Vol. 8, No. 1, March, 2001
＜접수일 : 2001년 1월 4일, 심사통과일 : 2001년 2월 5일＞
※통신저자 : 김 신 규
서울시 성동구 행당동 17번지 한양대학교 류마티스병원 진단면역과
Tel : 02) 2290-8975, Fax : 02) 2290-9233, E-mail : tykim@hanyang.ac.kr
Human parvovirus B19와 류마티스 관절염
한양대학교 류마티스병원 진단면역과
전 래 희・김 신 규
─A b s t r a c t─
Human Parvovirus B19 and Rheumatoid Arthritis in Korea
Lae-Hee Chun, M.D., Think-You Kim, M.D.
Department of Diagnostic Immunology, The Hospital for Rheumatic Diseases Hanyang University Medical Center, Seoul, Korea
B a c k g r o u n d : The pathogenic human parvovirus B19 is the etiologic agent of erythema infectiosum and causes other events including aplastic crisis, hydrops fetalis and fetal loss. Recently, it has been reported in many articles that human parvovirus B19 infection is associated with rheumatoid arthritis (RA). In contrast to these reports from the United Kingdom, Germany, Japan and China, different results were reported that there is no association between human parvovirus B19 and the pathogenesis of RA in Northern Ireland, Finland and France. This study aimed to investigate the association between human parvovirus B19 and RA in Korea.
M e t h o d s : Sera from 104 patients with RA, 40 with osteoarthritis (OA) and 32 with systemic lupus erythematosus (SLE) were tested for IgG and IgM of human parvovirus B19 by ELISA (Biotrin), respectively.
R e s u l t s : There were no statistical differences among RA, OA and SLE patients in both anti-human parvovirus B19 IgG and IgM (p>0.05). Human par- vovirus B19 IgM was positive in only four RA patients and negative in all SLE and OA patients.
서 론
Human parvovirus B19는 single stranded DNA virus로 1 9 7 5년에 건강한 공혈자에게서 처음 발견된 이래로 여러 질환과의 연관성이 밝혀져왔다1 ). 대표적으로 알려진 것이 소아의 전염성 홍반( e x a n- them erythema infectiosum, fifth disease)이 며2 ), 그밖에 성인의 전염성 홍반, 선천성 태아수종 (hydrops fetalis)2 ), 겸상적혈구빈혈 이나 선천성 용혈 빈혈 환자에서의 재생불량성발작(aplastic cri- s i s )3 , 4 ), 면역결핍증 환자에서의 재생불량성빈혈5 ), 만 성 류마토이드양 관절증(chronic rheumatoid-like a r t h r o p a t h y )을6 - 8 ) 일으킨다고 보고되었다. 특히 human parvovirus B19가 어른에게 감염된 경우 소아와 달리 관절증상을 나타내는 경우가 많은데6 , 7 , 9 -
1 3 ) 때로는 발진이나 피부병변 없이 관절증상만을 보
이는 경우도 상당수 되는 것으로 보고되고 있다7 ). 이 렇게 관절증상을 주증상으로 내원한 경우 A m e r i c a n College of Rheumatology (ACR)의 류마티스 관 절염(rheumatoid arthritis, RA) 진단 기준을1 4 ) 적용시 R A로 진단되거나 구분이 모호할 수 있기 때 문에 Nadies 등은 다발성 관절증상 환자의 경우 human parvovirus B19 감염여부를 반드시 감별 해야 한다고 주장하였다1 3 ). 그러나 human par- vovirus B19 감염이 단순히 R A와 구별해야할 질환 에 그치는 것이 아니라 R A의 발병과 연관성을 가진 다는 주장들이 보고되었다1 5 - 1 8 ). RA 환자에서 a n t i - human parvovirus B19 IgG 양성률이 더 높게 나
타났고1 6 ), RA 환자의 활막세포에서 human par-
vovirus B19 DNA 검출률이 대조군보다 높았다는
보고1 8 ) 등 R A의 병인으로 주목을 받게되어 여러 가
지 연구들이 진행되었다1 9 - 2 1 ). 그러나 이와 반대로 Lefrere 등은 anti-human parvovirus B19 IgG 양성률이 건강인과 RA 환자가 차이가 없었다고 하
였고2 2 ) Kerr 등은 활막세포에서의 human par-
vovirus B19 DNA 검 출 률 이 골 관 절 염 (osteoarthritis, OA) 환자와 차이가 없었다고 보고
하였다2 3 ). 또 RA 환자 활막세포에서 human par-
vovirus B19 DNA가 전혀 검출되지 않았다는 보고
도 있어2 4 ) R A와 human parvovirus B19 감염의
연관성에 대해서는 아직도 논란이 계속되고 있다.
