Abstract : Voriconazole is a novel wide-spectrum triazole antifungal agent active against Aspergillus, Candida, Fusarium, and Scedosporium, both in vitro and in clinical infections. This study was performed to evaluate the use of voriconazole by the criteria modified from IDSA and manufacturer’s guideline and conducted through retrospective chart review of fifty seven inpa- tients who received voriconazole in Seoul National University Hospital from January 2006 to June 2008.
The justification of use showed high appropriate rate (87.8%). In analysis of critical indicators, the appropriateness of initial and maintenance dosage of voriconazole accounted for 87.7% and 91.0%. Duration of therapy was proved to be appropriate for 46.7% of patients. Rigorous attempts to correct potassium, magnesium, and calcium were made for 52.8% before starting voriconazole.
Liver function tests were evaluated at the start of and during the course of voriconazole therapy for 56.1% and 86%.
There is no coadministration of voriconazole with rifampicin, ritonavir, carbamazepine, or Phenobarbital. The complications occurred in 24 cases including hepatotoxicity(10 cases), visual disturbances(8 cases), nausea(2 cases), drowsy mentality(2 case), tachycardia(1 case), skin rash(1 case) and cough(1 case). At the end of voriconazole therapy, there were successful outcome in 52.8% of the patients. The survival rate was 65%.
Voriconazole의 약물사용 평가
서울대학교병원 약제부
Drug Use Evaluation of Voriconazole
Song Yi Han, Jeong Mi Kwon, Yoon Sook Cho, Kyoung Ho Park, In Ja Son, and Hye Suk Lee
Department of Pharmacy, Seoul National University Hospital Daehakro 101, Jongno-gu, Seoul, Korea
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연구배경
Voriconazole은 triazole 계의 새로운 항진균제로 서 모든 Aspergillus 속 및 Scedosporium, Fusarium 속에 대해 살진균 작용을 갖는다. 이러한 작용의 기전은 다른 azole계 항진균제와 마찬가지 로, 14-α-sterol demethylation을 억제함으로써 ergosterol의 생합성 과정 중 중요한 단계의 진행을 차단하는 것이다.1)
Voriconazole의 대표적인 적응증인 invasive aspergillosis는 면역이 저하된 환자에게 생기는 질 환으로 치료를 하지 않을 경우 그 사망률은 100%이 다.2) Invasive aspergillosis의 일차 치료 약물로는 amphotericin B가 40년 이상 사용되어왔지만 최근 여러 논문에서 voriconazole과 비교했을 때 치료효 과, 생존율이 떨어진다는 것이 입증되었고 2008년 에 나온 미국감염학회의 가이드라인에서는 inva- sive aspergillosis의 일차 치료 약물로 voricona- zole 을 권장하기에 이르렀다.3,4,5,6)
Voriconazole은 간대사 효소인 CYP2C19, CYP3A4 등에 의해 대사되는 약물로써 많은 약물과 상호 작용을 가지고 있는데 환자의 현재 투약력을 확 인하여 이들 약물과의 병용 투여 시 주의를 기울여야 한다. Voriconazole 은 간기능 검사치의 상승과 간 손상 시 나타나는 임상적 징후(예, 황달 등)와 연관성 이 있으므로 사용 전과 사용 기간 동안 간기능 모니 터링을 해야하고 부정맥, QT 간격 연장과도 관련이 있어서 사용 전 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 저칼슘 혈증과 같은 전해질 장애가 있을 경우 이를 교정하고 투여하여야 한다. 또한 voriconazole은 고가의 약물 이고 사망률이 높은 심각한 진균 감염 환자에게 사용
되는 것이 대부분이므로 신중하고 적절한 투여가 요 구된다.1,5)
본 연구에서는 voriconazole이 적절하게 사용되고 있는지를 평가하고자 한다.
연구방법
2006년 1월 1일부터 2008년 6월 30일까지 서울대 학교병원에서 voriconazole 치료를 정맥 투여로 시 작한 12세 이상의 환자를 대상으로 하였다. 이 중 정 확한 권장 용량이 제시되어 있지 않은 중증의 간경화 환자, 만성 B형 간염 환자, 만성 C형 간염 환자는 제 외하였다.
대상 환자 57명의 전자 의무 기록을 후향적으로 검 토하여 환자의 나이, 성별, 기저 질환과 DUE crite- ria(Table 1)의 각 항목을 조사하였다. DUE crite- ria는 미국감염학회의 Aspergillosis 치료 가이드라 인과 제조회사의 가이드라인을 참고로 하여 사용의 정당성, 사용과 관련된 항목, 부작용 그리고 치료결 과의 4개의 범주로 나뉘며 모두 15가지 항목으로 구 성하였다.
먼저 사용의 정당성을 평가하기 위해 voricona- zole 의 사용 이유를 조사하였다.
