Analysis of Adverse Drug Reactions (ADRs) Related Anti-Cancer Drugs through Spontaneous Reporting System in a Korean Tertiary Hospital

접수: 2017년 2월 24일, 승인: 2017년 7월 17일 연락처: 손은선, 03722, 서울시 서대문구 연세로 50-1

연세대학교의료원 세브란스병원 약무국 Tel: (02) 2228-6888, Fax: (02) 2227-7983 E-mail: [email protected]

Correspondence to: Eun Sun Son, MS

Department of Pharmacy, Severance Hospital, Yon-sei Uni- versity Health System, 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 03722, Korea

Tel: +82-2-2228-6888, Fax: +82-2-2227-7983 E-mail: [email protected]

국내 한 상급종합병원에서의 자발적 보고 시스템으로 수집된 항암제 약물유해반응의 분석

연세대학교의료원 세브란스병원 약무국¹, 세브란스병원 의약품부작용감시위원회², 연세대학교 의과대학 내과학교실³

권유진¹ㆍ이윤선¹ㆍ김재송¹ㆍ김수현¹ㆍ손은선¹ㆍ박중원^2,3

Analysis of Adverse Drug Reactions (ADRs) Related Anti-Cancer Drugs through Spontaneous Reporting System in a Korean Tertiary Hospital

Yoo Jin Kwon, BPharm

, Yoon Sun Ree, MS

, Jae Song Kim, MS

, Soo Hyun Kim, BPharm

, Eun Sun Son, MS

and Jung-Won Park, MD, PhD

1

Department of Pharmacy, Severance Hospital, Yon-sei University Health System,

Severance Regional Pharmacovigilance Center,

3

Department of Internal Medicine, Yon-sei University College of Medicine, Seoul, Korea

Objective: The purpose of this study was to analyze the adverse drug reactions (ADRs) related anti-cancer drugs

Key Words: Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions; Antineoplastic Agents; Adverse Drug Reaction

WHO-UMC 인과관계 해당사항

Certain 의약품 등의 투여·사용과의 전후 관계가 타당하고 다른 의약품이나 화학물질 또는 수반하는 질환으로 설명되지 아니하며, 그 의약품 등의 투여 중단 시 임상적으로 타당한 반응을 보이고, 필요에 따른 그 의약품 등의 재투여 시, 약물학적 또는 현상학적으로 결정적인 경우 Probable/likely 의약품 등의 투여·사용과의 시간적 관계가 합당하고 다른 의약품이나 화학물질 또는

수반하는 질환에 따른 것으로 보이지 아니하며, 그 의약품 등의 투여 중단 시 임상적으로 합당한 반응을 보이는 경우(재투여 정보 없음)

Possible 의약품 등의 투여·사용과의 시간적 관계가 합당하나 다른 의약품이나 화학물질 또는 수반하는 질환에 따른 것으로도 설명되며, 그 의약품 등의 투여중단에 관한 정보가 부족하거나 불명확한 경우

Unlikely 의약품 등의 투여·사용과 인과관계가 있을 것 같지 않은 일시적 사례이고, 다른 의약품이나 화학물질 또는 잠재된 질환에 따른 것으로도 타당한 설명이 가능한 경우

Conditional/unclassified 적정한 평가를 위해 더 많은 자료가 필요하거나 추가 자료를 검토중인 경우

Unassessible/unclassifiable 정보가 불충분하거나 상충되어 판단할 수 없고 이를 보완하거나 확인할 수 없는 경우 Table 1. WHO-UMC causality categories

서 론

대한민국의 전체 암 발생자수는 2003년 125,707명, 2013년 225,343명으로 매해 증가 추세를 보이고 있다.

암환자의 70-80% 이상이 치료기간 동안 1회 이상 항암제를 투여 받는 다는 보고

가 있을 정도로 대부분의 암환자가 항암약물치 료를 하고 있으며, 암환자의 수가 증가함에 따른 항암제 사 용 및 그 약물유해반응 발생 역시 증가하고 있다.

의약품 등 안전성 정보관리 규정

에 따르면 ‘약물유해반 응(adverse drug reaction, ADR)’이란, 의약품 등을 정상적으 로 투여ㆍ사용하여 발생한 유해하고 의도하지 아니한 반응 으로서, 해당 의약품 등과의 인과관계를 배제할 수 없는 경 우뿐만 아니라 자발적으로 보고된 유해사례 중에서 의약품 등과의 인과관계가 알려지지 않은 경우도 포함한다. 약물유 해반응을 흔히 부작용이라는 용어와 혼재하여 사용하나, 의 약품 등 안전성 정보관리 규정

에 따르면 ‘부작용(side effect)’은 의약품 등을 정상적인 용량에 따라 투여할 경우 발생하는 모든 의도되지 않은 효과로서 의도되지 않은 바람 직한 효과도 포함하는 용어이다.