이에 저자들은 RA 환자들을 대상으로 h u m a n parvovirus B19 감염이 이들 질환의 병발과 연관 이 있는지 알아보고자 이 연구를 시행하였다.
대상 및 방법
1. 대상
2 0 0 0년 5월 6일부터 5월 2 7일까지 한양대학병원 류마티스 내과에 내원 또는 입원한 환자를 대상으로 하였다. RA와 전신성 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus, SLE)의 진단은 ACR 기준을 따 랐다. RA 환자 1 0 4명, OA 환자 4 0명, SLE 환자 3 2명으로 총 1 7 6명이었다. 남/여 성별 구성은 R A환 자 24/80 명, OA 환자 2/38 명, SLE 환자 2 / 3 0 명이었다. 대상환자 연령의 평균값은 질병별로 R A 환자 5 2세, OA 환자 5 9세, SLE 환자 3 3세였다.
2. 방법
저온 냉동고( - 7 0℃)에 보관했던 대상환자 1 7 6명의 혈청을 상온에서 녹여 시행하였다. 효소면역법( P a r- C o n c l u s i o n : Human parvovirus B19 infection showed no association with RA in Korea, which is different from reports from other countries, especially Japan and China which are our neighbors. We thought that this result was due to the ethnic or national differences of baseline titer of anti-human parvovirus B19. Therefore anti-human parvovirus B19 test for RA patients is not necessary in Korea. In con- clusion, we suggest that the indication and interpretation of anti-human par- vovirus B19 testing in RA patients should be applied differently for each nation.
Key Words : Human parvovirus B19, Rheumatoid arthritis
vovirus B19 enzyme immunoassay, Biotrin i n t e r n a t i o n a l )으로 anti-human parvovirus B19 I g G와 I g M에 대하여 각각 검사하였다.
3. 통계
질환별 항체 양성률 비교와 연령군에 따른 양성률 의 비교는 Chi-square test와 F i s h e r’s exact test 를 사용하여 통계적 의미를 검증하였다.
결 과
1. 전체 양성률 비교(표 1 )
Anti-human parvovirus B19 IgG 양성률은 RA 환자가 7 8 . 1 %였고, OA 환자가 8 5 %로 가장
높았으며 SLE 환자가 6 2 . 5 %로 가장 낮았으나 세 질환간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다( C h i - square test, p>0.05). Anti-human parvovirus B19 IgM은 단지 RA 환자에서만 4명(3.8%) 검출 되었으나 다른 질환과 비교하여 통계적으로 유의한 차이는 없었다( F i s h e r’s exact test, p>0.05).
2. 연령군별 양성률 비교(표 2 )
연령별대로 나누어 비교하기 위하여 group I에서 group VII로 나누었다. Group I-III에서 같은 g r o u p별로 비교시 RA 환자와 SLE 환자의 a n t i - human parvovirus B19 IgG 양성률은 통계적으 로 유의한 차이가 없었다( F i s h e r’s exact test, p>0.05). Group IV-VII에서도 같은 g r o u p별로 비 Table 1. Serological data of anti-human parvovirus B19 IgG and IgM.
R A O A S L E
I g G I g M I g G I g M I g G I g M
P o s i t i v e 8 2 4 3 4 0
2 0 0
( 7 8 . 1 % ) ( 3 . 8 % ) ( 8 5 % ) ( 6 2 . 5 % )
N e g a t i v e 2 2
1 0 0 6 4 0 1 2
( 2 1 . 9 % ) ( 9 6 . 2 % ) ( 1 5 % ) ( 3 7 . 5 % ) 3 2
T o t a l 1 0 4 1 0 4 4 0 4 0 3 2 3 2
RA : Rheumatoid arthritis OA : Osteoarthritis
SLE : Systemic lupus erythematosus.
Table 2. Age distribution of anti-human parvovirus B19 IgG data.
Group(age) R A O A S L E
P o s i t i v e N e g a t i v e ( T o t a l ) P o s i t i v e N e g a t i v e ( T o t a l ) P o s i t i v e N e g a t i v e ( T o t a l )
I (≤2 0 )
22
0 ( 2 )22
3 ( 5 )II (21-30)
22
2 ( 4 )2
4 6 ( 1 0 )III (31-40)
24
2 ( 6 )26
3 ( 9 )IV (41-50) 2 4 9 ( 3 3 )
24
1 ( 5 ) 5 0 ( 5 )V (51-60) 2 6 8 ( 3 4 ) 1 6 1 ( 1 7 ) 3 0 ( 3 )
VI (61-70) 1 8 1 ( 1 9 ) 1 1 4 ( 1 5 )
VII (≥7 1 )
26
( 6 )23
0 ( 3 )T o t a l 8 2 2 2 ( 1 0 4 ) 3 4 6 ( 4 0 ) 2 0 1 2 ( 3 2 )
RA : Rheumatoid arthritis OA : Osteoarthritis
SLE : Systemic lupus erythematosus.
