An Analysis of Neutropenia after the Administration of High-dose Intravenous Immunoglobulin or Anti-D Immunoglobulin on Acute Immune Thrombocytopenic Purpura Children: Age based Analysis

급성면역혈소판감소자반증 소아에서 고용량 정주용 면역글로불린 투여 또는 Anti-D 면역글로불린 투여 후 호중구감소 비교:

진단 당시 연령을 중심으로

채문희ㆍ박상우ㆍ전인상

가천대학교 의학전문대학원 소아과학교실

An Analysis of Neutropenia after the Administration of High-dose Intravenous Immunoglobulin or Anti-D Immunoglobulin on Acute Immune Thrombocytopenic

Purpura Children: Age based Analysis

Moon-Hee Chae, M.D., Sang Woo Park, B.S. and In-sang Jeon, M.D.

Department of Pediatrics, Graduate School of Medicine, Gachon University, Incheon, Korea

Background: The purpose of this study is to evaluate the decreased neutrophil count after the administration of high-dose intravenous immunoglobulin (IVIG) or anti-D im- munoglobulin (anti-D Ig) to children with acute immune thrombocytopenic purpura (ITP). In addition, post-treatment changes in absolute neutrophil count (ANC) were also analyzed according to patient age.

Methods: We retrospectively performed a chart review of 83 patients who had received IVIG or anti-D Ig to manage the decreased platelet count due to acute ITP. Pre- and post-treatment ANC were analyzed in the IVIG treatment group and anti-D Ig treatment group, and ANC were compared between each group. In addition, all the subjects were divided into two groups according to age: infantile group and other group, and ANC of these two groups were compared.

Results: A decrease in ANC in just a day and recovering to its pre-treatment value on the 7th post-treatment day was observed for the IVIG treatment group. Especially, the decrease in ANC observed in the infantile group was found to recover in 14 days, where- as ANC recovery in the other group was seen within 2 days after the treatment. There was no statistically significant decrease in ANC in the anti-D Ig treatment group.

Conclusion: IVIG used for childhood acute ITP caused a decrease in ANC more severely than with the administration of anti-D Ig. Subjects aged less than 12 months who were treated with IVIG for acute ITP showed more ANC decrease and needed longer time to recover normal ANC compared to those over 12 months of age.

pISSN 2233-5250 / eISSN 2233-4580 Clin Pediatr Hematol Oncol 2013;20:22∼28

Received on April 1, 2013 Revised on April 16, 2013 Accepted on April 22, 2013

Corresponding author: In-sang Jeon Department of Pediatrics, Graduate School of Medicine, Gachon University, 21, Namdong-daero 774 beon-gil, Namdong-gu, Incheon 405-760, Korea Tel: +82-32-460-8382

Fax: +82-32-460-3224 E-mail: [email protected]

Key Words: Intravenous immunoglobulin, Anti-D immunoglobulin, Immune thrombocy-

topenic purpura, Absolute neutrophil count

Fig. 1. Enrollment diagram of survey population.

서 론

호중구감소증은 호중구가 적절하게 만들어지지 못하거나 파괴가 증가하여 초래될 수 있다. 골수 기능의 부전으로 호중 구 생산이 되지 않아 발생하는 경우는 무형성빈혈, 골수를 침 범하는 질환, 강력한 항암 화학요법 제제의 사용 등이 있으며 드물게 호중구 생산에 관여하는 유전자의 이상에 의해서도 발 생한다. 호중구 파괴가 증가하는 경우는 호중구에 대한 항체 가 생성되어 면역학적 기전에 의해 호중구가 파괴되는 질환이 대표적이라고 할 수 있다. 임상적으로는 호중구감소증의 원인 이 이 두 기전이 복합적으로 작용하는 경우가 흔하다. 각종 바이러스 감염, 세균 감염 후에 호중구감소가 동반되기도 하 는데 대개는 일시적인 현상으로 특별한 후유증 없이 수주에서 수개월 사이에 자연적으로 회복된다. 또는 항생제, 항경련제 등의 각종 약물도 호중구감소증을 일으키기도 한다. 면역성혈 소판감소자반증(immune thrombocytopenic purpura, ITP)의 투여제로 사용되는 정주용 면역글로불린(intravenous im- munoglobulin, IVIG)을 고용량으로 투여 후 호중구감소가 나 타나는 것으로 알려져 있으며[1-5] 그 외 ITP의 다른 투여제인 anti-D 면역글로불린(anti-D immunoglobulin, anti-D Ig)도 호 중구수에 영향을 미친다는 소수의 보고도 있다[6].