항암제의 경우 약제의 기전, 환자의 기저 상태에 따라 나 타날 수 있는 약물유해반응이 다양하며, 그 심각도 또한 달 라질 수 있다. 항암제로 인한 약물유해반응이 잘 조절되지 않을 경우 항암제 용량을 감량하거나, 약물유해반응을 감소 시켜줄 수 있는 약제를 추가적으로 사용하는 등의 조치를 취할 수 있다. 그러나, 이를 통해서도 약물유해반응이 조절 되지 않을 경우 최종적으로는 치료 중단까지도 갈 수 있다.

또한, 심각한 약물유해반응이 발생할 경우 환자의 삶의 질 에도 영향을 줄 수 있기 때문에 항암제를 통해 나타날 수 있는 약물유해반응을 사전에 파악하고 대비하는 것이 중요 하다.

그러나 우리가 알고 있는 항암제의 약물유해반응은 일부 환자를 대상으로 실시한 임상시험을 바탕으로 수집한 정보 이기 때문에, 실제임상 환경에서는 종류, 빈도 및 심각도에 서 차이가 날 수 있어,

시판 후 약물 사용에 따른 약물유해 반응 발생에 대해서 데이터를 수집하고 분석하는 것이 중요 하다. 또한, 항암제 투여 시 약물유해반응이 발생하는 비율 이 높고

약물유해반응에 대한 처치가 약물치료에 큰 영향 을 미칠 수 있기 때문에 항암제로 인해 발생하는 약물유해 반응에 대한 연구가 필요하다. 따라서 본 연구에서는 실제 임상에서 항암제 투여 시 자주 발생하는 약물유해반응의 종 류, 심각도 및 약물유해반응 발생 다빈도 약제를 분석하여, 항암제 투여 시 발생가능한 약물유해반응을 예방함으로써 보다 안전한 항암약물치료에 도움이 되고자 한다.

대상 및 방법

1. 연구 기간 및 연구 대상

　본 연구는 2014년 1월 1일부터 2015년 6월 30일까지 세브 란스병원에서 보고된 약물유해반응중 보건복지부 약제 분 류 기준상 ‘항악성종양제’, ‘기타의 종양치료제’, ‘주로 악성 종양에 작용하는 것에 해당하는 약제’에 해당하는 약품을 추출하였다. 인과관계 평가는 WHO-UMC (world health organization-uppsala monitoring centre) 인과관계 평가기준(표 1)을 따라 이루어졌고, 이 기준에 따르면 인과관계 possible 이상인 것을 유효한 보고 건수로 간주하기 때문에, certain, probable/likely, possible에 해당하는 보고 774건을 선정하여 후향적으로 분석하였다(그림 1).

다만, 동일한 약제에 대해 한 환자의 동일한 반응을 비슷

한 시기에 여러 번 보고한 경우에 대해서는 중복 보고로 간

주하여 이 중 하나만을 분석하였으나, 만약 한 환자의 동일

Figure 1. Flow chart of the study cases.

Figure 2. ADRs according to reported date through sponta- neous reporting system in the Severance Hospital.

한 약제에 대한 보고라도 다른 반응인 경우 개별적인 약물 유해반응 보고로 간주하여 분석하였다.

2. 연구 방법 1) 분석항목

본 연구는 세브란스병원 내 의무기록을 바탕으로 보고된 약물유해반응에 대하여 발생자의 성별, 나이 및 유발 약제, 발생한 약물유해반응의 종류 및 심각도, 약물유해반응에 대 한 조치, 약물유해반응 진행결과, 재투여 시 약물유해반응 발생 여부, 식품의약품안전처 허가사항 기반영 여부에 대하 여 분석하였다.

유발 약제의 경우 투여경로별, 항암제 계열별로 분석하였 고, 성분별로 다빈도 약물유해반응 발생 항암제에 대해서도 조사하였다. 항암제 계열은 작용기전에 따라 세포독성항암 제, 단일클론항체 및 그 외 표적치료제(tyrosine kinase inhi- bitor 등), 호르몬제, interferon과 같은 면역조절제, 위 분류에 속하지 않는 기타 항암제, 항암보조약제(megestrol 등)로 분 류하였다.

약물유해반응 분류는 식품의약품안전처 약물감시사업단 (2009-2011)에서 발간한 ‘알기 쉬운 의약품 부작용 용어집’

분류를 참고하였다. 이는 WHO-ART (world health organi-

zation-adverse reaction terminology)에 따라 약물유해반응을 system-organ classes로 분류한 것으로, 피부와 부속기관, 근 육-골격 시스템, 중추 및 말초신경계, 시각, 청력 및 전정기 관 장애, 정신질환, 위장관계, 간 및 담도계, 전신적 질환 등 21개의 카테고리로 구성되어 있다.

