무증상 건강검진 수검자에서 뇌의 소혈관질환의 위험요인
Original Article
나연자, 엄미라, 김주일, 공미희
1, 김현주
1,*
제주대학교병원 가정의학과, 1제주대학교 의학전문대학원 가정의학교실
Risk Factors of Cerebral Small-Vessel Disease in Asymptomatic Adults
Yeon-Ja Na, Mi-Ra Eum, Joo-Il Kim, Mi-Hee Kong1, Hyeon-Ju Kim1,*
Department of Family Medicine, Jeju National University Hospital; 1Department of Family Medicine, Jeju National University School of Medicine, Jeju, Korea
Background: As an indicator of cerebral small-vessel disease (CSVD), leukoaraiosis and lacunar infarct are known to possible to progress the chronic disease such as cerebral infarct or dementia. Th ese lesions have observed incidentally on brain computed tomography or magnetic resonance imaging (MRI) for health check without neurologic symptom or sign. We investigated the risk factors of these lesions of asymptomatic adults.
Methods: Two hundred and ninety-four individuals who underwent the brain MRI in one health promotion center from 1st April 2009 to 30th June 2013 were analyzed based on previous medical history, current medication, age, gender, body mass index, blood pressure, blood tests, and behavioral habits including alcohol drinking, smoking, and exercise.
Results: CSVD group is 118 individuals (40.1%), 65 men and 53 women and there are no differences of prevalence between gender. Average age of CSVD group is 57.35±8.35 years, higher than 51.62±10.59 years of normal group (P<0.01). Th e prevalence of CSVD was increased by age increase when we classified into 3 age group of <40 years, 40–59 years and ≥60 years (P for trend<0.01). Among risk factors of cardiovascular disease such as age and sex, hypertension, diabetes mellitus, and behavioral habits, only age and hypertension were shown statistically meaningful result. Furthermore, multivariate regression analysis adjusted by age, gender and other risk factors was shown the association of the age, hypertension with CSVD.
Conclusion: This study suggests that hypertension were related with CSVD identified on MRI in asymptomatic adults, the prevalence of CSVD was increased as age increase.
Keywords: Cerebral Small Vessel Disease; Leukoaraiosis; Stroke, Lacunar; Risk Factors
이나 핵자기공명영상(magnetic resonance imaging) 이용도가 증 가하면서 검진을 목적으로 이들 촬영을 시행한 수검자들에 서 특이신경학적 증상 없이 뇌백질 병변이나 열공경색과 같 은 뇌의 소혈관질환(cerebral small-vessel disease, microvascular disease or microangiopathic brain lesions)이 우연히 발견되는 경 우를 많이 접할 수 있다.
뇌의 소혈관질환은 뇌의 소동맥과 세동맥뿐만 아니라 모 세혈관 및 작은 정맥의 손상에 의해 발생하는 병변으로 주로 뇌 피질하부 회백질이나 심부백질에 나타나며 열공경색, 뇌 백질 병변, 주요 출혈 및 미세출혈 등을 포함하는 포괄적인 개
서론
중추신경계에 대한 전산화단층촬영(computed tomography)
Received: August 22, 2013, Accepted: November 5, 2014
*Corresponding Author: Hyeon-Ju Kim
Tel: 064-717-1563, Fax: 064-717-1581 E-mail: [email protected]
Korean Journal of Family Practice
Copyright © 2014 by Th e Korean Academy of Family Medicine
념이고1) 뇌백질 병변(혹은 백질변성)과 열공경색이 소혈관 질환의 지표가 되는 것으로 알려져 있다.2) 뇌백질 병변은 전산 화단층촬영에서 수두증이나 다발성경화증과 같은 탈수초성 질환 없이 뇌실주변부 백질에 비교적 대칭적으로 음영이 감 소하게 나타나며,3) 핵자기공명영상에서는 액체감쇄역전회 복 영상(fluid attenuated inversion recovery imaging, FLAIR)에서 뇌실주변 백질의 경계가 불분명한 고신호 강도를 보이고 T1 강조영상에서 저신호 강도를 보이는 병변으로 나타나고 열공 경색은 심부피질에 1.5–2 cm 미만의 작은 경색 부위로 나타나 며 뇌백질 병변과 구분하기 힘든 경우도 있다.4)
소혈관질환의 발생기전에 대해서는 많은 연구들이 있었 으나 원인과 기전을 명확하게 밝히지는 못하였으며 혈관내경 의 협착과 뇌혈류의 자동조절 이상, 뇌혈류 장벽의 기능장애, 만성적인 뇌허혈 등이 연관되어 있다고 알려져 있다.5-7) 위험 인자들에 대해서는 고혈압, 당뇨병과 같은 기왕력이나 고지 혈증을 비롯한 심혈관질환의 위험인자들이 관련 있게 나타났 다는 보고들이 있으나 연구들마다 서로 상이한 결과를 보여 주고 있다.8-10) 소혈관질환의 경우 무증상인 경우가 많으나 점 차 뇌졸중이나 인지기능감퇴, 치매 등으로 발전될 수 있는 것 으로 보고되고 있으므로,11-14) 본 연구에서는 뇌졸중 병력이 없 으며 신경학적 증상이 없는 건강검진 수검자에서 뇌백질 병 변과 열공경색의 위험인자들에 대해 알아보고자 하였다.