ITP 환자에게 면역글로불린 투여 후 호중구수가 감소하는 경우 일차적으로는 감염 및 기타 합병증의 위험이 발생하고 감염 위험의 경우는 특히 ANC의 감소 정도와 기간에 비례하 기 때문에 ANC가 감소하는 양상을 알아보는 것이 필요하다.

한편, 12개월 이하의 소아는 골수기능이 미숙하고 감염에 취 약하기 때문에 이들을 대상으로 면역글로불린 투여가 호중구 감소에 미치는 영향을 알아보는 것이 중요하다. 따라서 본 연 구에서는 ITP로 고용량 IVIG 또는 anti-D Ig 투여를 받은 환자 를 대상으로 ANC 감소를 분석하여 보았고 특히 호중구 감소 증의 연령별 정의에 해당하는 ANC가 12개월을 기준으로 달 라지기 때문에 대상 환자를 12개월 이하의 영아와 12개월 초 과의 소아로 나누어 연령별로 차이가 있는지 비교 분석해 보 고자 하였다.

대상 및 방법

1) 대상 환자

가천대 길병원 소아청소년과에서 2004년 1월부터 2012년 12월까지 8년 동안 급성 ITP로 진단받았던 환자들의 병록지 를 후향적으로 분석하였고 가천대 길병원 의학 연구 윤리 심

의위원회의 승인을 받았다. 연구기간에 급성 ITP로 진단받은 환자는 124명이었으며 그 중 혈소판이 20,000/mm

이하였던 108명이 치료를 받았다. IVIG와 anti-D Ig투여가 병행되었거 나 스테로이드 투여를 하였던 14명을 제외한 94명을 일차 대 상으로 하였고 그 중 추적 관찰이 불가능하였던 11명을 제외 한 83명이 분석 대상이 되었다. 이들을 대상으로 고용량 정주 용 면역글로불린으로 투여받았던 환자를 IVIG 투여군으로 anti-D 면역글로불린으로 투여받았던 환자를 anti-D Ig 투여 군으로 구분하였고 이들을 다시 12개월 이하와 12개월 초과 의 소 그룹으로 나누어 연령에 따른 호중구감소의 발생과 회 복 양상의 차이를 비교 분석하였다(Fig. 1).

2) 치료

대상 환자는 입원하여 약물을 투여받았다. IVIG 및 anti-D Ig 전후에 활력 증후를 포함한 부작용을 면밀히 관찰하면서 약물 투여를 하였다. IVIG (Greencross Corporation, Korea) 는 2 g/kg의 용량으로 12시간에 걸쳐 정주 하였으며 anti-D Ig 투여는 WinRho SDF (Cangene Corporation, Winnipeg, MB, Canada)를 50 μg/kg의 용량으로 생리식염수에 용해하여 30분에 걸쳐 정주하였다.