또한 ‘중대한 약물유해반응(serious ADR)’은 사망을 초래 하거나 생명을 위협하는 경우, 입원 또는 입원기간의 연장 이 필요한 경우, 지속적 또는 중대한 불구나 기능저하를 초 래하는 경우, 선천적 기형 또는 이상을 초래하는 경우, 기타 의학적으로 중요한 상황을 의미한다.

따라서 이 정의에 해 당되는 경우 serious ADR로 분류하였고, 이에 해당하지 않 는 약물유해반응인 경우 not-serious ADR로 분류하였다.

약물유해반응에 대한 조치는 본원 약물부작용 보고 시스

템에 근거하여 ‘처치, 투약변경-약물변경, 용량변경, 용법/투

여경로변경, 사용중지, 조치 없음’으로, 약물유해반응 진행

결과는 ‘자연회복, 당일 처치 후 회복, 통원, 입원/입원연장,

중대한 불구나 기능저하, 생명위협, 사망, 판정불능’으로, 재

투여 시 약물유해반응 발현 여부는 ‘발현, 발현 안됨, 재투

여하지 않음’으로 분류하고, 재투여 여부에 대하여 분석하

였다.

해당환자수 (명(%)) 성별

남 369 (47.7)

여 405 (52.3)

연령(세)

＜20 18 (2.3)

20-39 117 (15.1)

40-59 341 (44.1)

60-79 285 (36.8)

80 이상 13 (1.7)

진단명 (질병분류기호)

Malignant neoplasm of colon (C18) 109 (14.1) Malignant neoplasm of stomach (C16) 89 (11.5) Malignant neoplasm of ovary (C56) 63 (8.1) Malignant neoplasm of breast (C50) 51 (6.6) Malignant neoplasm of bronchus and lung (C34) 48 (6.2) Malignant neoplasm of rectum (C20) 44 (5.7) Non-follicular lymphoma (C83) 31 (4.0) Malignant neoplasm of liver and intrahepatic

bile ducts (C22)

27 (3.5) Malignant neoplasm of head of pancreas (C25) 25 (3.2)

기타 273 (35.3)

Table 2. Patients characteristics (n=774)

심각도(건(%))

합계(건(%)) Not-serious Serious

PO 97 (12.5) 11 (1.4) 108 (14.0) IV 540 (69.8) 126 (16.3) 666 (86.0) Table 3. Formulation of drug related to ADRs (n=774)

심각도(건(%))

합계(건(%)) Not-serious Serious

세포독성항암제 443 106 549 (70.9%) 단일클론항체 89 22 111 (14.3%) 그 외 표적치료제 52 6 58 (7.5%)

호르몬제 10 0 10 (1.3%)

면역조절제 23 1 24 (3.1%)

기타 항암제 12 2 14 (1.8%)

항암보조약제 8 0 8 (1.0%)

총합계 637 137 774

Table 4. Category of drug related to ADRs (n=774)

1. 보고 건수

　보고 건수는 총 774건으로 분기별로 분석한 결과 2014년 상반기(1월-6월) 248건, 하반기(7월-12월) 188건, 2015년 상 반기(1월-6월) 338건으로 2014년 상반기에 비해 2015년 상 반기의 보고 건수가 다소 증가하였다. 월평균 보고 건수는 43건이었으며, 가장 많이 보고된 달은 118건, 가장 적게 보 고된 달은 24건이 보고되었다(그림 2).

2. 환자 정보

약물유해반응이 보고된 환자군은 여성이 52.3%로 남성에 비해 다소 많았으며, 평균나이는 54.4±15.1세였고, 20세 미 만 환자에 대한 보고는 18건이었다. 가장 많은 약물유해반 응이 보고된 연령은 40-59세로 이는 전체의 44.1%를 차지하 였으며, 60-79세가 36.8%로 뒤를 이었다(표 2).

3. 약물유해반응 유발 약제의 투여경로 및 인과관계, 심각도별 분석

유발 약제를 투여경로별(경구제, 주사제)로 분류하였을 때, 주사제가 666건(serious 126건, not-serious 540건)으로 경구제 108건(serious 11건, not-serious 97건)에 비해 압도적으로 많 았다. 이 중 중대한 약물유해반응이 차지하는 비율 또한 주

사제 18.9%, 경구제 10.2%로, 주사제가 경구제에 비해 높았 다(표 3).

유발 약제를 계열별로 분석한 결과 세포독성항암제가 549건(70.9%)으로 가장 많이 보고되었고, 이어 단일클론항 체가 111건(14.3%), 그 외 표적치료제가 58건(7.5%)이었다 (표 4). 보고된 약물유해반응의 심각도 분석 결과 보고건수 가 가장 많은 세포독성항암제의 serious 약물유해반응 보고 가 106건으로 가장 많았고, 이어 단일클론항체 22건, 그 외 표적치료제 6건이었다(표 4).