방법
1. 연구대상
2009년 4월 1일부터 2013년 6월 30일까지 제주대학교병원 건강증진센터를 방문하여 검진목적으로 뇌핵자기공명영상 (brain magnetic resonance imaging)촬영을 시행한 신경학적 증 상이 없는 만 20세 이상의 성인 중에서 뇌졸중 진단을 받았거 나 약물치료 중인 자를 제외한 294명(남자 172명, 여자 122명) 의 수검자를 대상으로 하였다.
2. 위험요인 측정
모든 대상자에서 자가기입 설문지를 통해 의사의 면담을 통해 과거와 현재 병력, 복용 중인 약물, 음주, 흡연과 운동을 포함한 생활습관을 조사하였다. 음주는 주 3회 이상 평균 음주 여부를 기준으로 비음주군과 음주군으로 설정하였고, 현재 흡연 여부에 따라 비흡연군과 흡연군으로, 하루에 30분 이상 주 3회 이상의 규칙적 운동 여부에 따라 운동군과 비운동군으 로 구분하였다.
모든 수검자는 가벼운 검진가운만 착용한 상태에서 신장,
체중을 측정한 후 체질량지수(body mass index)는 체중(kg)을 신장(m)의 제곱으로 나누어 계산하였고, 허리둘레는 숨을 내 쉰 뒤 장골 능과 12번째 늑골 사이의 둘레를 측정하였고, 최소 5분 이상 안정을 취한후 자동혈압측정계 FT-700R ( JAWON MEDICAL Co., Ltd., Seoul, Korea)를 이용하여 혈압을 측정하였 다. 검사실검사는 8시간 이상 공복상태로 정맥혈을 채혈하여 공복혈당, 총콜레스테롤, 중성지방, 고밀도콜레스테롤, 저밀 도콜레스테롤, 고감도C-반응단백, 당화혈색소를 측정하였다.
3. 뇌의 소혈관질환 측정
검진에 사용된 핵자기공명영상은 1.5T MRI (Magnetom Sonata, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Germany)였으며, axial T2-, T1-weighted spin echo, FLAIR, T2-weighted GRE 등으 로 검사하였다. 뇌백질 병변은 T2-weighted영상에서 고밀도 음 영이 보이지만 T1-weighted영상에서는 뚜렷한 저밀도 음영이 관찰되지 않는 병변으로 진단하였고, 열공경색은 T2-weighted 영상에서 직경이 3–15 mm 정도의 고밀도 음영이면서 T1- weighted영상에서 저밀도 음영인 병변을 기준으로 하였다.9)
4. 통계분석
통계분석된 자료들은 평균±표준편차, 또는 대상자의 수와 함께 퍼센트(%)로 표시하였다. 대상자들을 정상군과 소혈관질 환군으로 나누어 일반적 특성에 대한 비교하였으며, 연속형 변 수는 독립표본 T검정(independent t-test)을, 범주형 변수는 카이 제곱 검정(chi-square test)을 시행하였다. 연령별 소혈관질환의 유병률은 선형 대 선형 결합(linear by linear association), 위험요인 의 비교위험도는 다변량 로지스틱회귀분석(multivariate logistic regression analysis)을 이용하였다. 자료의 분석에 사용한 프로그 램은 PASW SPSS for windows ver. 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 을 이용하였고 통계적 유의수준은 0.05 미만으로 하였다.