3) 검사

IVIG와 anti-D Ig 투여 전에 전체혈구검사, 그물적혈구, 혈

청화학검사를 시행하였다. 투여 약물 투여 후에는 투여 시작

시점을 기준으로 전체혈구검사를 비롯한 일반 검사를 투여 후

Table 2. Comparison of absolute neutrophil count change

ANC (/mm³) Days after

administration

IVIG group (N=43)

Anti-D Ig group

(N=40)

P-value

D1 D1-D0 D2 D2-D0 D3 D3-D0 D7 D7-D0 D14 D14-D0 D21 D21-D0 D30 D30-D0

2,839±2,516 1,994±1,579

P＜0.001

P=0.002

P=0.010

P=0.152

P=0.070

P=0.114

P=0.593

2,686±1,880 2,687±2,599

P=0.147

P=0.014

P=0.867

P=0.622

P=0.983

P=0.201

P=0.172

0.756 0.143

0.016

0.154

0.257

0.298

0.576

0.406

Fig. 2. Comparison of absolute neutrophil count according to

time after IVIG or anti-D Ig treatment. ^a)

P＜0.05.

Table 1. Demographic and clinical characteristics of patients

(N=43)

Anti-D Ig group (N=40)

P-value

≤12 months

＞12 months Male : Female Pretreatment ANC

32.8±39.2 20 (46.5%) 23 (53.5%) 24 : 19 2,839±2,516

23.9±22.3 15 (37.5%) 25 (62.5%) 24 : 16 2,686±1,880

0.183

0.700 0.756

1일, 2일, 3일, 7일(5-9일), 14일(10-17일), 21일(18-24일), 28 일(25-32일)에 모든 환자를 대상으로 시행하였다. 호중구감소 여부를 알아보기 위해 전체혈구검사를 토대로 ANC를 계산하 였으며 호중구감소증은 12개월 이하의 소아에서는 ANC가 1,000/mm

이하, 12개월 초과에서는 1,500/mm

이하로 정의 하였다.

4) 통계 처리

호중구 감소 정도의 비교분석에는 Chi square test를 이용하 였으며 그룹간 평균비교는 two sample t-test로 하였으며, 그 룹내 평균비교는 그룹내 대상 수를 고려하여 정확한 통계산출 을 위해 비모수적 방법인 Wilcoxon signed rank test를 사용하 였다. 통계학적 분석에는 IBM SPSS Statistics 21 (Armonk, NY, USA)을 이용하였으며 P-value가 0.05 미만인 경우를 통 계학적으로 유의하다고 판단하였다.

결 과

1) 환자의 특성

본 연구의 대상환자는 총 83명으로 그 중 IVIG 투여군은

43명, anti-D Ig 투여군은 40명이었다. 그 중 평균 연령은 32.8±39.2개월, 23.9±22.3개월이었으며 IVIG 투여군에서 12 개월 이하는 20명(46.5%), 12개월 초과는 23명(53.5%)이었고, anti-D Ig 투여군에서 12개월 이하는 15명(37.5%), 12개월 초과 는 25명(62.5%)이었다. 성별로는 IVIG 투여군은 남자 24명, 여자 19명, anti-D Ig 투여군은 남자 24명, 여자 16명으로 평균연 령 및 성별은 두 군간에 통계학적으로 유의한 차이는 없었고 12개월을 기준으로 한(Table 1). 투여 전 ANC는 IVIG 투여군은 2,839±2,516 (/μL), anti-D Ig 투여군은 2,686±1,880 (/μL)으 로 그룹간 통계학적으로 유의한 차이는 없었다(Table 1).

2) 고용량 IVIG 또는 anti –D Ig 투여 후 절대호중구수의 변화 비교

IVIG 투여군과 anti-D Ig 투여군간에 시간의 경과에 따른 ANC는 투여 후 2일이 지난 시점을 제외하고는 통계학적으로 유의한 차이는 없었다(Fig. 2). 시간의 경과에 따라 ANC의 변화 에 차이가 있었는지 분석한 결과 IVIG 투여군에서는 투여 전 ANC가 2,839±2,516/mm

였다가 투여 후 1일부터 1,994±

1,579/mm

로 의미있게 감소하였으며(P＜0.001) 2일에는 2,086±

2,122/mm

, 3일까지 2,196±1,809/mm

로 감소상태가 지속되

다가(P=0.010) 투여 후 7일에 투여 전 ANC로 회복되었다

(P=0.152). Anti-D Ig 투여군에서는 투여 후 2일을 제외하고는

투여 전 ANC와 통계학적으로 유의한 차이가 없었다(Table 2).