가장 많이 보고된 유발약제는 oxaliplatin으로 119건 보고 되었으며, 이어 fluorouracil 60건, cisplatin 53건, paclitaxel 52 건, docetaxel 51건 순으로 보고되었다. Docetaxel은 총 보고 건수는 51건으로 5위에 해당하였으나, 이 중 serious가 17건 으로 심각한 약물유해반응이 가장 많았다.

인과관계 평가 면에서는 rituximab의 경우 certain이 총 10 건으로 확실한 인과관계가 있다고 평가된 경우가 가장 많았 으나, 총 보고 건수로는 8위에 해당하였다. 반면, oxaliplatin 의 경우 총 보고 건수는 119건으로 가장 많았으나, 인과관 계 평가 중 possible이 74건(62.2%)으로 대부분을 차지하였 다(표 5).

4. 약물유해반응 종류 분석

총 119건으로 가장 많이 보고된 약제는 oxaliplatin으로 가

려움증 19건(16.0%), 두드러기 13건(10.9%), 발진 10건

(8.4%), 약물과민반응 10건(8.4%) 등 피부와 부속기관 장애

가 높은 빈도로 보고되었다. 또한 보고된 약물유해반응과

심각도(건) 인과관계(건)

총합(건(%)) Not-serious Serious Certain Probable/likely Possible

Oxaliplatin 106 13 3 42 74 119 (15.4%)

Fluorouracil 47 13 1 21 38 60 (7.8%)

Cisplatin 39 14 4 14 35 53 (6.8%)

Paclitaxel 41 11 5 17 30 52 (6.7%)

Docetaxel 34 17 4 19 28 51 (6.6%)

Cetuximab 36 11 6 12 29 47 (6.1%)

Carboplatin 40 5 4 9 32 45 (5.8%)

Rituximab 32 6 10 4 24 38 (4.9%)

Trastuzumab 20 5 2 4 19 25 (3.2%)

Methotrexate 17 7 2 11 11 24 (3.1%)

Doxorubicin 11 9 1 5 14 20 (2.6%)

Irinotecan 18 1 0 11 8 19 (2.5%)

Ifosfamide 9 3 0 3 9 12 (1.6%)

그 외 187 22 10 69 130 209 (27.0%)

총합계 637 137 52 241 481 774 (100%)

Table 5. Frequency of ADR according to drug: serious/not-serious and causality categories (n=774)

약물유해반응 증상 Oxaliplatin (건(%)) Rituximab (건(%)) 가려움증 19 (16.0) 6 (15.8) 두드러기 13 (10.9) 8 (21.1)

발진 10 (8.4) 1 (2.6)

약물과민반응 10 (8.4) 0 (0.0) 저림, 피부 9 (7.6) 0 (0.0) 호흡곤란 8 (6.7) 4 (10.5)

발열 7 (5.9) 6 (15.8)

안면홍조 6 (5.0) 0 (0.0) 가슴고통 4 (3.4) 2 (5.3) 혈압상승 3 (2.5) 1 (2.6)

근육통 3 (2.5) 0 (0.0)

어지러움 3 (2.5) 0 (0.0) 그외 24 (20.2) 10 (26.3) 총합계 119 (100) 38 (100) Table 6. ADR Types of Oxaliplatin (n=119) and Rituximab (n=38)

확실한 인과관계가 있다고(certain) 가장 많이 평가된 약제는 rituximab이었다. Rituximab에 대하여 certain으로 평가된 약 물유해반응은 총 10건으로 두드러기 2건, 호흡곤란 2건, 발 열 2건, 편도 부종 1건, 오한 1건, 저혈압 1건, 빠른 맥 1건이 었다. 인과관계 평가도와 상관없이 rituximab과 관련하여 가 장 많이 보고된 약물유해반응은 두드러기 8건(21.1%)이었으 며, 가려움증 6건(15.8%), 발열 6건(15.8%), 호흡곤란 4건 (10.5%) 순이었다(표 6).

보고된 약물유해반응 중 최다빈도로 보고된 약물유해반응 은 총 214건 보고된 피부와 부속기관 장애로 전체 약물유해 반응 중 27.6%를 차지하였다. 중추 및 말초신경계 장애 99

건(12.8%), 전신적 질환 97건(12.5%), 위장관계 장애 94건 (12.1%)이 뒤를 이었다.

피부와 부속기관 장애에 해당하는 반응으로는 가려움증, 발진, 두드러기가 많았고, 중추 및 말초신경계 장애에서는 어지러움, 안면홍조, 피부 저림이 많았다. 전신적 질환으로는 발열, 약물과민반응, 아나필락시스가 많이 보고되었고, 위장 관계 장애에서는 설사, 오심, 복통, 구토 증상이 대부분을 차 지하였다. 반면, 대사 및 영양 질환, 혈관 질환, 혈소판, 출혈, 응고 장애, 태아 질환은 한 건도 보고되지 않았다(표 7).

