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Korean Journal of Neuromuscular Disorders Vol. 6, No. 1, 2014
Received: May 30, 2014 / Accepted: June 9, 2014 Address for correspondence: Jin-Hong Shin, MD, PhD
Department of Neurology, Pusan National University Yangsan Hospital, #20 Geumo-ro, Mulgeum-eup, Yangsan 626-770, Korea Tel: +82-55-360-2122, Fax: +82-55-360-2152, E-mail: [email protected]
ISSN 2092-5077
Korean Journal of Neuromuscular Disorders Vol. 6, No. 1, June 2014 Review
자가면역 중증근무력증의 유전변이와 선천성근무력증후군
양산부산대학교병원 신경과
신진홍, 김대성
Genetics of Autoimmune Myasthenia Gravis and Congenital Myasthenic Cyndrome
Jin-Hong Shin, MD, PhD, Dae-Seong Kim, MD, PhD
Department of Neurology, Pusan National University Yangsan Hospital, Yangsan, Korea
KEYWORDS Myasthenia gravis, HLA,
Congenital myasthenic syndrome,
Exome
Myasthenia gravis (MG) is one of the most representative autoimmune diseases. It has long been speculated to have genetic predisposition, based on the increased prevalence of MG and other autoimmue disorders in the same family. Ancestral HLA haplotype, AH8.1, has been repeatedly reported in Cacausian population to be associated with MG and other autoimmune disorders, which are reproduced by GWAS data. Other genetic variants have also been described, though the cumulative risk is not sufficient to explain all the sporadic cases. On the contrary congenital myasthenic syndrome (CMS) is by distinctive genetic defects expressed in the neuromuscular junction. CMS might be less rare than we think it is, disguised as non-specific myopathy. Clinical awareness together with increasingly popular next generation sequencing technique will help diagnose CMS cases.
자가면역 중증근무력증(myasthenia gravis, MG)의 유전자 변이
MG는 대표적인 자가 면역 질환이지만, 질환 자체의 희 귀성에 비해 가족 내 유병률이 높은 점에 의거 유전적 영 향이 존재할 가능성이 계속 지적되어 왔다. 특정 유전양 식을 띄는 가족성 자가면역 MG는 매우 드물게 보고되고 있으며 ENOX1과 같은 유전자 변이가 원인으로 지목된 바 있으나 산발성 자가 면역 MG 환자에서 재현되지 못하 였다.1
단일 유전자 또는 소수의 유전자 변이가 일반적인 자가 면역 MG를 일으킬 가능성은 매우 낮을 것으로 평가되므
로, MG의 소인 유전자 검색은 다유전자 질환의 소인 유전 자를 찾는 전형적인 과정을 따라야 할 것이다.
1. 역학 조사에 의한 유전성 연구
MG의 발생률은 연 백만 명에 1.7-21명, 유병률은 십만 명에 15명 정도로 알려져 있다.2 지역과 인종에 따른 빈도 에 다소간의 차이를 고려하더라도 유병률 기준 2만명 미 만인 희귀질환에 해당된다. 이러한 희소성으로 인해 다른 일반적인 자가 면역 질환들과 달리 유전자의 영향을 분석 하는데 매우 중요한 쌍둥이 연구를 수행할 충분한 피검자 를 확보하기에 어려움이 있다.3 대략적인 추산으로 일란성 쌍둥이에서 발병 일치율은 30-40%로 이란성 쌍둥이에 비
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해 월등히 높아 유전 소인이 있을 것을 시사하는 한편, 과 반의 경우는 동일한 유전자를 공유하는데도 MG가 발병하 지 않음을 주목해야 하겠다.
유전성 연구에 있어 MG라는 질환이 완전 균일한 질환 군이 아니라는 점을 고려할 필요가 있다. 예를 들어 흉선 종 동반 여부 및 발생 연령에 따라 나눌 수 있으며 전신형 또는 안구형, 성별이나 자가 항체의 종류, 흉선 조직의 병 리학적 분류 등에 따라 아형 분석이 필요할 것이나 현재 까지의 연구는 이러한 측면을 충분히 반영하지는 못하고 있다.
2. 연역적(a priori) 후보 유전자 탐색
알려진 병리기전에 의거해 연관 유전자를 연역적으로 선별하여 원인 유전자 변이를 검색하는 방법이다. 자가면 역 질환에서 무엇보다 먼저 지목 받는 유전자는 HLA (human leukocyte antigen)이기에 이에 대해 꾸준한 연구 결 과가 축적되어 왔다.
