등이 있다(Table 1)

⁵⁾

. Budesonide

^{10, 11)}

this point, oral GVHD was estimated as a total score of 10, the sum of erythema 3, linchenoid 1, ulceration 6 and mucoceles 0, by the National Institutes of Health (NIH) consensus scoring sys- tem with numerical rating scale (NRS) of 10 for pain. The patient was decided to use cyclosporine solution as an oral rinse in the condition of oral intake restriction due to bleeding tendency. We opted for the patient to use the cyclosporine solution. Oncology pharmacist instructed the patient to rinse the mouth with 5ml of cyclosporine solution for 5 minutes, three times a day. After two weeks, the application of cyclosporine mouth rinse resulted in an improvement of the oral GVHD;

total score of 4 presented, as the sum of erythema 1, linchenoid 0, ulceration 3 and mucoceles 0, with NRS 4 in the pain.

Application of cyclosporine mouth rinse is considered to be a remedy for oral GVHD to minimize the adverse effects induced from systemic therapy and to maximize curative value.

[Key words] oral Graft versus host disease (GVHD), cyclosporine solution, mouth rinse

투고일자 2011. 8. 16; 심사완료일자 2011. 12. 14; 게재확정일자 2012. 1. 13

(3)

Treatment category

Corticosteroids Rinses

Sprays /inhalers

Gels, creams and ointments

Nonsteroidal immunosuppressives Rinses

Gels/other

Phototherapy

Treatment

Dexamethasone

Budesonide

Betamethasone

Prednisolone Triamcinolone Beclamethasone

Fluticasone Betamethasone Triamcinolone

0.05% clobetasol cream, ointment, gel, solution 0.05% halobetasol cream, ointment

0.05% fluocinonide cream, ointment, gel

0.1, 0.5% triamcinalone cream 0.05-0.1% betamethasone cream, ointment

Cyclosporine

Azathioprine /6-mercaptopurine Cyclosporine Azathioprine

0.1% tacrolimus

PUVA

UVB

Low-level laser therapy

CO²laser

Instructions for use

Dexamethasone

0.1-0.4 mg/ml rinse; 5-10 ml swished/held 3-5 minutes.

Spit out. Repeat 3-6 x/d.

0.3-0.6 mg/ml rinse; 10 ml swished/held for 15 minutes. Spit out. Repeat 2-4 x/d.

0.5mg tablet dissolved in 10 ml, held for 3 minutes. Spit out.

Repeat 3-4 x/d.

3 mg/ml; rinse 5 ml for 4-6 minutes. Spit out. Repeat 3-6 x/d.

1% aqueous solution; 5 ml for 4-6 minutes. Spit out. Repeat 3-6 x/d.

1-2 puffs in mouth. Repeat 2-4 x/d. Hold in mouth, do not swallow. Spit out.

1-2 puffs in mouth. Repeat 2-4 x/d.

Apply to lesions 2 x/d.

Apply to lesions 2 x/d. (one formulation includes 1% clotrimazole)

Rinse: 100 mg/ml 5 ml swished/held for several minutes, spit out. Repeat 3 x/d.

1.5% gel applied to lesions 2x/d.

5-10 mg/ml, 5-10 ml swished and held for 3-5 minutes, spit out. Repeat 2-6 x/d.

0.5 mg/dl in bioadherent base

5 mg/ml in 3% methylcellulose gel base, 1-2ml applied to lesion 3-4 x/d.

Apply 0.5 inch to gauze, hold over lesion for 15-20 minutes 2x/d. Monitor plasma levels.

0.3 mg/kg psoralen followed by 0.5-6.0 J/cm² UVA radia- tion(dose increased as tolerated), 3-4 x/wk.

0.02 mJ/cm2 with escalating 0.02 mJ/cm²every 4^thtreatment 632-660 nM, 2-3 J/cm2 per treatments, treat 2-3 times a week until healed.

Defocused 1 W held 1 cm from surface, 2-3 seconds (surface kept moist).