5. 약물유해반응에 대한 조치, 약물유해반응 진행결과, 재투여 시 약물유해반응 발현 여부

약물유해반응에 대한 조치로는 처치가 행해진 경우가 376건(48.6%), 사용이 중지된 경우가 230건(29.7%)으로 많았 으나, 특별히 조치가 없었던 경우도 141건으로 18.2%에 달 했다. 약물유해반응 발생 시 약물사용이 중지된 경우를 살 펴보면 oxaliplatin 34건, carboplatin 21건, trastuzumab 13건이 었다. 약물유해반응이 발생한 후 약물이나 용량, 용법을 변 경한 경우는 총 27건(3.5%)으로 본 연구에서는 그 비율이 높지 않았다(표 8).

약물유해반응 진행결과 중 가장 많이 보고된 건은 당일

처치 후 회복된 경우였으며, 이는 410건(53.0%)으로 가장 많

았다. 당일 처치 후 회복된 경우로는 설사 발생 시 lopera-

mide 투여, 피부발진 및 가려움증 발생 시 chlorpheniramine

주사, 38

C 이상의 고체온 시 propacetamol 주사 등 약물을

투여함으로써 회복된 경우가 있었고, 침대에 누워 휴식을

취하거나, NS loading 등 수액을 투여함으로써 회복되는 경

이상반응 발생기관 건 비율

피부와 부속기관 장애 214 27.6%

가려움증 78

발진 68

두드러기 43

중추 및 말초신경계 장애 99 12.8%

어지러움 23

안면홍조 22

피부저림 15

전신적 질환 97 12.5%

발열 45

약물과민반응 21

아나필락시스 12

위장관계 장애 94 12.1%

설사 26

오심 22

복통 13

구토 10

일반적 심혈관계 질환 71 9.2%

가슴고통 27

저혈압 16

혈압상승 13

백혈구와 세망내피계 장애 68 8.8%

백혈구감소증 53

혈소판감소증 12

호흡기계 질환 51 6.6%

호흡곤란 39

근육-골격 시스템 장애 16 2.1%

근육통 10

간 및 담도계 질환 16 2.1%

간효소증가 10

심장 박동 장애 27 3.5%

심계항진 11

빠른맥 10

비뇨기계 질환 8 1.0%

심근, 심내막, 심막, 판막 질환 6 0.8%

청력 및 전정기관 장애 3 0.4%

정신질환 2 0.3%

시각장애 1 0.1%

적혈구 장애 1 0.1%

대사 및 영양 질환 0 0

혈관 질환 0 0

혈소판, 출혈, 응고 장애 0 0

태아 질환 0 0

콜라겐 장애 0 0

Table 7. Types of ADRs (n=774)

Not-serious (건(%))

Serious (건(%))

합계 (건(%)) 약물유해반응에 대한 조치 (n=774)

처치 316 (40.8) 60 (7.8) 376 (48.6) 투약변경-약물변경 6 (0.8) 3 (0.4) 9 (1.2) 투약변경-용량변경 14 (1.8) 2 (0.3) 16 (2.1) 용법/투여경로 변경 1 (0.1) 1 (0.1) 2 (0.3) 사용중지 173 (22.4) 57 (7.4) 230 (29.7) 조치없음 127 (16.4) 14 (1.8) 141 (18.2) 약물유해반응 진행결과 (n=774)

자연회복 116 (15.0) 4 (0.5) 120 (15.5) 당일 처치후 회복 339 (43.8) 71 (9.2) 410 (53.0) 통원 13 (1.7) 2 (0.3) 15 (1.9) 입원/입원연장 50 (6.5) 30 (3.9) 80 (10.3) 중대한 불구나

기능저하

13 (1.7) 6 (0.8) 19 (2.5) 생명위협 2 (0.3) 5 (0.6) 7 (0.9) 사망 2 (0.3) 0 (0.0) 2 (0.3) 판정불능 102 (13.2) 19 (2.5) 121 (15.6) 재투여시 약물유해반응 발현 여부 (n=774)

재투여 시 발현 132 (17.1) 55 (7.1) 187 (24.2) 재투여 시 발현안됨 383 (49.5) 51 (6.6) 434 (56.1) 재투여하지 않음 116 (15.0) 37 (4.8) 153 (19.8) Table 8. ADR classified by management and serious/not- serious (n=774)

우도 존재하였다.

