영양기능연구팀
2016. 11. 21
차 례
기능성원료 인정 절차 기능성원료 인정 절차
기준 · 규격 심사 기준 · 규격 심사
안전성 심사 안전성 심사
Ⅲ
Ⅱ
Ⅰ
Ⅰ
기능성원료 인정 심사 절차
기능성 원료의 심사 요소
기능성 원료 인정 자료 제출 심사
기준규격
• 원료 : 원재료(사용부위,학명), 성상, 물성 등
• 제조공정 : 상세공정, 추출용매, 효소, 식품첨가물 등
• 기능(지표)성분: 함량(공인검사기관성적서), 규격, 시험법(공인법/밸리데이션), 수율, 주요공정별 함량변화
• 유해물질 : 검출량(공인검사기관성적서), 규격, 시험법 등
안전성
• 섭취근거 : 전통적 사용기록, 국내외 인정/사용현황
• 안전성정보 : 부작용, 상호작용 등 DB검색결과, 국내외학술지, 정부(국제)보고서 등
• 섭취량평가 : 국민건강영양조사결과 등과 비교(원물,기능(지표성분)으로도 환산)
• 인체적용시험 등 : 혈액/혈액생화학적 안전성지표 등
• 독성시험: 단회투여, 90일 반복투여독성, 유전독성(복귀돌연변이, 염색체이상, 소핵), 필요 시 특수독성 추가 (GLP기관이 OECD 가이드라인에 준하여 시험한 보고서)
기능성
• 연구유형 : RCT, Double Blind, Parellel or Crossover, In vivo, In vitro
• 연구의 양과 질
• 지표의 관련성
기준규격
• 원료의 특성, 제조공정
• 지표(기능)성분, 유해물질, 시험법 등
안전성
• 섭취근거, 안전성정보, 섭취량평가
• 인체적용시험, 독성시험 등
기능성
• 연구 유형, 연구의 질, 연구의 양
• 지표의 관련성, 결과의 일관성 등
1. 제출자료 전체의 총괄 요약본
2. 기원, 개발경위, 국내·외 인정 및 사용현황 등에 관한 자료 3. 제조방법 및 그에 관한 자료
4. 원료의 특성에 관한 자료
5. 기능성분(또는 지표성분)에 대한 규격과 시험방법에 관한 자료 및 시험성적서 6. 유해물질에 대한 규격과 시험방법에 관한 자료 및 시험성적서
7. 안전성에 관한 자료
기능성원료 인정 신청 제출자료
Ⅱ
• 원재료 학명 및 사용부위 확인
• 미생물(프로바이오틱스 등)의 경우 Strain 자료 및 확인시험법 확인
• 학명, 부위 및 형태가 유사한 유사원재료 존재 여부 확인
• 유사원재료 존재 시 이를 구분할 수 있는 유전자 분석이나 형태학적인 감별법 등 자료 확인
원료
제조공정
• 원료 신청명(OOO추출물, OOO발효 등)이 제조방법과의 상관성 검토
• 세부 제조 공정별 방법(추출, 분리 등) 및 조건(온도, 시간 등) 확인
• 각 제조 공정에서 사용되는 식품첨가물 등이 규격의 적합성 여부 심사
• 안전성 평가 중 의사결정도를 확인하기 위하여 제조방법에 대한 단순 추출(특정 성분 분리, 농축 등 제외) 해당 여부 판단
• 제조 단계별 위탁 생산(외국 또는 국내 위탁) 여부 확인
제조공정(예시)
제조공정 식품/식품첨가물 조건 기능/지표성분 함량변화(%) 수율(kg)
(○○○ 추출물)
원재료(○○○) 505
↓
추출 및 여과 열수 60℃, 7시간 0.2㎛
↓
농축 179
↓
말토덱스트린, 이산화규소 10 kg, 0.5 kg
↓
건조 170℃, SD
↓
○○○ 추출분말 4.5~6.7 100
(△△△△)
원재료(△△△△) 125
↓
추출 및 여과 열수 100℃, 4시간 270mesh
↓
농축/건조 170℃, SD
↓
덱스트린(60%) 60 kg
2.0
60±5 ℃
170±5 ℃
170±5 ℃ 100±5 ℃
0.05
원료의 표준화
원재료
원재료 시험방법 시험방법 제조공정 제조공정
기능성원료 신청 기능성원료
신청
Feed back
Origin Species Part of use
Growing condition Harvesting time
. . . Origin Species Part of use
Growing condition Harvesting time
. . .