결과
1. 소혈관질환의 유병률 및 연령과의 상관성 294명의 수검자 중에서 소혈관질환은 118명(40.1%)으로 남자 65명, 여자 53명이었고 성별에 따른 유병률의 차이는 없 었다. 정상군의 평균연령은 51.62±10.59세, 소혈관질환군은 57.35±8.36세로 정상군보다 높았으며 통계적으로 의미가 있 었다(P<0.01) (Table 1). 40세 미만, 40–59세, 60세 이상의 3군으 로 나누어 분석한 결과 유병률이 각각 3.8%, 38.9%, 53.4%로 연 령이 증가할수록 소혈관질환의 유병률이 높게 나타났다(P for trend <0.01) (Figure 1).
2. 소혈관질환의 위험요인분석
잘 알려진 심혈관질환의 위험인자들이 뇌의 소혈관질환 에서도 의미 있게 나타나는지 알아보기 위해 고혈압, 당뇨병 과 같은 기왕력과 복약력 및 음주, 흡연, 신체활동과 같은 생활 습관을 포함하여 혈압과 신체계측치 및 혈중지질, 공복혈당 등을 정상군과 소혈관질환군으로 비교한 결과 혈압과 체질량 지수, 혈액검사 등은 유의한 결과를 보이지 않았으나 연령과 고혈압이 통계적으로 의미 있는 결과를 보였다(Table 1).
뇌의 소혈관질환과 위험요인과의 연관성을 확인하고자 Table 1에서 의미 있는 차이를 보였던 연령과 고혈압뿐만 아니 라 일반적인 심뇌혈관질환의 위험요인이 될 수 있는 당뇨병 과 흡연, 음주, 운동 등의 생활습관 등을 포함하여8-10) 다변량 로지스틱회귀분석을 시행한 결과 연령과 고혈압이 의미 있는 결과를 보였다(Table 2). 이러한 결과는 현재 고혈압 약물복용 군뿐만 아니라 신체계측 시 수축기혈압이 140 mm Hg 이상이 거나 이완기혈압이 90 mm Hg 이상으로 나타난 수검자들을 포 Table 1. General characteristics of study subjects with and without CSVD
Characteristic CSVD (-) (n=176) CSVD (+) (n=118) P-value*
Age (y) 51.62±10.59 57.35±8.36 <0.01
Male gender (%) 107 (60.8) 65 (55.1) 0.33
Height (cm) 163.37±8.75 161.88±8.76 0.15
Body weight (kg) 67.12±11.49 65.43±10.67 0.21
Body mass index (kg/m2) 25.02±2.99 24.88±2.86 0.68
Waist circumference (cm) 86.39±8.60 85.89±8.89 0.63
Systolic blood pressure (mm Hg) 125.42±11.86 127.19±15.29 0.29
Diastolic blood pressure (mm Hg) 77.09±9.04 78.97±10.73 0.12
Total cholesterol (mg/dL) 196.72±34.03 198.45±38.69 0.69
Triglyceride (mg/dL) 127.06±109.82 120.04±72.88 0.55
High density lipoprotein (mg/dL) 51.34±12.30 52.19±12.70 0.57
Fasting blood sugar (mg/dL) 94.01±22.33 96.08±24.58 0.46
Hypertension 28 (15.9) 35 (29.7) 0.01
Diabetes mellitus 12 (6.8) 7 (5.9) 0.76
Smoking† 44 (32.4) 20 (22.7) 0.12
Alcohol drinking‡ 66 (44.6) 37 (39.4) 0.43
Exercise§ 42 (29.8) 41 (40.6) 0.08
Values are presented as mean±SD or number (%).
CSVD: cerebral small-vessel disease including leukoaraiosis and lacunar infarct.
*P-value of continuous variables by independent t-test and P-value of categorical variables by Pearson chi-square test. †Current smoker.
‡Over three times per week. §Over 30 minutes in a day and over three times per week.