Table 4. Comparison of the proportion of patients with neu-

Number and proportion of patients with neutropenia

≤12 months (N=20)

＞12 months (N=23)

P-value

Post IVIG administration

4 (20%) 15 (75%)

5 (21.7%) 10 (43.5%)

0.889 0.037

Fig. 3. Comparison of absolute neutrophil count according time

P＜0.05.

Table 3. Comparison of absolute neutrophil count change

ANC (/mm³) Days after

administration

≤12 months (N=20)

＞12 months

(N=23)

P-value

D1 D1-D0 D2 D2-D0 D3 D3-D0 D7 D7-D0 D14 D14-D0 D21 D21-D0 D30 D30-D0

2,332±2,795 1,457±1,572

P=0.004

1,110±885

P＜0.001

P=0.002

P=0.01

1,415±869

P=0.149

1,388±494

P=0.02

1,516±649

P=0.227

3,281±2,214 2,461±1,461

P=0.042

P=0.224

P=0.346

P=0.976

P=0.291

P=0.748

P=0.171

0.221 0.036

0.004

0.005

0.001

0.021

0.001

0.001

3) 연령에 따른 투여방법 간의 시간경과에 따른 절대호중구수

의 변화 비교

IVIG 투여 후 ANC 변화를 12개월 이하와 초과 환자로 나누어 분석한 것에 의하면 12개월 이하 소그룹의 경우 ANC가 IVIG 투여 후 1일부터 2,332±2,795/mm

에서 1,457±1,572/mm

으 로 통계학적으로 유의하게 투여 전과 차이가 나기 시작하였으 며(P=0.036), 투여 후 7일째까지 차이를 보이다가(P=0.01) 투 여 후 14일에 시행한 검사에서는 차이를 보이지 않았다 (P=0.14). 12개월 초과 소그룹의 경우, IVIG 투여 1일 경과 후 ANC가 3,281±2,214/mm

에서 2,461±1,461/mm

로 투여 전과 의미있는 차이가 발생하였으나(P=0.042), 투여 후 2일째 에 투여 전 ANC와 차이를 보이지 않았다(P=0.224) (Table 3).

12개월 이하 소그룹과 12개월 초과 소그룹의 그룹간 ANC 비교에서 투여전에는 그룹간 유의한 차이를 보이지 않았으나 (P=0.221) 투여후 1일부터 30일째까지 12개월 이하 소그룹에 서의 ANC가 통계학적으로 유의하게 더 낮았다(Table 3, Fig. 3).

호중구감소증 발생률에 대한 분석에서는 12개월 이하 소그 룹에서 호중구감소증에 해당하는 환자가 IVIG 투여 전에는 4명(20%)이었으나 투여 후 30일 이내에 시행한 검사상 한번 이라도 호중구감소증이 발생하였던 환자는 15명(75%)이었으 며 12개월 초과 소그룹에서는 이에 해당하는 환자수가 투여 전에 5명(21.7%), 투여 후에는 10명(43.5%)이었다. 호중구감

소증의 진단기준에 해당되는 환자의 수는 IVIG 투여 전에는 12개월 이하나 12개월 초과 소그룹 사이에 차이가 없었지만 (P=0.089) IVIG 투여 후에는 12개월 이하 환자에서 통계학적 으로 유의하게 더 많았다(P=0.037) (Table 4).

또한 anti-D Ig 투여 후 연령에 따라 ANC의 변화에 차이가 있었는지에 대해서도 알아보았다. 12개월 이하 소그룹의 경우 ANC가 anti-D Ig 투여 후 2일째부터 1,732±1,516/mm

에서 2,599±2,270/mm

으로 통계학적으로 유의한 차이를 보이기 시작하여(P=0.007) 3일째까지 차이를 보이다가(P=0.013) 투 여 후 7일에 시행한 검사에서 투여 전과 차이를 보이지 않았 다(P=0.478). 12개월 초과 소그룹의 경우, anti-D Ig 투여 1일 경과 후 ANC가 3,259±1,868/mm

에서 2,769±2,008/mm

로 투여 전과 차이를 보였으나(P=0.040) 투여 후 2일째에 투여 전과 유의한 차이를 보이지 않았다(P=0.221) (Table 5).