Method development Fitness for purpose Optimization Validation
Method development Fitness for purpose Optimization Validation
Select solvent Extraction Unit process Optimization
. . . Select solvent Extraction Unit process Optimization
. . . Optimization
시험방법
시험방법 시험방법시험방법
기능/지표성분
단위공정 단위공정
대량 생산
스케일로
최종 설정
대량 생산
스케일로
최종 설정
• 특이성 – 사용된 원재료에 특이적으로 존재하거나 차별적인 함량변이(돌외잎-다물린A 등)
• 대표성 – 추출물 중의 함량차이나 존재 유무 등에 따라 기능에 관여하는 성분(EPA 등)
• 안정성 – 열, 빛, 습도 등의 일반적인 보관조건에서 안정성이 높은 성분
지표성분
• 중금속 및 미생물[대장균군, 세균수(액상제품에 한함)] 규격 설정 여부 확인
• 헥산, 이소프로필알콜, 초산에틸 등 용매가 사용된 경우 규격 설정 여부 확인
• 곡류 등 곰팡이독소 우려가 있는 원재료 사용 시 규격 설정 여부 확인
• 신청원료 유형이 유지일 경우 산가 규격, 제조공정에 가열 또는 볶는 과정이 있는 경우 벤조피렌 규격 설정 여부 확인
• 동물원재료 사용 시 감염병 가능성, 동물용 의약품 잔존여부 확인
• 용매를 사용하지 않았더라도 화학반응에 의해 용매가 생성된 경우 규격 설정 여부 확인
유해물질 규격 설정
유해물질 기준
• 공전 시험방법이더라도 매트릭스가 동일한지 확인
• 정밀성, 정확성 시험의 경우 표준물질이 아닌 시험물질로 수행되었는지 확인
• 시험방법 중 시험물질과 표준물질의 용해 용매가 상이한 경우 이에 대한 명확한 근거가 제시되었는지 확인
• 두 가지 이상의 해당 원료를 혼합한 경우 각 원료의 지표(기능성분)의 시험방법이 설정되었는지 확인
시험방법 - 지표(기능)성분
[별표1] 시험방법 타당성(밸리데이션)검토 항목의 정의 및 적용
Ⅲ
안전성 평가를 위한 의사결정도
1.『건강기능식품에 사용할 수 없는 원료 등에 관한 규정』
에 등재된 원료인가?
2. 섭취경험이 있는 동물, 식 물, 조류, 미생물 등의 원료 자체인가?
5. 섭취경험이 있는 동물, 식 물, 조류, 미생물 등을 제조 또는 가공한 것인가?
8. 합성된 원료인가?
3. 알려진 부작용이 있는 가?
6. 물리적인 추출 또는 물이 나 주정을 이용한 단순 추 출물인가?
9. 식품 또는 식품첨가물로 인정되었는가?
4. 섭취량이 일상 섭취 량보다 증가하였는가?
4. 섭취량이 일상 섭취량 보다 증가하였는가?
다
나 라 아니오
아니오
아니오
예
예
예
예
아니오 아니오
예 예
예
예 아니오
나 다 가
7. 식품원료 또는 식품첨 가물로 인정되었는가?