Table 1. Topical and local treatments for oral GVHD

(4)

azathioprine

¹²⁾

, cyclosporine

¹³⁾

, tacrolimus

^{14, 15)}

, phototherapy

^{16, 17)}

를 국소 적용한 해외사례 발표 및 소규모 연구 결과들이 보고되어 있지만 아직 우리 나 라에서 적용한 사례 보고는 없기에 일례의 사례를 보 고하고자 한다.

증례

대상 환자는 53세 여성으로서 특이적인 병력없이 지내다가 타병원에서 치아 3개를 발치한 후 지혈이 되지 않아서 혈액검사를 받았다. 말초 혈액에서 백적 혈구모세포증(leukoerythroblastosis)의 소견을 보 여서 실시한 골수생검 결과로 acute myeloid leukemia(AML) M0 (46XX, t(2;8)(q12;Q24)[20], FLT/ITD(-), c-kit(-), NPM1(-), BAALC 5.941, WT1 0.00578)를 진단받고, 2009년 5월 30일부터 2009년 6월 5일까지 cytarabine/idarubicin 7일 /3일의 관해유도항암요법 그리고 재관해유도항암요 법, 2010년 1월 4일까지 두 차례의 공고항암요법을 시행하였다.

Peripheral blood stem cell transplanta- tion(PBSCT)를 시행하기 위해 전처치 요법으로 2010년 3월 22일부터 2010년 3월 27일까지 전신방 사선조사와 fludarabine, busulfan의 병용 요법을

시행하였다. 2010년 3월 29일 human leukocyte antigen(HLA)가 완전히 일치하는 형제의 말초혈액 을 이용하여 동종조혈모세포이식을 시행하였다.

GVHD 예방을 위해서 면역억제제인 cyclosporine 과 methotrexate를 병용하였으며 2010년 5월 10 일 (이식 후 43일) 복부 통증과 설사를 주소로 입원 후 급성 GVHD로 의심되어 corticosteroid 요법 (methylprednisolone IV 125mg x 12days, 62.5mg x 3 days, 31.25mg x 4 days, pred- nisolone PO 30mg x 9days)과 2% lidocaine 용 액, chlorhexidine용액의 국소요법을 시행한 후 증 상이 호전되어 퇴원하였다.

2010년 6월 8일(이식 후 72일) 구강과 혀의 궤양을 호소하였으며 이에 경구약 prednisolone을 다음과 같은 스케쥴 (20mg x 21days, 10mg x 14days, 5mg x 14days)로 적용하였고, 적용 도중인 2010년 7월 15일(이식 후 109일) 피부, 위장관, 구강 내 GVHD를 동반한 증상과 거대세포성 망막염, 아스페 르길루스증, 세균혈증을 주소로 입원하였다. 거대세 포성 망막염에는 ganciclovir와 foscarnet을 투여 하였고 아스페르길루스증에는 voriconazole을, 세균 혈증에는 cefepime과 imipenem을 병용 투여하였 다. 목 주위의 GVHD에는 증상 완화를 위해 corti- costeroid 로션을 적용하였다. 환자는 입원 초기 구 강 내에 전체적으로 붉은 기운이 있는 홍반과 하품 시

Mucosal change

Erythema

Lichenoid

Ulcers

Mucoceles

No. evidence of cGVHD

None (0)

Mild

Mild erythema or moderate erythema (1) Hyperkeratotic changes(<25%) (1) None (0)

1-5 mucoceles (1)

Moderate

Moderate (≥25%) or severe erythema (<25%) (2) Hyperkeratotic changes (25~50%) (2)

Ulcers involving (≤20%) (3)

6-10 scattered mucoceles (2)

Severe

Severe erythema (<25%) (2) Hyperkeratotic changes(<25%) (1) Severe ulcerations (>20%) (6)

Over 10 mucoceles (3)

Table 2. Scoring system for oral chronic GVHD recommended by NIH consensus

(5)

점막이 손상되면서 생기는 출혈 증상을 보였다. 잇몸 이 붓고 입천장이 부풀어 입천장의 점막이 벗겨지기 도 하며 구강 내 통증을 심하게 호소하였다. 전체 구 강 내 병변의 20% 이상이 궤양소견을 보였다. 또한 환자는 구강 건조와 자극감을 호소하였고 구강으로의 음식물 섭취가 힘든 상황이었다. 진균 감염으로 인한 염증을 의심하였으나 병리 검사 시행 결과, 급성과 만 성 증상의 혼재 상태인 GVHD로 진단되었다.