이어 자연 회복된 경우 120건(15.5%), 입원하거나 입원이 연장된 경우 80건(10.3%), 중대한 불구나 기능저하가 일어 난 경우 19건(2.5%) 순으로 보고되었다. 생명을 위협한 경우 는 7건 보고되었으며, 사망으로 이어진 경우도 2건 보고되

었다(표 8). 다만, 사망으로 이어진 2건은 모두 동일 환자에 서 dactinomycin에 의한 것으로 간효소 증가 및 빌리루빈 증 가였다. 이는 해당 환자의 기저질환인 acute hepatitis 및 다 양한 병용 약제에 의한 사망임을 배제할 수 없어 WHO- UMC 인과관계 평가기준 상 possible로 평가되었다. 생명을 위협한 경우라고 보고된 건은 총 7건으로 cetuximab에 의한 아나필락시스, cisplatin, fluorouracil, temozolomide에 의한 혈 소판감소증, cyclophosphamide, doxorubicin에 의한 백혈구감 소증, methotrexate에 의한 고암모니아혈증이었다. 중대한 불 구나 기능저하가 보고된 경우는 총 19건으로 이 중

‘cisplatin에 의한 신경병증’이 3건으로 가장 많은 부분을 차 지하였다(표 9).

보고된 중대한 약물유해반응 중 인과관계 certain으로 평 가된 원인 약제는 cetuximab으로 증상은 아나필락시스였으 며 1건 보고되었다. 이 약물유해반응은 당일 처치 후 회복 되었으며, 동일 환자에서 ‘구토, 설사, 복통, 어지러움 호소’

가 있었고, 이는 probable/likely로 평가되었다.

약물유해반응 발생 후 재투여 여부는 재투여한 경우, 재

투여하지 않은 경우로 분류하였고, 재투여한 경우에는 동일

한 약물유해반응의 발생여부도 추가로 분석하였다. 재투여

하지 않은 경우는 총 153건(19.8%)이었으며, 재투여한 경우

는 총 621건(80.%)이었다. 재투여시 약물유해반응이 발현된

진행결과 인과관계 원인 약제 증상 건수

사망 Possible Dactinomycin 간효소 증가 1

Dactinomycin 빌리루빈 증가 1

생명위협 Certain Cetuximab 아나필락시스 1

Probable/likely Cisplatin 혈소판감소증 1

Cyclophosphamide 백혈구감소증 1

Doxorubicin 백혈구감소증 1

Fluorouracil 혈소판감소증 1

Temozolomide 혈소판감소증 1

Possible Methotrexate 고암모니아혈증 1

중대한 불구나 기능저하 Probable/Likely Carboplatin 신경병증 1

Capecitabine 수족증후군 1

Cisplatin 신경병증 3

Cisplatin 저림, 피부 2

Docetaxel 저림, 피부 1

Docetaxel 신경병증 1

Fluorouracil 심근병증 1

Fluorouracil CK증가 1

Ifosfamide 콩팥기능장애 1

Metotrexate 간질성폐질환 1

Metotrexate 폐렴 1

Possible Cisplatin 귀울림 1

Cisplatin 심근병증 1

Fluorouracil 빌리루빈 증가 1

Ifosfamide 심근병증 1

Ifosfamide 심근병증 1

Oxaliplatin 저림, 피부 1

Table 9. Detail information about serious ADRs causing death, life threat, etc.

Not-serious (건(%))

Serious (건(%))

합계 (건(%)) 허가사항 반영여부

기반영 634 (81.9) 137 (17.7) 771 (99.6) 미반영 3 (0.4) 0 (0.0) 3 (0.4) Table 10. ADRs classified by presence in drug labeling and serious/not-serious (n=774)

심각도 인과관계 원인 약제 증상 건수

Not-serious Possible Cisplatin 얼굴부종 1 Paclitaxel 가슴고통 1 Fluorouracil 저혈압 1 Table 11. Detail information about non-presence in drug labeling

경우는 187건(24.2%)이었으며, 동일한 약물유해반응이 발생 하지 않았거나 환자 전자의무기록상 재투여시 해당 약물유 해반응이 나타났는지에 대한 기록이 없었던 경우는 434건 (56.1%)이었다(표 8).

6. 식품의약품안전처 허가사항 기반영 여부

보고된 약물유해반응 중 식품의약품안전처 허가사항에 기반영된 것은 771건으로 이중 17.8%인 137건이 serious이었 으며, 허가사항에 미반영된 건은 총 3건으로 모두 not- serious한 약물유해반응이었다(표 10). 3건 모두 WHO-UMC 인과관계 possible로 평가되었으며, cisplatin에 의한 얼굴부

종, paclitaxel에 의한 가슴고통, fluorouracil에 의한 저혈압이 이에 해당한다(표 11).

고 찰

본 연구는 단일기관에서 자발적으로 보고된 항암제 약물

유해반응 중 WHO-UMC 인과관계 평가기준 possible 이상의

인과관계를 보이는 약물유해반응으로 평가된 총 774건에

대해 분석하였다. 보고건수의 추이를 분석해 볼 때 월별로

는 다소 변동이 있으나, 변동을 가져오는 요인에 대해서는

명확하게 찾을 수 없었다. 다만, 전반적으로 2014년에 비해

2015년에 약물유해반응의 보고건이 점차 증가하는 추세임

을 확인할 수 있었다. 그러나 암환자 및 항암약물치료 증가 에 따른 약물유해반응 증가일 가능성도 배제할 수는 없다.