Anti-D Ig 투여군에서의 연령별 소그룹간 ANC 비교에서 투

여 전에는 12개월 이하 소그룹에서 12개월 초과 소그룹에 비

해 통계학적으로 유의하게 ANC가 낮았으며(P=0.011) 투여

후 1일부터 3일째까지 유의한 차이를 보이지 않다가 투여 후

Table 6. Comparison of the proportion of patients with neu-

Number and proportion of patients with neutropenia

≤12 months (N=15)

＞12 months (N=25)

P-value

Post anti-D Ig administration

4 (26.7%) 9 (60%)

4 (16%) 12 (48%)

0.444 0.462

Table 5. Comparison of ANC changes according time after anti-D

Ig treatment between ≤12 months and ＞12 months age sub- group

ANC (/mm³)

≤12 months (N=15)

＞12 months

(N=25)

P-value

D1 D1-D0 D2 D2-D0 D3 D3-D0 D7 D7-D0 D14 D14-D0 D21 D21-D0 D30 D30-D0

1,732±1,516 2,550±3,446

P=0.287

P=0.007

P=0.013

P=0.478

P=0.906

1,398±721

P=0.234

P=0.363

3,259±1,868 2,769±2,008

P=0.040

P=0.221

P=0.211

P=0.903

P=1.000

P=0.387

P=0.218

0.011 0.801

0.142

0.295

0.004

0.014

0.001

0.000

7일부터는 12개월 이하 소그룹에서 다시 12개월 초과 소그룹 보다 유의하게 낮았다(P=0.004).

Anti-D Ig 투여군에서의 호중구감소증 발생률에 대한 분석 에서는 12개월 이하 소그룹에서 호중구감소증에 해당하는 환 자가 투여 전에는 4명(26.7%)이었으나 투여 후 30일 이내에 시행한 검사상 한번이라도 호중구감소증이 발생하였던 환자 는 9명(60%)이었으며 12개월 초과 소그룹에서는 이에 해당하 는 환자수가 투여 전 4명(16%), 투여 후 12명(48%)으로 연령 별 소 그룹간 투여 전, 후에 유의한 차이를 보이지 않았다 (Table 6).

고 찰

말초혈액 내 호중구수가 감소하는 호중구감소증의 정의는 일반적으로 연령을 기준으로 한다. 12개월 이하의 소아는 절 대호중구수(absolute neutrophil count, ANC)가 1,000/mm

이하, 12개월 초과에서는 1,500/mm

이하이면 호중구감소증 이라고 한다. 호중구감소 정도와 기간에 따라 세균 감염의 기 회가 달라지는데, 특히 ANC가 500/mm

이하이면 심각한 세 균 감염의 기회가 높아 중증 호중구감소증이라고 한다. 말초 혈액 내 호중구수는 개인에 따라 다양하며 개인의 임상 상태 에 따라 변하기 때문에 호중구감소증을 진단하기 위해서는 수 주에 걸쳐 검사를 해야 한다[7].

일반적으로 알려진 후천성 급성 호중구감소증은 각종 바이 러스 감염 및 세균 감염등으로 인해 생산이 저하되거나 항경 련제와 같은 약물이나 전신홍반루푸스, 림프종, 백혈병, 류마 티스 관절염, 전염단핵구증, 면역성혈소판감소자반증, 자가면 역 용혈성 빈혈과 같은 면역질환으로 인해 발생하는 것으로 알려져 있다. 또한 면역질환의 치료에 이용되는 면역글로불린 에 의해서도 호중구감소증이 발생한다는 보고가 있다[1-6].