교시 RA 환자와 OA 환자의 anti-human par- vovirus B19 IgG 양성률은 통계적으로 유의한 차 이가 없었다( F i s h e r’s exact test, p>0.05). 또 RA 환자를 대상으로 서로 다른 연령 group 간에 비교하였을 때에도 통계적으로 유의한 차이가 없었 다( F i s h e r’s exact test, p>0.05).
고 찰
Human parvovirus B19 감염시 발진이나 피부 병변의 전형적인 증상과 발열, 식욕감퇴, 피로감 등 의 일반적인 증상이외에 관절증상이 성인과 소아에 서 자주 나타나는 것은 널리 알려진 바이다2 ). 특히 human parvovirus B19에서 나타나는 관절증상은 소아보다는 어른에게 더 많이 나타나고6 , 7 , 9 - 1 3 ) 발진이 나 피부병변을 동반하지 않는 경우도 있어 류마티스 관절염과 구분이 어려울 때도 상당수 있다. 그러나 단순히 감별해야 하는 질환이 아니라 R A의 병인으 로 작용한다는 연구결과들이 보고되었다1 5 - 2 1 ). 이들 연구결과들은 R A환자의 anti-human parvovirus B19 IgG 양성률과 활막세포에서의 human par- vovirus B19 DNA 검출률이 모두 대조군 보다 높 게 나타났다1 6 , 1 8 , 2 1 ). 하지만 이와 반대로 R A환자의 anti-human parvovirus B19 IgG 양성률과 활막 세포에서의 human parvovirus B19 DNA 검출률 이 각각의 대조군인 건강인과 OA 환자와 차이가 없 었다는 보고들은 이들 두 질환을 연관지어 생각하기 어렵다고 주장하였다2 2 , 2 3 ). 더구나 Nikkari 등은 RA 환자의 활액과 활액내 세포에서 human par- vovirus B19 DNA가 전혀 검출되지 않았다고 보고
하였다2 4 ). 이러한 상충되는 보고들로 인하여 아직
R A와 human parvovirus B19 감염의 연관성에 대해 명확한 결론에 이르지 못하고 있는 게 현재의 실정이다.
이들 보고들은 모두 국외의 RA 환자들을 대상으 로 한 것이어서 저자들은 국내의 RA 환자들을 대상 으로 human parvovirus B19 감염과 R A의 연관 성에 대해 연구하였다.
저자들이 RA 환자 1 0 4명을 대상으로 조사한 anti-human parvovirus B19 IgG 양성률은 7 8 . 1 % ( 8 2명)로 SLE 환자의 6 2 . 5 % ( 2 0 / 3 2 )보다는 높았으나 다른 대조군인 O A환자의 8 5 % ( 3 4 / 4 0 )보
다는 오히려 낮았다. 이러한 세 질환간의 차이는 통 계적으로 유의하지 않아 어느 특정질환에 더 연관성 이 있다고 할 수 없었다. Anti-human par- vovirus B19 IgM 검사는 오직 RA 환자에서만 양 성결과를 보였는데 3 . 8 % ( 4 / 1 0 4 )로 소수였고 다른 두 질환과 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 이들 4명 환자의 병록을 검토한 결과 RA 유병기간이 최 소 2년에서 최대 8년이나 되어 human par- vovirus B19 감염과 RA 발생을 연관지어 생각하 기는 어려웠다. 단지 이때 4명중 3명의 환자가 관절 증상의 악화를 호소한 것으로 보아 human par- vovirus B19 감염이 기존의 R A에 더하여 발병한 것이 아닌가 추정되었다.