<40 60
50 40 30 20 PrevalenceofCSVD(%) 10
Age group (y) 0
40 59 >60
P for trend <0.01
3.5
38.9
53.4
Figure 1. Th e prevalence of CSVD according to age group. P for trend by linear by linear association. CSVD: cerebral small-vessel disease including leukoaraiosis and lacunar infarct.
함한 고혈압군으로 분석을 하였을 때에도 의미 있게 나타났 다(data not shown).
고찰
뇌백질 병변과 열공경색으로 대표되는 뇌의 소혈관질환 은 인지기능장애 및 치매와 연관성으로 중요시되고 있으나 발 병기전에 대해서는 명확히 밝혀지지는 않았다.1) 그래서 일반 적으로 알려진 심뇌혈관질환의 위험인자들과 소혈관질환의 발병과의 연관성을 밝히기 위한 많은 연구들이 시행되었다.
2007년 Khan 등8)의 연구에 의하면 대혈관질환은 고전적 인 동맥경화 위험인자들과 연관이 있고 특히 연령, 당뇨, 고콜 레스테롤혈증, 흡연 및 심근경색과 관련이 있으며, 소혈관질 환은 정상군과 비교했을 때는 연령, 고혈압, 당뇨병, 흡연이 관 련 있는 것으로 나타났으나 대혈관질환과의 비교분석에서 는 단지 고혈압만이 연관성이 있다고 하였고, 이러한 결과는 2003년 Schulz 등15)의 허혈성 뇌경색의 아형에 따른 위험인자 메타분석연구에서 뇌경색은 남성, 흡연과 콜레스테롤 상승과 연관되어 있으며 소혈관질환은 고혈압만이 연관되어 있다고 한 것과 유사한 결과였다.
1990년대 뇌 전산화단층촬영을 이용한 뇌백질 병변에 대 한 국내 연구에서 뇌백질 병변과 연령, 고혈압, 열공경색이 의 미 있게 연관되어 있으며 특히 노인의 혈관성 치매발생과 깊 게 연관되어 있다고 보고하였고,16) 고혈압과 당뇨 환자에서의 연구는 고혈압 환자군만이 통계적으로 의미 있게 나타났으며
특히 이완기혈압이 높을수록 뇌백질 병변의 정도가 심하였으 나 고혈압 이환기간이나 수축기혈압, 연령은 상관성을 보이 지 않았다고 하였다.17)
뇌핵자기공명영상을 이용한 2012년 한국건강관리협회 의 연구는 신경학적 이상이 없는 검진 수검자 4,255명을 대상 으로 뇌백질 병변과 열공경색군을 구분하여 심혈관계 위험인 자와의 상관성을 분석하여 대사증후군과의 연관성을 확인하 였으며, 열공경색이 뇌백질 병변보다 좀 더 진행된 소혈관질 환으로 추정된다고 하였으며,12) 2006년 Kwon 등18)은 무증상 뇌경색의 유병률 및 대사증후군과의 연관성을 최초로 밝혔으 며, 2008년 Bokura 등19)은 무증상 허혈성 뇌병변을 무증상 뇌경 색과 뇌실주변 고신호 강도 및 피질하 뇌백질 병변으로 구분 하여 이들 병변과 대사증후군과의 상관성을 보고하였다.
본 연구에서는 뇌백질 병변과 열공경색을 포함하는 소혈 관질환군을 정상군과 비교 분석하였으며 연령과 고혈압이 뇌 의 소혈관질환과 연관성이 있는 것으로 나타났으나 체질량 지수 및 혈압, 공복혈당이나 콜레스테롤과 같은 혈액학적 검 사결과와는 상관성을 보이지는 않았으며 이는 앞서 기술한 Khan 등8)의 보고와 유사한 결과이나, 또한 Khan 등8)은 뇌백 질 병변, 열공경색을 소혈관질환의 아형으로 구분하여 아형 간 위험인자들의 차이가 있음을 기술하였다. 이러한 결과는 대혈관질환과는 다르게 소혈관질환의 발생기전이 동맥경화 뿐만 아니라 혈관내피세포의 기능장애를 초래하게 되는 여러 기전들이 복합적으로 작용할 수 있음을 시사해주는 바이다.