National Institutes of Health(NIH) Consensus 를 통한 Scoring System(Table 2)

¹⁸⁾

에 의한 평가 결 과, 2010년 8월 6일 구강 내 GVHD score는 홍반 (erythema) 3, 태선모양(lichenoid) 1, 궤양(ulcer- ations) 6, 점액낭종(mucoceles) 0으로 합산하여 10 점, 통증사정결과 nurmerical rating scale(NRS) 10점이었다. 2010년 8월 9일(약물사용 1일) 경구용 cyclosporine와 mycophenolate를 전신요법으로 적 용하고 chlorhexidine과 생리식염액 가글의 국소요 법을 시행하도록 하였고 추가로 본 연구의 주된 치료 제인 cyclosporine 액 가글을 국소요법으로 시행하 였다. American society for blood and marrow transplantation(ASBMT) ancillary care

¹³⁾

의 가이 드라인에 따라 cyclosporine액 5ml를 약 5분간 입안 에 머금고 뱉어내는 과정을 하루 3번 시행하고 가글 전후로 30분 동안은 음식과 음료의 섭취를 금하도록 하였다. 2010년 8월 26일(약물 사용 18일 경과) 구강

GVHD score는 홍반(erythema) 1, 태선모양 (lichenoid) 0, 궤양(ulcerations) 3, 점액낭종 (mucoceles) 0으로 총 4점 이었고, 통증 사정결과는 NRS 4점으로 호전된 양상을 보였다. 지속적인 완화 를 위해 2010년 9월 6일까지 cyclosporine 국소요 법을 적용하였다(Table 3, 4).

고찰 및 결론

본 환자는 조혈모세포이식 후 발생한 급성 GVHD 의 치료를 위해 1차 약제인 corticosteroid와 cyclosporine을 전신 요법으로 투여한 후 거대세포 성 망막염, 아스페르길루스증, 세균혈증의 감염 합병 증이 발병되었다. 이후 환자의 구강 내 GVHD 증상 은 악화되었고, 병리검사상 급성과 만성 증상의 혼재 상태로 보여졌다. NIH scoring system을 통한 구강 내 GVHD score는 10점, 통증사정결과 NRS 10점으 로 증상과 통증 면에서 모두 심각한 상태를 보였다.

이에 corticosteroid, cyclosporine과 mycopheno- late mofetil의 전신요법과 함께 chlorhexidine, 생 리식염액의 국소요법을 추가 시행하였으나, 증상이 호전되지 않았고 기존의 전신요법에 의한 감염 합병 증으로 인하여 새로운 보조적 국소 치료법의 필요성 이 대두되었다.

Date

2009.5.30 2009.7.3

2009.8.10 ~ 2010.1.4 2010.3.19 ~ 2010.4.19

2010.5.10 ~ 2010.5.31 2010.7.15 ~ 2010.8.28

Clinical Presentation

- Induction chemotherapy (Cytarabine/Idarubicin 3/7) Relapse

- Reinduction chemotherapy (Mitoxantrone/cytarabine/etoposide) 2010.3.29(D0) alloPBSCT(HLA full-matched sibling)

- Conditioning regimen : TBI(Total Body Irradiation), fludarabine, busulfan - GVHD prophylaxis : cyclosporine + methotrexate

Acute gut GVHD

Overlap syndrome with skin, gut, oral GVHD, CMV retinitis

Table 3. History of clinical presentation in the patient

(6)

국소요법으로 사용하는 약제 중 cyclosporine은 interleukin-2와 다른 cytokine의 전사 과정을 막 아 T 세포의 활성을 억제하여 면역 억제 작용을 나 타내는 calcineurin inhibitor이다