면역글로불린은 면역결핍질환뿐만 아니라 자가면역질환, 감염성 질환의 투여제로 다양하게 사용되고 있다. IVIG는 고 용량으로 혈소판수가 급격히 감소한(20,000/mm

) ITP 환자에 게 투여하여 혈소판수를 신속하게 상승시키기 위해 사용된다.

IVIG가 ITP 환자에서 혈소판수를 증가시키는 것을 설명하는 여러 기전이 알려져 있으나 완전히 알려져 있지는 않다. 현재 까지 알려진 바에 의하면 IVIG는 비장에 있는 대식세포가 갖 고 있는 Ig G 수용체 중 방해신호를 전달하는 수용체에 부착 하여 대식세포를 불활성화시켜 혈소판 파괴를 방해한다. 한편 고용량 IVIG는 가와사키병에 이환된 소아에게 관상동맥 질환 을 예방하기 위해 사용되는데, 이 약물은 관상동맥병변을 일 으키는 여러 자가독성 매개체를 분비하는 호중구의 활동을 저 하시켜 호중구 매개 혈관내피세포 손상을 줄여 관상동맥 병변 발생을 저지하는 것으로 알려져 있다[3]. 그러나 IVIG는 다양 한 면역글로불린이 함유된 것으로 쇽을 비롯한 여러 부작용을 일으킨다. 특히 위에서 설명한 바와 같이 호중구의 활동을 저 하시키는데 고용량으로 IVIG를 투여하면 빈번하게 호중구수 가 감소하는 것으로 보고되고 있다[1-5,8].

면역글로불린의 하나인 anti-D Ig는 적혈구 Rh 항원에 대한

정제된 고농도의 항체를 포함하고 있기 때문에 적혈구와 결합

하여 비장에서 파괴됨으로써 경한 용혈성 빈혈을 일으키지만

상대적으로 혈소판에 대한 자가항체와 결합한 혈소판의 파괴

를 방해함으로써 ITP 치료제로 최근에 사용되고 있다. 하지만

비교적 정제된 면역글로불린임에도 불구하고 호중구감소를

일으킨다는 보고도 있으며 이에 대해서는 논란이 있다[4,8-10].

이와 같은 면역글로불린 투여가 호중구감소를 일으키는 기 전은 여러 가지가 보고되고 있다. 먼저, 면역글로불린은 Fas 수용체 경로에 관여하여 호중구를 아포프토시스시키는 것으 로 밝혀졌으며[4,11], 최근에는 이 경로와는 무관하게 면역글 로불린 내에 존재하는 자가항체 중의 하나인 anti-Siglec-9 (Siglec, sialic acid binding Ig-like lectin)항체가 호중구 아포 프토시스를 일으켜 호중구수가 감소하는 것으로 알려졌다[12].

Anti-Siglec-9 항체 외에도 호중구감소증을 일으키는 면역글로 불린 내에 존재하는 자가항체로 항호중구항체[13,14], 항호중 구 세포질 항체가 있다[15,16]. 그 밖에 면역글로불린에 의해 백혈구의 응집이 증가함으로써 호중구감소증이 일어난다는 보고도 있다[2,9,17].

이러한 기전들로 인해 면역글로불린에 의한 호중구감소증 이 오더라도 대부분은 투여 후 3-4일까지 호중구가 감소하다 가 특별한 후유증 없이 7일 전후에 특별한 처치 없이 회복되 었다는 보고들이 있다[5,6,8]. 본 연구에서도 IVIG 투여 직후 ANC가 감소하는 양상을 보였는데 투여 후 3일 까지 투여 전 과 비교하여 통계학적으로 의미있게 감소하였으나, 7일 이후 에 시행한 검사에서는 투여 전과 비교하여 의미있는 차이를 보이지 않아 적어도 7일 이내에 회복되었다고 해석할 수 있었 다. Anti-D Ig를 투여한 환자에서는 투여 전에 비해 호중구가 감소하는 양상을 보이지 않았으며 오히려 투여 후 2일에는 증 가하는 양상을 보였으나 본 연구에서 연구대상 수가 적어 의 미를 두기에는 문제가 있다.