사용과 관련된 항목은 사용 용량, 사용 기간, 경 구 투여 가능한 환자에서 경구 제제로의 전환 여 부, 사용 전 간기능 모니터링, 사용 전 전해질 모니 터링, 사용 기간 동안의 간기능 모니터링, 체온 측 정, 병용 금기 약물과의 병용 투여로 다시 나눌 수 있다. 사용 용량은 정상 간기능 환자의 경우 초기 용량으로 6mg/kg q12h 투여 후 유지 용량으로 [Key words] Voriconazole, Drug use evaluation
투고일자 2011. 3. 4; 심사완료일자 2011. 5. 27; 게재확정일자 2011. 6. 3
4mg/kg q12h를 투여한 경우를 적합한 것으로, 경도 내지 중등도의 간경화 환자(Child-Pugh A, B)의 경우 초기 용량으로 6mg/kg q12h 투여 후 유지 용량으로 2mg/kg q12h 를 투여한 경우를 적 합한 것으로 판정하였다. 적합한 투여 기간은 미국 감염학회의 Aspergillosis 치료 가이드라인에서 권 장하고 있는 최소 6-12주로 하였다. Voriconazole 사용 전 칼륨, 마그네슘, 칼슘의 혈중 농도가 정상 범위에 해당하였는지 평가하였는데 여기서 정상 범 위라 함은 서울대학교병원에서 사용하고 있는 기준 으로써 칼륨은 3.5~5.5mmol/L, 마그네슘은 1.5~2.5nEq/L, 칼슘은 8.8~10.5mg/dL이다.
Voriconazole과 병용금기인 약물 중 voriconazole 의 혈중 농도를 증가시키거나 감소시키는 carba- mazepine, phenobarbital, rifampicin, riton- avir와의 병용 투여를 평가하였다.
부작용으로는 간기능 이상과 시각 이상을 보았다.
간기능 이상은 전자의무기록에 voriconazole에 의 한 간기능 이상이라고 명시되어 있거나 미국병원약 사회의 fluconazole DUE criteria에 근거하여 AST, ALT가 voriconazole 사용 전보다 세 배 이상 높아진 경우로 정의하였고 시각 이상은 전자의무기 록에 voriconazole에 의한 시각 이상이라고 명시되 어 있는 경우 만으로 하였다.
분석 방법은 각 항에 예외 항목을 제외하고 적합한 경우를 적합으로 판단하고, 위배되는 경우는 부적합 으로 판단하여 적합률을 %로 표시하였다.
연구결과
대상 환자 수는 총 57명으로 이 중 남자가 38명, 여 자가 19명이었다. 대상 환자 중 조혈모세포 이식을 받은 사람은 12명이었고, 기저 질환으로 leukemia, lymphoma 또는 MDS를 갖고 있는 사람은 38명이 었다(Table 2).
대상 환자 중 voriconazole을 적응증에 맞게 사용 한 환자의 비율은 96.5%이었다. Voriconazole의 초기 용량, 정상 간기능 환자에서의 유지 용량, 경도 내지는 중등도 간경화 환자에서의 유지 용량, 경구 No. ELEMENTS
<사용의 정당성>
1. Indication 에 적합 - Invasive aspergillosis
- Candidemia or deep Candida infection - 다른 항진균제로 치료에 실패한 진균 감염
<사용과 관련된 항목>
2. 초기 용량: 6mg/kg q12h 3. 유지 용량
(1) 정상 간기능: 4mg/kg q12h (2) 경도 내지 중증도의 간경화 환자
(Child-pugh A, B) : 2mg/kg q12h 4. 투여 기간: 최소 6~12주 투여
5. 경구 제제로의 전환 6. 경구 제제의 용량
(1) 40kg 이상: 200mg q12h (2) 40kg 미만: 100mg q12h 7. 사용 48시간 전에 간기능 검사 (AST, ALT) 8. 사용 기간 중 간기능 검사 (AST, ALT) 9. 사용 첫 2주동안 매일 체온 측정 10. 사용 전 전해질 모니터링
(1) 사용 48시간 전 K 측정값이 정상범위 (3.5~5.5mmol/L)
(2) 사용 48시간 전 Mg 측정값이 정상범위 (1.5~2.5nEq/L)
(3) 사용 48시간 전 Ca 측정값이 정상범위 (8.8~10.5mg/dL)
11. Voriconazole의 혈중 농도에 영향을 주 는 병용 금기 약물과의 병용 투여 (1) Rifampicin 과 병용 (2) Ritonavir 와 병용 (3) Carbamazepine 과 병용 (4) Phenobarbital 과 병용
<부작용>
12. 간기능 이상 13. 시각 이상
<치료 결과>
14. 사용 후 5일 이내 체온의 하강 15. 사용 종료 시점에서 환자의 생존 여부
Exceptions
3.Voriconazole을 하루만 쓰고 중단하 거나 경구로 전환
4.Voriconazole 사용 6 주 이내 환자 사망, 부작 용 때문에 중단 5.경구 투여 불가능한 환자