본 연구는 제주대학교병원에서 자발적으로 뇌핵자기공 명영상촬영을 시행한 검진 수검자들을 대상으로 한 소규모 단면연구로서 연구결과가 일반집단을 대표할 수 없으며, 인 과관계를 입증할 수 없다는 한계가 있으며, 또한 자가기입식 설문지를 이용하였기에 정확한 분석에 어려움이 있었다. 하 지만 무증상 성인에서 뇌백질 병변이나 열공경색과 같은 소 혈관질환이 상당히 많이 발견될 수 있음을 확인하였고 이들 질환이 인지기능장애나 치매, 뇌경색으로 진행할 수 있는 만 큼 주의가 요구된다고 하겠다.
결론적으로 본 연구결과 신경학적 이상이 없는 성인에서 뇌백질 병변과 열공경색 등 소혈관질환은 고혈압과 연관성이 있었으며 연령증가에 따라 이들 병변이 증가된 것으로 나타 났다. 하지만 기존 심혈관질환의 위험요인인 비만, 혈중지질, 당뇨병, 생활습관 등과는 의미 있는 관련성은 없는 것으로 나 타났다. 앞으로 대규모의 데이터 수집과 인지기능검사의 병 행을 통해 뇌의 소혈관질환 및 아형에 따른 위험인자들을 분 석한다면 이들 질환의 기전을 이해하고 예방하는 도움이 될 수 있을 것으로 생각된다.
Table 2. Relationship of cerebral small-vessel disease and risk factors by multivariate logistic regression analysis
Variable Odds ratio
(95% confi dence interval) P-value
Age (y) 1.064 (1.025–1.106) <0.01
Male gender 0.528 (0.237–1.178) 0.12
Hypertension 2.254 (1.065–4.769) 0.03
Diabetes mellitus 0.612 (0.179–2.100) 0.44
Smoking* 0.962 (0.455–2.034) 0.92
Alcohol drinking† 1.012 (0.499–2.052) 0.97
Exercise‡ 0.905 (0.462–1.772) 0.77
Multivariate logistic regression analysis was performed including age, sex, hypertension, diabetes mellitus, and life style (smoking, drinking, and exercise).
*Current smoker. †Over three times per week. ‡Over 30 minutes in a day and over three times per week.
요약
연구배경: 뇌백질 병변과 열공경색은 뇌경색이나 치매와 같 은 만성질환으로 진행될 수 있다고 알려진 뇌의 소혈관질환 의 지표로서 신경학적 이상없이 검진을 목적으로 뇌핵자기공 명영상촬영 시 우연히 관찰되는 경우가 많다. 본 연구에서는 이렇게 우연히 관찰된 이들 병변의 유병률과 위험요인에 대 해 알아보고자 하였다.
방법: 2009년 4월 1일부터 2013년 6월 30일까지 제주대학교병 원 건강증진센터를 방문하여 검진목적으로 뇌핵자기공명영 상촬영을 시행한 신경학적 증상이 없는 만 20세 이상의 성인 중에서 뇌졸중 진단을 받았거나 약물치료 중인 자를 제외한 294명(남자 172명, 여자 122명)의 수검자를 대상으로 뇌의 소 혈관질환(뇌백질 병변 및 열공경색)에 대한 분석을 시행하였 다.
결과: 294명의 수검자 중에서 소혈관질환은 118명(40.1%)으 로 남자 65명, 여자 53명이었고, 성별에 따른 유병률의 차이는 없었다. 정상군의 평균연령은 51.62±10.59세, 소혈관질환군은 57.35±8.35세로 정상군보다 높았으며 통계적으로 의미가 있 었다(P<0.01). 40세 미만, 40–59세, 60세 이상의 3군으로 나누 어 분석한 결과 연령이 증가할수록 소혈관질환의 유병률이 높게 나타났다(P for trend <0.01). 뇌의 소혈관질환의 위험인 자로서 고혈압, 당뇨병과 같은 기왕력과 복약력 및 음주, 흡연, 신체활동과 같은 생활습관, 혈압과 신체계측치 및 혈중지질, 공복혈당 등을 분석하였으며 이들 중에서 고혈압이 유일하게 의미있는 결과를 보였고, 연령과 성별, 당뇨병과 생활습관 등 을 다변량 로지스틱회귀분석을 통해 분석한 결과 연령과 고 혈압이 소혈관질환과 통계학적으로 의미 있게 관련된 것으로 나타났다.