아니오 아니오 예
건강기능식품으로 신청할 수 없음
ü 섭취근거자료
ü 안전성정보자료
üü섭취량평가자료섭취근거자료
ü 안전성정보자료
ü 섭취량평가자료
ü 영양평가자료
ü 생물학적유용성자료
ü 인체시험자료 등
라
ü 섭취근거자료
ü 안전성정보자료
ü 섭취량평가자료
ü 영양평가자료
ü 생물학적유용성자료
ü 인체시험자료
ü 독성시험자료
안전성 평가 제출자료 범위
제출되어야 하는 안전성 자료 가 나 다 라
건강기능식품으로 신청할 수 없음 V
섭취 근거 자료 V V V
해당 기능성분 또는 관련물질에 대한
안전성 정보 자료 V V V
섭취량평가자료 V V V
영양평가자료, 생물학적 유용성자료,
인체시험자료 V V
독성시험자료 V
의사결정도 제출자료 범위(예시)
제조방법 제조방법
(1) 제조공정 (2) 공정, 식품, 식품첨가물
원재료 Haematococcus pluvialis
↓
세척 및 건조 증류수 / 약 100℃
↓
추출 아세톤
↓
• Haematococcus pluvialis 의 추출용매는 아세톤임
• 섭취 경험이 있는 동식물, 조류, 미생물 등을 물/주정을 이용하여 단순하게 가공한 것이 아니고, 식품원료 또는 식품첨가물로 인정되지 않았으므로 의사결정도
검토 검토
원료명 : 헤마토코쿠스추출물
식품원료 해당여부 확인
• 식품공전[별표1, 2]
- “식품에 사용할 수 있는 원료” (식물성, 동물성, 기타)
- “식품에 제한적으로 사용할 수 있는 원료”(식물성, 동물성, 기타)
• 건강기능식품공전[별표 5]
- 건강기능식품 제조에 사용할 수 없는 원료
• 식품첨가물 공전
섭취근거자료
• 신청원료의 섭취 경험(장기간 또는 광범위한 식용 경험)을
입증하는 근거 자료 확인(전통적 사용기록 등 섭취 근거 자료)
• 신청원료의 국·내외 인·허가 현황 자료 확인
• 신청원료의 국·내외 사용(판매)현황 자료 확인
안전성정보자료
• 원재료, 지표(또는 기능)성분 및 관련 물질
- 원재료, 지표(또는 기능)성분에 독성 또는 부작용 여부 확인 - 인체에 위해를 주는 물질이 함유되어 있다는 보고 여부 확인 - 유통되고 있는 원료의 경우 부작용이 보고된 바 있는지 확인
검토 내용
안전성정보자료
▷ PubMed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez)
▷ NAPRALERT http://www.cas.org/ONLINE/DBSS/napralertss.html:STNEasy
▷ Agency for Healthcare Research and Quality http://www.ahrq.gov/
▷ Toxline http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/htmlgen?TOXLINE
▷ Toxcenter http://www.cas.org/ONLINE/DBSS/toxcenterss.html:STNEasy
▷ US FDA poisonous plant database http://www.cfsan.fda.gov/~djw/plantox.html
▷ 한국학술문헌정보센터( KISS) http://kiss.kstudy.com/
▷ WHO Monographs http://whqlibdoc.who.int/publications/1999/9241545178.pdf
▷ Australian Naturopath Network Monographs http://www.ann.com.au/herbs/Monographs/
▷ Translation of the German Commission E http://www.herbalgram.org
▷ Expanded German Commission E http://www.herbalgram.org
▷ American Herbal Pharmacopoeia http://www.herbal-ahp.org/
▷ American Herbal Products Association(AHPA)'s Botanical Safety Handbook http://www.ahpa.org/
▷ European Scientific Cooperative on Phytotherapy(ESCOP) Monographs on the Medicinal Uses of Plant Drugs
검색 내용
섭취량평가자료
• 원재료의 일상섭취량은 국민건강영양조사, 섭취량실태조사결과 및 기 인정된 유사 원료의 섭취량 등을 근거로 확인
• 섭취량은 원료의 수율 등을 고려하여 원재료로 환산하였을 때 함량으로 확인
• 원재료를 식품으로 사용하던 경우 섭취량이 일상적으로 섭취하는 원재료의 평균섭취량의 3배 또는 극단량보다 많은지 확인
• 원재료를 약용으로 섭취하던 경우에는 섭취량이 원재료의
평균섭취량보다 많은지 확인
섭취량 평가(예시)