¹⁹⁾

. Epstein J.B., Reece D.E. 등에 의한 연구에서는 구강 내

GVHD 증상이 있고, corticosteroid의 전신요법과 dexamethasone의 국소요법에도 불구하고 반응하 지 않은 환자에게 국소요법으로 cyclosporine가글 을 사용하게 한 결과 구강 내 GVHD의 증상이 64%

(7명)의 환자에게서 50% 이상의 증상 호전을 보였 Date

2010.5.10 ~ 2010.5.31

2010.6.8

2010.7.15 ~ 2010.8.8

2010.8.9 ~ 2010.8.26

Clinical symptom

Acute gut GVHD, Oral pain

Skin, gut, oral GVHD overlap syndrome

CMV retinitis Aspergillosis Bacteremia

Skin, gut, oral GVHD overlap syndrome

Medication

Systemic therapy

- Methylprednisolone IV 125mg x 12 days, 62.5mg x 3 days, 31.25mg x 4 days, Prednisolone PO 30mg x 9 days - Cyclosporine : IV 60mg → PO 200mg Topical therapy

- 2% lidocaine topical solution - Chlorhexidine

Systemic therapy

- Prednisolone PO 20mg x 21 days, 10mg x 14 days, 5mg x 14 days

- Cyclosporine PO 200mg → 100mg Systemic therapy

- Prednisolone PO 30mg EOD -> hold - Cyclosporine 100mg PO

Topical therapy - Chlorhexidine Gancyclovir, Foscarnet Voriconazole

Cefepime, Imipenem Systemic therapy

- Cyclosporine PO 100mg - Mycophenolate mofetil PO 1g Topical therapy

- Cyclosporine solution (2010. 8.9 ~ 9.6) - Chlorhexidine

- Normal saline

Table 4. History of clinical symptom and medication in the patient with oral GVHD management

(7)

고

¹³⁾

, Epstein J.B, Truelove EL 등의 연구에서는 구강 내 GVHD의 증상이 있고, corticosteroid의 전신요법과 면역억제제의 전신 및 국소요법에도 불 구하고 반응하지 않은 환자에게 cyclosporine을 적 용한 topical film을 사용하게 한 결과 4명 중 3명 의 환자에게서 50% 이상의 증상 호전을 보였다

²⁰⁾

. 이러한 연구 결과를 토대로 본원 혈액종양 전담약사 는 ASBMT ancillary care의 가이드라인에 따라 가글 요법을 의료진에게 제안하였고, cyclosporine 액의 국소 요법을 시행하게 되었다. 이후 NIH scoring system을 통한 구강 내 GVHD score는 4점, 통증사정결과 NRS 4점으로 구강 상태는 호전 되었다.

초기의 복약지도시, 가글 요법으로 cyclosporine 액 5ml를 약 5분간 입안에 머금고 뱉어내는 과정을 하루 3번 시행하고 가글 전후로 30분 동안 음식과 음료의 섭취를 금하도록 하였고, 만일 환자가 1회 가 글 양인 cyclosporine액 5ml를 뱉어 내지 않고 섭 취할 경우 cyclosporine 500mg의 용량을 경구로 섭취하는 것과 같은 효과를 나타내므로 삼키지 말 것 을 강조하여 교육하였다. 그러나 가글 요법을 시행하 는 중에 환자는 자극적인 냄새와 미끌거리는 느낌, 구강 내 자극감과 통증을 호소하였다. 이에 혈액종양 전담약사는 환자와 보호자에게 cyclosporine 가글 치료의 목적과 장점 및 방법에 대하여 재교육을 실시 하면서 지속적인 치료가 증상 개선 효과에 매우 중요 함을 강조하였고, 이를 통해 치료에 대한 거부감을 줄이고 복약순응도를 높일 수 있었다. 또한 국소 적 용으로 인한 구강 내 GVHD 완화 시 통증도 완화될 것임을 알려 주고, 적극적으로 통증완화 요법을 받을 수 있도록 격려하였다.

결과적으로, cyclosporine 액의 국소 적용 후 환자 의 구강 내 증상이 호전되었고, 전담약사 중재 활동 의 효과와 중요성을 확인할 수 있었다.

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