본 연구에서는 골수 기능이 미숙하고 감염에 취약한 12개 월 이하 연령별 소그룹을 따로 분류하여 면역글로불린 투여 후 호중구수가 변하는 양상을 12개월 초과 소그룹과 비교하여 보았다. IVIG 투여군 중 12개월 이하 소그룹에서는 투여전과 비교하여 투여 7일째 검사에서 ANC가 통계학적으로 의미있 게 감소하였으며 투여 14일째 검사에서 회복되는 양상을 보였 다. 12개월 초과 소그룹에서는 투여전과 비교하여 1일째 검사 에서만 통계학적으로 의미있는 감소가 있었고 2일 이후에는 회복되어 12개월 이하 소그룹에 비해 빠른 시간에 회복되는 양상이었다. 두 소그룹간의 ANC도 투여 전에는 차이가 없었 으나 투여 후 검사가 시행된 30일 까지 통계학적으로 의미있 게 감소하였다. 또한 30일 이내에 한번이라도 호중구감소증의 정의에 해당되는 경우가 12개월 이하 소그룹에서는 75%나 되 었으며 12개월 초과 소그룹과 비교하여 통계학적으로 의미있 게 많았다. Anti-D Ig 투여군에서는 12개월 이하 소그룹에서 는 오히려 증가하는 양상을 보였으나 7일 이후에는 감소하는 양상을 보여 12개월 초과 소그룹에 비해 의미있게 감소하는 양상을 보였다. 그러나 본 검사에서 anti-D Ig 투여 후 호중구

수가 변화하는 양상은 다양하여 특별한 의미를 두기에는 무리 가 있었다. 연령별로는 12개월 이하 소그룹의 경우 IVIG 투여 후 ANC가 자연적으로 회복되는 양상을 보이지만 평균 ANC 의 정상범위가 낮고, 감소 정도가 크며, 감소된 기간이 길기 때문에 정주용 면역글로불린 투여 시 ANC의 감소를 보인 12 개월 이하 영아의 경우에는 다른 연령에 비해 세심한 주의가 필요할 것으로 생각된다.

이 연구의 한계로는 대상 환자들이 입원 투여 후 혈소판 수치가 회복된 경우 외래에서 혈액검사를 시행하였기 때문에 추적검사를 일괄적으로 정해진 날짜에 할 수 없었고 8개년의 검사 결과를 후향적으로 조사하였기 때문에 백혈구 백분율 (differential count)에 오류가 있는 경우를 모두 교정하지는 못했다는 것이며 대상환자의 숫자가 많지 않았다는 점이다.

또한 anti-D Ig의 대표적 부작용인 용혈성 빈혈의 발생여부 등과 같은 다른 부작용에 대한 조사를 함께 시행하지 않았기 때문에 단순히 호중구감소가 적었다는 이유만으로 12개월 이 하 환자를 대상으로 안전성을 논하기에는 다소 부족함이 있으 며 호중구감소증의 영향으로 감염이나 그 외의 합병증의 발생 여부에 대한 분석이 이루어지지 않았다는 제한점이 있어 향후 이에 대한 추가분석 및 연구가 필요하겠다.

요약하면 본 연구에서는 ITP에 이환된 소아에게 고농도의 IVIG를 투여한 경우 ANC 감소가 발생하는 경향을 보이다가 비교적 빠른 시일 내에 심각한 부작용 없이 회복되는 양상을 보였다. 그러나 12개월 이하 영아에서는 ANC의 감소 정도와 기간이 12개월 초과 소아에 비해 상대적으로 심하고 긴 양상 을 보였다. Anti-D Ig가 가질 수 있는 다른 부작용들을 충분히 고려하여 선택치료를 해야 하겠지만 호중구감소의 측면에서 는 IVIG에 비해 상대적 안전성을 기대할 수 있기 때문에 ITP 에 이환된 12개월 이하의 영아에서 anti-D Ig를 우선적으로 생각해 볼 수 있겠다.