Human parvovirus B19에 대한 항체 보유율은 연령이 증가할수록 점차 증가하는 것으로 알려져 있 다. 5세 이전에는 대락 2 ~ 1 0 %에 불과하지만 5
~ 1 8세를 지나면서 증가하여 2 0세 이상 성인이 되면 정상인의 4 0 ~ 6 0 %가 항체를 보유하고 있다고 하였
다1 2 , 2 5 ). 이렇게 연령에 따라 항체 양성률이 차이를
보일 수 있기 때문에 이의 영향을 배제하고자 저자 들의 결과를 연령별대로 구분하여 비교하였다. RA 환자 1 0 4명은 JRA 3명을 포함하고 있어 그 연령 범위가 1 1세에서 8 4세로 넓었고, 반면 대조군인 O A와 S L E는 각각 4 1 ~ 7 7세, 9~54세의 분포를 보 여 높은 연령대와 낮은 연령대로 치우쳐진 양상이었 다. 세 질환의 평균 연령은 RA 환자는 5 2세, OA 환자는 5 9세, SLE 환자는 3 3세였고 통계적으로 그 차이가 유의하였다. 연령별대로 나누어 비교하기 위 하여 Table 2 에서와 같이 group I에서 group VII 로 나누었다. Group별로 연령군의 비교가 가능한 질환을 대조군으로 삼아 낮은 연령대에서는 S L E와 높은 연령대에서는 O A와 비교하였다. 즉 group I- III RA 환자는 SLE 환자와 group IV-VII은 O A 환자와 비교하였다. Group I-III와 group IV-VII 모두에서 RA 환자와 대조군 간에 a n t i - h u m a n parvovirus B19 IgG 양성률은 통계적으로 유의한 차이가 없었다( F i s h e r’s exact test, p>0.05). 그 리고 RA 환자들을 group 간에 서로 비교하였을 때 에도 통계적으로 유의한 차이가 없었다( F i s h e r’s exact test, p>0.05). 이것은 연령에 의한 영향을 배제했을 때에도 이전 결과와 마찬가지로 여전히 human parvovirus B19 감염이 특정질환과 연관
지을 수 없음을 보여주었다.
저자들의 연구 결과 한국에서는 human par- vovirus B19 감염과 R A의 병인이 서로 연관성이 없다고 생각되었다. 이를 외국의 보고들과 비교하면 북아일랜드2 3 ), 핀란드2 4 ), 프랑스2 2 )에서는 저자들의 결과와 같이 human parvovirus B19이 R A의 병 발과 관련이 없다고 보고하였다. 반면 영국1 6 ), 독일
1 8 ), 특히 주변국인 일본1 7 , 2 1 )과 중국2 6 ) 등에서는 관련
이 있다고 보고하여 이들의 연관성의 진위에 대해서 는 계속해서 연구가 진행되어야 할 것이다. 다만 이 렇게 연구결과가 다른 한 이유로 인종과 국가에 따 라 다른 집단의 항체 양성률의 차이를 생각해 보았 다. 저자들의 결과 2 0세 이상의 환자들에서 a n t i - human parvovirus B19 IgG 양성률이 7 7 . 5 % ( 1 3 1 / 1 6 9 )로 국외의 보고인 40~60% 보다 훨씬 높 았다. 국내의 정상 성인들을 대상으로 하여 a n t i - human parvovirus B19 IgG 양성률 조사가 차기 에 더 이루어져야 하겠지만 저자들의 결과를 미루어 보았을 때 한국과 같이 anti-human parvovirus B19 IgG 양성률이 높은 나라에서는 RA 환자의 human parvovirus B19 항체 검사가 필요 없을 것으로 생각되었다. 결론적으로 RA 환자에 대한 human parvovirus B19 항체검사는 나라마다 적 응과 결과해석을 달리해야 할 것으로 사료된다.
요 약
목적 : Human parvovirus B19는 소아의 전염 성 홍반의 원인 바이러스일 뿐 아니라 재생불량성발 증, 선천성 태아수종, 급성 또는 만성 류마토이드양 관절증 등 다른 질환을 일으키기도 한다. 최근 들어 서는 human parvovirus B19와 R A와의 연관성에 관한 연구들이 보고되었다. 영국, 독일, 일본, 중국 등에서는 human parvovirus B19가 R A의 병발과 관련이 있다고 보고한 반면 북아일랜드, 핀란드, 프 랑스 등에서는 관련이 없다고 보고하였다. 저자들은 국내 환자들을 대상으로 한국에서의 human par- vovirus B19와 RA 의 연관성에 대해 연구하였다.
방법 : RA 환자 1 0 4명, OA 환자 4 0명, SLE 환 자 3 2명의 혈청으로 anti-human parvovirus B19 IgG와 I g M에 대해 ELISA (Biotrin)로 검사 하였다.
결과 : RA 환자들과 비교하여 SLE 환자들과 OA 환자들의 human parvovirus B19 IgG 양성 율이 통계적으로 의미있는 차이를 나타내지 않았다.
I g M의 경우도 R A에서만 4명의 환자에서 양성을 보 였고 S L E와 O A에서는 모두 음성이었다.
결론 : 외국의 보고들 특히 주변국인 일본과 중국 의 보고와 달리 한국에서는 human parvovirus B19 감염과 RA 사이에 연관성이 없다고 생각되었 다. 이러한 차이는 결국 인종과 국가마다 집단의 항 체 양성률이 다르기 때문으로 생각되었다. 그러므로 한국에서 RA 환자의 human parvovirus B19 항 체 검사는 필요 없을 것으로 생각하였다. 결론적으 로 RA 환자에 대한 human parvovirus B19 항체 검사는 나라마다 적응과 결과해석을 달리해야 할 것 으로 사료된다.
R E F E R E N C E S
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