14.처음부터 열이 없었던 환자 Table 1. DUE Criteria
제제로 전환 시의 유지 용량 설정은 각각 87.7%, 85.4%, 100% 및 87.5%의 적합률을 보였다. 투여 기간은 46.7%가 적합하였고 경구 제제 투여 가능한 환자 45명 중 24명(53.3%)이 voriconazole을 정맥 투여에서 경구 투여로 전환하였다. 사용 전 전해질 농도가 정상임을 확인하고 투여한 경우는 K, Mg, Ca이 각각 56.1%, 31.6%, 52.6%였고, 간기능 검사 는 약물사용 전에는 56.1%에서 이루어졌고, 사용 기 간 중에는 86%에서 측정되었다. Voriconazole의 혈중 농도에 영향을 줄 수 있는 병용금기 약물인 rifampicin, ritonavir, carbamazepine, pheno- barbital 과의 병용투여는 한 건도 없었다. 부작용으 로는 간기능 이상이 17.5%, 시각 이상이 14% 발생 하였다. Voriconazole을 투여하고 5일 이내 체온이 하강한 환자는 열이 있던 환자 35명 중 20명으로 57%의 적합률을 보였다. Voriconazole 사용 종료 시점에서 환자의 생존률은 65%, 사망률은 35%였다 (Table 3).
결론 및 고찰
경구 투여가 가능한 환자 중 경구 제제로 전환한 비 율은 53.3%이었는데 voriconazole은 정맥주사용
제제가 경구 제제보다 가격이 4배 이상 높고 경구 투 여 후 1내지 2시간째에 최고 혈중 농도에 도달하며 생체이용률은 96%로, 신속하고 거의 완벽하게 흡수 되기 때문에 환자가 경구 투여가 가능한 경우에는 정 제로 바꾸어 voriconazole을 투여하는 것이 적절하 다고 할 수 있다.
Voriconazole의 사용 전 간기능 검사, K, Mg, Ca 측정은 각각 56.1%, 56.1%, 31.6%, 52.6%에서 이 루어졌으나 사용 기간 동안의 간기능 검사, 체온 측
나이
성별
기저 질환
평균 ± 표준편차 범위
남자 여자 HSCT
Leukemia, lymphoma or MDS
Aplastic anemia Solid tumor
Kidney transplantation Other
평균 ± 표준편차 13~88세
38명 19명 12명
38명
5명 7명 1명 14명 Table 2. 환자 특성
No.
1.
2.
3.
(1) (2) 4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
(1) (2) (3) 11.
(1) (2) (3) (4) 12.
13.
14.
15.
대상환자수 57명 57명
48명 1명 30명 45명 24명 57명 57명 57명
57명 57명 57명
57명 57명 57명 57명 57명 57명 35명 57명
적합환자수 (적합률) 55명 (96.5%) 50명 (57.7%)
41명 (85.7%) 1명 (100%) 14명 (46.7%) 24명 (53.3%) 21명 (87.5%) 32명 (56.1%) 49명 (86.0%) 56명 (98.2%)
37명 (56.1%) 18명 (31.6%) 30명 (52.6%)
57명 (100%) 57명 (100%) 57명 (100%) 57명 (100%) 47명 (82.5%) 49명 (86.0%) 20명 (57.1%) 37명 (65.0%) Table 3. DUE Criteria에 대한 결과
정은 각각 86.0%, 98.2%로 높게 나타났다.
Voriconazole 사용 전 환자 상태 모니터링에 대한 의료진의 인식 고취가 필요하다고 생각된다.
Voriconazole의 부작용으로는 간기능 이상과 시 각 이상 외에도 구토 3.5%, 어지러움 1.8%, 빈맥 1.8%, 주사부위가 부어오름 1.8%, 기침 1.8%가 발 생하였다. Voriconazole 사용을 중단한 이유는 사 망 35.0%, 호전 31.6%, 부작용 14%, 실패 8.8% 및 기타 10.6%로 나타났다.
Invasive aspergillosis로 진단받은 면역 저하 환 자 144명을 대상으로 한 Raoul Herbrecht, et al.
의 논문에서는 invasive aspergillosis의 일차 치료 로 voriconazole을 12주 동안 사용했을 때 52.8%의 호전율을 보였다.4) 본 연구에서는 치료 중단 시점에 서 환자의 호전율은 32%로 더 낮게 나타났는데 이는 대상 환자에서 voriconazole이 진균 감염, 특히 invasive aspergillosis에 대해 일차 치료가 아니라 구제 치료로 썼을 때의 결과이므로 차후 voricona- zole을 일차 치료로 썼을 때의 치료 효과에 대한 연 구가 필요하겠다.
참고문헌
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