가장 널리 알려진 것은 백인의 고대 일배체형(ancestral haplotype)인 HLA-A1-B8-DR3-DQ2 (AH8.1)으로 조발형 (early-onset) MG에서 강한 연관성을 보이는 것이 다수의 연구에서 확인되었다.4-6 이러한 경향은 특히 여성에서 강 하게 나타나며,6 교차비(odds ratio, OR)는 이형접합자의 경 우 6.5, 동형접합자의 경우 42.6으로 상가효과를 나타내었 다.4 동일한 유전형이 전신홍반루푸스 등 다수의 자가 면 역 질환과 연관된7 것은 MG 가계에 다른 자가 면역 질환 이 빈발하는 것과 부합한다.8
일본과9 중국에서도10 MG와 특정 HLA형과 연관성을 보 고한 바 있으며, 항MuSK 항체 양성 환자에서는 HLA-DQ5 와의 연관성이 보고되었다11,12 흉선종에 의한 MG인 경우, 특정 HLA형과 연관성13 또는 보호효과가14 지적된 바 있으 나, 대부분의 연구는 연관성이 없는 것으로 보고하고 있 다.15,16
T림프구의 반응성과 관련 있는 lymphoid-specific phos- phatase (PTPN22),17 cytotoxic T lymphocyte-associate antigen 4 (CTLA4),18 조절T림프구의 전사 인자인 forkhead box P3 (FOXP3)19 등의 특정 변이는 MG를 비롯한 자가 면역 질환 과 연관이 있는 것으로 조사되었다. 한편 아세틸콜린 수용 체를 구성하는 알파20 및 델타21 펩타이드의 변이는 MG에 특이적으로 연관되어 있다.
3. Genome-wide association study (GWAS) GWAS란 인간 유전체에 1000-2000 염기당 하나 꼴로 분 포하고 있는 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism,
SNP)을 한꺼번에 다량 읽어 내어 특정 질환과의 연관성을 연구하는 방법으로, 2005년 초기 연구에서 12만 개 정도의 SNP이 이용된 반면,22 현재는 백만 개 이상의 SNP을 한 번 의 검사로 얻어낼 수 있다.
2012년 MG에 대해 첫 GWAS가 수행되었는데, 북유럽 계통 10-40세 사이의 조발형 MG 649명을 대상으로 하였 다.23 이전 연구에서 지적되었던 HLA-B8형과의 연관성이 재현된 것은 주목할 만하며, 이는 남성에서 OR 3.55, 여성 에서 6.92로 계산되었다. 또한 이전 연구에서 연관 유전자 로 지적되었던 PTPN22의 연관성도 재현되었으나 OR은 1.71-1.72였다. 이전 연역적 유전자 탐색으로 연구된 적이 없는 tumor necrosis factor-alpha (TNFA)-induced protein 3 (TNFAIP3)-interacting protein 1 (TNIP1)의 특정 변이가 MG 와 연관된 것으로 발견되었는데, OR은 1.73-1.80으로 PTPN22 정도의 위험성을 보였다.
이와 같이 GWAS는 알려진 엄청난 양의 변이를 선험적 정보 없이도 폭넓게 검출하여 질환 연관성을 유추할 수 있는 유용한 도구이다. 기술의 발달에 힘입어 동시 검출 가능 변이의 수는 늘고 더욱 희귀한 변이까지 검출 대상 에 포함하게 되어 연구 효율성은 지속적으로 증가되고 있 다. 다만 높은 연관성의 결과를 얻기 위해서는 충분한 피 검자 수를 확보하고 균일한 임상 아형의 그룹을 제한할 필요가 있다.
4. 향후의 연구 방향
만약 MG의 유전자 소인이 일반 인구에 흔히 존재하는 변이의 조합으로 이루어진 것이 아니라 특정 희귀 변이의 조합으로 이루어졌다면 이를 검출하는 방법은 환자군의 유전자를 모두 읽어 내는 수밖에 없을 것이다. 실현 불가 능할 것으로 보이던 이와 같은 방법은 차세대 염기서열 분석 기술의 발달에 힘입어, 단백 정보가 들어 있는 엑손 부분에 대해서는 어렵지 않게 서열 정보를 얻을 수 있다.
이외에도 후생유전학적 변화, 마이크로RNA, 성별에 의 한 영향 등이 연구될 필요가 있으며 병리기전에 대한 분 자생물학적 네트워크 구축을 통해 발견된 변이를 생물학 적 경로별로 묶어 위험도 예측에 응용할 수 있을 것이다.