환자를 연령별로 분석하였을 때 40-59세가 341명(44.1%), 60-79세가 285명(36.8%)으로 주를 이루는데, 이는 Deepti 등 이 보고한 내용과 동일하였다.

주사제 666건, 경구제 108건 으로 주사제의 보고 건수가 압도적으로 높았는데 이는 항암 약물치료 중 대부분이 주사로 투여되기 때문인 것으로 추측 되며, 경구제의 경우 외래나 퇴원약으로 복용하는 경우가 많아 약물유해반응의 보고가 상대적으로 적었을 것이라 생 각된다. 본 연구에서 가장 많이 보고된 약물유해반응 유발 항암제는 oxaliplatin이며, fluorouracil, cisplatin, paclitaxel, docetaxel 순이었다. 이 중 docetaxel의 경우 serious한 약물유 해반응이 17건으로 serious한 약물유해반응이 가장 많은 비 율로 발생하였다. 반면, oxaliplatin의 경우 총 보고 건수는 가장 많았으나, 119건 중 106건이 not-serious한 약물유해반 응이었다. 발생한 약물유해반응은 피부와 부속기관 장애가 27.6%로 가장 많이 보고되었으며, 이에 해당하는 약물유해 반응으로는 가려움증, 발진, 두드러기였다. 가려움증, 발진, 두드러기 등의 피부와 부속기관 장애의 경우, 표면으로 나 타나는 증상이므로 다른 약물유해반응에 비해 발생여부를 쉽게 관찰할 수 있어 많이 보고된 것이라고 판단된다.

이번 연구는 항암제 약물유해반응에 대한 자발적 보고 현 황을 파악하여 실제 임상에서 자주 발생하는 약물유해반응 의 종류, 심각도 및 다빈도 약제를 분석하고자 시행되었다.

다만, 이번 연구에는 경미한 약물유해반응과 오심, 구토, 탈 모 등의 약물유해반응은 포함되지 않았는데, 이는 2011년 세브란스병원 의약품부작용감시위원회 결정사항에 따라 온 감, 안구건조증, 입마름증, 딸꾹질, 항문가려움 및 따끔거림 등과 같은 비교적 경미한 약물유해반응 및 항암제에 의한 오심, 구토, 탈모, 소화불량, 딸꾹질, 안면홍조, 수면장애, 식 욕부진에 대한 약물유해반응은 비보고항목으로 분류되었기 때문이다. 따라서 이번 연구는 항암제의 모든 약물유해반응 에 대해 정확한 발생 빈도를 파악할 수 없었다는 점 및 국 내 한 상급종합병원에서만 연구된 점, 항암제를 투여 받은 모든 환자에서 전향적으로 연구되지 않은 점 등의 한계가 있다. 그러나 항암제 약물유해반응에 대한 자발적 보고 현 황을 살펴볼 수 있었다는 점에서 의의가 있을 것으로 생각 된다.

항암제는 시판 이후에는 임상시험의 경우와 달리 다수의 다양한 암환자들에게 사용되므로, 시판 후 자발적으로 보고 된 약물유해반응의 양상이나 빈도는 임상시험과 다를 수 있 고, 더 다양한 정보가 수집될 수 있다.

그러나 본 연구에 서 허가사항에 미반영된 약물유해반응은 총 3건으로 매우 적었다. 따라서, 앞으로 자발적 보고를 좀 더 활성화하는 것 이 반드시 필요하며, 알려지지 않은 약물유해반응이라 하더

라도 인과성이 있다면 보고하도록 장려해야 할 것이다. 보 건의료 종사자들에 의해서 항암제 약물유해반응에 대한 자 발적 보고 및 이에 대한 분석 연구가 좀 더 활성화된다면 항암제의 대표적인 약물유해반응의 증상과 빈도를 보다 잘 예측할 수 있을 것이고, 약물유해반응에 대한 적절한 예방 및 대처가 이루어질 수 있는 기반이 될 것으로 사료된다.