참 고 문 헌

1. Berkovitch M, Dolinski G, Tauber T, Aladjem M, Kaplinsky C. Neutropenia as a complication of intravenous immunog- lobulin (IVIG) therapy in children with immune thrombocyto- penic purpura: common and non-alarming. Int J Immuno- pharmacol 1999;21:411-5.

2. Khan S, Doré PC, Sewell WA. Intravenous immunoglobulin-in- duced neutropenia. Pediatr Allergy Immunol 2010;21:892-3.

3. Tsujimoto H, Takeshita S, Nakatani K, Kawamura Y, Tokutomi T, Sekine I. Intravenous immunoglobulin therapy induces neutrophil apoptosis in Kawasaki disease. Clin Immunol 2002;

103:161-8.

4. Niebanck AE, Kwiatkowski JL, Raffini LJ. Neutropenia follow- ing IVIG therapy in pediatric patients with immune-mediated thrombocytopenia. J Pediatr Hematol Oncol 2005;27:145-7.

5. Sugita K, Eguchi M. Suppressive effect of intravenous im- munoglobulin on peripheral blood neutrophil count in pa- tients with idiopathic thrombocytopenic purpura. J Pediatr Hematol Oncol 2005;27:7-10.

6. Veys PA, Macey MG, Owens CM, Newland AC. Neutropenia following intravenous immunoglobulin. Br Med J (Clin Res Ed) 1988;296:1800.

7. Donadieu J, Fenneteau O, Beaupain B, Mahlaoui N, Chantelot CB. Congenital neutropenia: diagnosis, molecular bases and patient management. Orphanet J Rare Dis 2011;6:26.

8. Park JY, Park SS, Lim YT. Change of neutrophil count after treatment of intravenous immunoglobulin in children with idi- opathic thrombocytopenic purpura. Korean J Pediatr 2008;51:

204-8.

9. Longhurst HJ, O'Grady C, Evans G, et al. Anti-D im- munoglobulin treatment for thrombocytopenia associated with primary antibody deficiency. J Clin Pathol 2002;55:64-6.

10. Alioglu B, Avci Z, Ozyurek E, Ozbek N. Anti-D im- munoglobulin-induced prolonged intravascular hemolysis and neutropenia. J Pediatr Hematol Oncol 2007;29:636-9.

11. Altznauer F, von Gunten S, Spath P, Simon HU. Concurrent presence of agonistic and antagonistic anti-CD95 autoanti-

bodies in intravenous Ig preparations. J Allergy Clin Immunol 2003;112:1185-90.

12. von Gunten S, Schaub A, Vogel M, Stadler BM, Miescher S, Simon HU. Immunologic and functional evidence for an- ti-Siglec-9 autoantibodies in intravenous immunoglobulin preparations. Blood 2006;108:4255-9.

13. Lassiter HA, Bibb KW, Bertolone SJ, Patel CC, Stroncek DF.

Neonatal immune neutropenia following the administration of intravenous immune globulin. Am J Pediatr Hematol Oncol 1993;15:120-3.

14. Tam DA, Morton LD, Stroncek DF, Leshner RT. Neutropenia in a patient receiving intravenous immune globulin. J Neuroimmunol 1996;64:175-8.

15. Jolles S, Deacock S, Turnbull W, et al. Atypical C-ANCA fol- lowing high dose intravenous immunoglobulin. J Clin Pathol 1999;52:177-80.

16. Jarius S, Eichhorn P, Albert MH, et al. Intravenous im- munoglobulins contain naturally occurring antibodies that mimic antineutrophil cytoplasmic antibodies and activate neu- trophils in a TNFalpha-dependent and Fc-receptor-independent way. Blood 2007;109:4376-82.

17. Singh A, Arif F, Smith SD. Intravenous immunoglobulin-in- duced reversible neutropenia in a renal transplant patient.

Clin Nephrol 2005;64:246-8.