선천성근무력증후군(congenital myasthenic syndrome, CMS)
CMS란 신경근접합부의 구성요소가 유전적으로 결손되 어 근무력증을 나타내는 질환이다. 반수 이상에서 2살 이 전에 증상을 나타내나, 영아기 증상이 심하지 않다가 소아
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기나 성인기에 증상이 나타나는 경우도 있다. 우성 유전을 보이는 slow-channel CMS를 제외하고는 모두 열성유전하 며 주요 증상은 안근마비, 안검하수, 전신 근위약이다. 사 지 위약은 안근마비에 비하면 심하지 않으며, 높게 굽은 입천장, 얼굴 기형, 관절구축, 척추측만 등이 흔히 동반된 다. 삽화성 호흡 부전이 발생할 수 있으며, 특이 choline acetyl transferase 결핍의 경우에 흔히 발생한다. 반복신경자 극검사에서 진폭감소 양상이 보이거나 일회 신경자극 시에 반복되는 복합활동전위가 보이면 진단에 도움이 된다.
1995년 slow channel CMS가 아세틸콜린 수용체의 변이 로 인한 것이라는 것이 처음으로 규명된 이후 다양한 유 전자에서 질환 변이가 확인되었다. 시냅스전에서는, 신경 말단에서 콜린으로부터 아세틸콜린을 만드는 choline ace- tyl transferase 시냅스 기저막에서는 acetylcholinesterase를 시냅스 기저막에 고정하는 collagen Q, 그리고 종판막의 dystroglycan과 시냅스를 연결하는 β2 laminin이 관여한다.
시냅스후 유전자로는 아세틸콜린 수용체의 밑단위 5종, 아세틸콜린 수용체를 근종판에 집적하는 근막하 구조물인 rapsyn, 아세틸콜린 수용체에 의한 종판전위를 골격근 표 면 전위로 바꾸는 골격근 전위의존성 나트륨 채널 (SCN4A), 골격근 세포 구조단백인 plectin, agrin 수용체인 MuSK (skeletal muscle receptor tyrosine kinase)가 있다. 종 판 발달과 유지 관련하여, agrin 신호전달에 관여하는 세포 내 단백 DOK7 (downstream of tyrosine kinase 7), hexos- amine 생합성 경로의 속도제한 효소인 glutamine:fructose- 6-phosphate amidotransferase 1 (GFPT1), dolichol 경로의 첫 효소인 dolichyl-phosphate N-acetylglucosamine phospho- transferase (DAPGT1), 신경 말단에서 방출되어 근종판 아 세틸콜린 수용체 집적을 촉진하는 agrin 등의 유전자가 있
다.24,25 centronuclear myopathy에 동반된 CMS와 같이 임상
형이 규명되었으나 원인 유전자가 아직 밝혀지지 않은 경 우도 있다.25
흉선절제술이나 면역억제치료는 효과가 없으며, pyr- idostigmine, 3,4-DAP, ephedrine, salbutamol 등에 증상 호전 을 보이는 경우도 있으나,26 slow-channel CMS의 경우는 증 상이 악화되므로 fluoxetine이나 quinidine이 사용된다.27 Collagen Q의 이상에 의한 CMS의 경우, 바이러스 매개 collagen Q 유전자 치료 또는 정제된 acetylcholinester- ase/collagen Q 복합체의 근육 주사에 의해 collagen Q 결핍 마우스 모델의 증상을 현저히 호전시킬 수 있었다.28 이는 조직 분석으로 증명된 바, 투여된 collagen Q 자체가 별도 의 조작 없이도 신경근접합의 목표 단백에 가서 결합할 수 있기 때문이며, 치료적 응용이 기대된다.
CMS는 유병률이 매우 낮은 희귀질환이기도 하지만, 비 특이적인 근육병의 양상을 띠어 미진단 증례가 많을 것으 로 생각된다. 일본에서는 2010년까지 단 1예의 CMS가 진 단되었지만, 그 뒤 2년 동안 15예가 진단된 바 있다.24 임 상적 의심과 함께 급속도로 보편화되고 있는 엑솜 분석이 유전적 진단에 큰 도움이 될 것으로 예상된다. 일부 CMS 는 기존의 약제로도 치료적인 효과를 볼 수 있으며, 호흡 치료로 도움을 받을 수 있는 경우도 있으므로 근육질환의 감별진단으로 빠지지 않고 고려되어야 하겠다.
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