보고된 약물유해반응 대부분은 이미 식품의약품안전처 허가사항에 반영되어 있는 것이므로 환자들의 약물유해반 응을 예방하기 위해서는 이미 알려진 반응에 대한 집중적인 관리가 보다 필요할 것으로 사료된다. 또한, 본 연구 결과를 바탕으로 약사와 의료진이 협력하여 보고빈도가 높은 항암 제 부작용에 대한 표준 예방·대처지침을 마련하여야 하며 이를 업데이트 하기 위해 꾸준히 노력하여야 한다고 생각된 다. 현재 세브란스 병원에서는 항암약물치료를 처음 받거 나, 항암제가 변경되는 대부분의 입원환자에게 높은 비율로 발생하는 약물유해반응에 대한 대처방법 및 예방법에 대하 여 복약상담을 진행하고 있으며, 특정 과에 대해서는 외래 환자에게도 상담을 진행하고 있다. 또한 상담 전 처방검토 를 통하여 부작용을 예방하기 위한 전처치 약제들이 적절히 처방되었는지 확인하고, 환자가 직접 복용하는 약제의 경우 정확히 복용할 수 있도록 복약상담을 진행하고 있다. 이를 바탕으로 항암약물치료에 있어 발생하는 부작용에 대하여 보다 적절히 처치 및 예방할 수 있고, 이를 통해 환자들의 불안감 감소 및 더 나아가 삶의 질 향상에 기여할 수 있을 것으로 사료된다.

결 론

본 연구를 통해 항암제 약물유해반응에 대한 자발적 보고 는 점차 증가하고 있음을 확인할 수 있었다. 본 연구에서 가 장 많이 보고된 약물유해반응 유발 항암제는 oxaliplatin이었 으며, fluorouracil, cisplatin, paclitaxel, docetaxel 순으로 뒤를 이었다. 발생한 약물유해반응 중 피부와 부속기관 장애가 27.6%로 가장 많았으며, 보고된 약물유해반응의 99.6%는 허 가사항에 기반영된 내용이었고, 미반영된 3건(0.4%)의 경우 모두 심각하지 않은 약물유해반응이었다.

식품의약품안전처 허가사항에 반영되어 있는 약물유해반

응 및 보고된 약물유해반응 사례를 바탕으로 약사와 의료진

이 협력하여 보고빈도가 높은 항암제 약물유해반응에 대하

여 표준 예방 및 대처지침을 마련하여야 한다. 또한, 이를

약사 및 의료진을 대상으로 지속적으로 교육하여 처방 및

복약상담 과정이 더욱 강화된다면 항암제에 의한 약물유해

반응을 예방할 뿐 아니라 발생하는 약물유해반응에 대해서

도 적절히 대처될 수 있을 것으로 기대할 수 있겠다.

REFERENCES

1. 보건복지부 암등록통계, 국가승인통계 11744호.

2. 서울아산병원 암센터, 항암화학요법임상실무지침, 군자출 판사.

3. 식품의약품안전처 고시 제2014-97호, 2014.2.20(개정).

4. Sohn KH. Adverse drug reaction profile in patients with can- cer chemotherapy and pharmacist's intervention in the ambu- latory care unit. journal of Korean Society of Healthy-System Pharmacist 2012;29:149-60 (Korean).

5. Chabner BA, Amrein PC, Druker BJ. Bruntan LL, Lazo JS, Parker KL. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. USA: MaGraw-Hill Compan- ies, Inc, Antineoplastic agents; p. 1315, 2006.

6. 식품의약품안전처 약물감시사업단, 알기 쉬운 의약품 부 작용 용어집.

7. Chopra D, Rehan HS, Sharma V, Mishra R. Chemotherapy- induced adverse drug reactions in oncology patients: A pro- spective observational survey. Indian Journal of Medical and Paediatric Oncology 2016;37:42-6.

8. Arndt C, Hawkins D, Anderson JR, Breitfeld P, Womer R, Meyer W. Age is a risk factor for chemotherapy-induced hep-

atopathy with vincristine, dactinomycin, and cyclophos- phamide. J Clin Oncol 2004 May 15;22:1894-901. Erratum in: Journal of Clinical Oncology 2004;22:3434.

9. Jeong Mee K, Young Mee L. Trends of adverse drug re- actions (ADRs)-related admissions and hospital acquired ADRs in a Korean tertiary hospital. Journal of Korean Society of Healthy-system Pharmacist 2015;32:318-34 (Korean).

10. Sivendran S, Latif A, McBride RB, Stensland KD, Wisnive- sky J, Haines L, Oh WK, Galsky MD. Adverse event report- ing in cancer clinical trial publications. Journal of Clinical Oncology 2014;32:83-9.

11. Lau PM, Stewart K, Dooley M. The ten most common ad- verse drug reactions (ADRs) in oncology patients: Do they matter to you? Support Care Cancer 2004;12:626-33.

12. Jung JH, Tae J, Rhew KY: Assessment of Pediatric Adverse Drug Reaction Reports. Journal of Korean Society of Healthy-System Pharmacist 2013;30:108-18 (Korean).

13. 조영주. 약물유해반응의 보고 및 임상양상. Korean J Asthma Allergy Clin Immunol 2011;031:175-6 (Korean).

14. 박중원. 한국에서의 자발적 지역약물부작용 감시프로그 램. 약물역학위해관리학회지 2008;1:20-4 (Korean).