결론: 본 연구에서는 신경학적 이상이 없는 건강검진 수검자 에서 뇌핵자기공명영상에서 확인된 뇌의 소혈관질환은 연령 이 증가할수록 유병률이 높았으며, 고혈압과 상관성이 있는 것으로 나타났다.
중심단어: 소혈관질환; 뇌백질 병변; 열공경색; 위험요인
REFERENCES
1. Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol 2010;9:689-701.
2. Schmidt R, Schmidt H, Fazekas F. Vascular risk factors in
dementia. J Neurol 2000;247:81-7.
3. Hachinski VC, Potter P, Merskey H. Leuko-araiosis. Arch Neurol 1987;44:21-3.
4. Fazekas F, Kleinert R, Offenbacher H, Schmidt R, Kleinert G, Payer F, et al. Pathologic correlates of incidental MRI white matter signal hyperintensities. Neurology 1993;43:1683-9.
5. O’Sullivan M, Lythgoe DJ, Pereira AC, Summers PE, Jarosz JM, Williams SC, et al. Patterns of cerebral blood flow reduction in patients with ischemic leukoaraiosis. Neurology 2002;59:321-6.
6. Terborg C, Gora F, Weiller C, Rother J. Reduced vasomotor reactivity in cerebral microangiopathy: a study with near-infrared spectroscopy and transcranial Doppler sonography. Stroke 2000;31:924-9.
7. Pantoni L, Garcia JH. Pathogenesis of leukoaraiosis: a review.
Stroke 1997;28:652-9.
8. Khan U, Porteous L, Hassan A, Markus HS. Risk factor profile of cerebral small vessel disease and its subtypes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78:702-6.
9. Nah EH, Cho HI. Relationship of white-matter lesions and lacunar infarcts with cardiovascular risk factors. Lab Med Online 2012;2:95-100.
10. Ben-Assayag E, Mijajlovic M, Shenhar-Tsarfaty S, Bova I, Shopin L, Bornstein NM. Leukoaraiosis is a chronic atherosclerotic disease. ScientificWorldJournal 2012;2012:532141.
11. Vermeer SE, Prins ND, den Heijer T, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM. Silent brain infarcts and the risk of dementia and cognitive decline. N Engl J Med 2003;348:1215-22.
12. Vermeer SE, Hollander M, van Dijk EJ, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM, et al. Silent brain infarcts and white matter lesions increase stroke risk in the general population: the Rotterdam Scan Study. Stroke 2003;34:1126-9.
13. Jokinen H, Gouw AA, Madureira S, Ylikoski R, van Straaten EC, van der Flier WM, et al. Incident lacunes influence cognitive decline: the LADIS study. Neurology 2011;76:1872-8.
14. Leistner S, Koennecke HC, Dreier JP, Strempel AK, Kathke M, Nikolova A, et al. Clinical characterization of symptomatic microangiopathic brain lesions. Front Neurol 2011;2:61.
15. Schulz UG, Rothwell PM. Differences in vascular risk factors between etiological subtypes of ischemic stroke: importance of population-based studies. Stroke 2003;34:2050-9.
16. Cha JK, Lee KH, Kim DK, Chung KC, Kim MH. Relationship of leukoaraiosis with cerebrovascular disease. J Korean Neurol
Assoc 1991;9:302-8.
17. Kim SE, Lee TY, Heo K , Cho HK . The frequency of leukoaraiosis in diabetes mellitus and hypertension; the quantitative correlation of leukoaraiosis and its risk factors. J Korean Neurol Assoc 1992;10:502-8.
18. Kwon HM, Kim BJ, Lee SH, Choi SH, Oh BH, Yoon BW.
Metabolic syndrome as an independent risk factor of silent brain infarction in healthy people. Stroke 2006;37:466-70.
19. Bokura H, Yamaguchi S, Iijima K, Nagai A, Oguro H. Metabolic syndrome is associated with silent ischemic brain lesions. Stroke 2008;39:1607-9.