제조방법 제조방법
(1) 제조공정 (2) 수율(kg)
원재료(A) 100
↓ 추출
↓ 농축 / 정제
↓
검토 검토
• 신청원료인 A추출물은 제안섭취량 섭취 시 원재료의 섭취량으로 환산한 결과와, 국외 판매현황을 근거로 일상섭취량 보다 증가하지 않은 것으로 판단
- 제안 일일섭취량 : 신청원료로서 200 mg/일
- 신청원료 일일섭취량 섭취 시 원재료(A) 섭취량 : 20 g/일
인체적용시험자료
• 인체적용시험 안전성 관련 지표 검토
- 기초건강지표(체중, 혈압, 심전도 등)
- 혈액학적/혈액생화학적 검사(헤마토크리트, 혈색소, 백혈구수, 적혈구수, 혈소판수, 혈당, AST, ALT, ALP, 총단백질, 알부민, 총빌리루빈,
γ-GTP, 콜레스테롤, 중성지방, 요소질소, 크레아티닌, 요산, 칼슘, 칼륨 등) - 뇨 검사(산도, 아질산염, 케톤체 등)
- 이상반응
- 기능성 기전에 따른 부작용
독성시험자료
• 의사결정도 “라”에 해당할 경우 제출 필요
- 단회투여독성시험(설치류, 비설치류) - 90일 반복투여독성시험(설치류)
- 유전독성시험(복귀돌연변이시험, 염색체이상시험, 소핵시험)
독성시험자료 범위
독성시험자료
• 시험물질은 신청 원료와 동일하여야 함
• 경구투여가 원칙
• 우수실험실운영규정(GLP, Good Laboratory Practice)에 따라 운영된
기관이 경제협력개발기구(OECD)에서 정하고 있는 독성시험방법(OECD Test Guideline)에 준하여 시험한 것
독성시험자료 기준
독성시험자료
• 단회투여독성시험
- 개략의 치사량
- 관찰기간 종료 후 육안적 해부 소견 등
• 반복투여독성시험
- 부검 시 채혈(혈액학적 검사, 혈액생화학적 검사), 뇨검사 등
독성시험자료 검토내용
Ⅳ
기능성 정의
인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나
생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것
건강인
반건강인 주섭취대상
• 정상기능 유지 및 개선
건강기능식품
• 류마티스성 관절염 치료
• 암발생 위험도 감소, 전이억제, 종양성장 억제, 항암치료 보조제
• 지방간 개선, 당뇨합병증 예방, 당뇨병 치료효과, 염증개선
• 치아 비우식성 감미료로 설탕 대체 용도
• 의료기기, 화장품 등의 기능을 표방하는 경우
- 경구섭취 형태가 아닌 입에 헹구거나 피부에 바르는 형태
‘건강기능식품 기능성’정의에 적합하지 않은 사례
• 대사기능활성에 의한 세포부활
• 인체기능 개선 작용 등
‘건강기능식품 기능성’으로 모호한 표현 제시 사례
기능성 제출자료 요건 규정
8. 기능성 내용에 관한 자료 가. 기능성 내용
해당 원료의 섭취로 얻어지는 보건용도에 유용한 효과를 기재 한다.
나. 기능성에 관한 자료는 인체적용시험, 동물시험, 시험관시험, 총설(review), 메타분석(meta-analysis), 전통적 사용 근거자료 등을 사용할 수 있다.
(1) 해당 원료의 인체에서 기능성을 확인하기 위해서는 중재시험(intervention study) 또는 관찰시험(observational study) 등의 인체적용시험 자료를 제출하여야 한다.
「건강기능식품 기능성 원료 및 기준·규격 인정에 관한 규정 」
기능성 제출자료 요건 규정
(3) 두 가지 이상의 원재료를 혼합한 경우에는 혼합된 원료로서 기능성이 입증되어야 하며, 타당한 혼합 사유 및 그 과학적 근거가 제출되어야 한다.
다. 기능성 자료는 국제 임상시험관리기준(Guideline for Good Clinical Practice by International Conference on Harmonization, ICH GCP)에 따라 연구 윤리심사위원회의 승인을 받은 인체적용시험계획에 의해 수행된 인체적용시험의 최종보고서 또는 과학기술논문인용색인(Science Citation Index, SCI, SCIE 포함)이나 한국학술지인용색인(Korea Citation Index, KCI)과 동등 이상의 학술지에 게재된 것(게재증명서 포함) 이어야 한다.
「건강기능식품 기능성 원료 및 기준·규격 인정에 관한 규정 」
기능성 심사
제출 논문의 SCI, SCIE, KCI 등 제출 요건 검토
자료의 요건에 부적합 경우
기능성 심사
시험관 시험 가
사용되는 세포 및 시험대상 물질과 작용기전(추측기전)의 연관성
기능성 설명 기전(추측기전)과 논문 결과가 부합하는지 여부 검토 등
기능성 심사
동물시험 나
사용되는 동물모델이 신청 기능성 평가에 적합한지 여부
기능성 설명 기전(추측기전)과 논문 결과가 부합하는지 여부 검토 평가지표 및 결과와 신청 기능성과의 부합 여부
동물시험 투여기간 등의 적절성
기능성 심사
SCI, SCIE급 논문 또는 인체적용시험 보고서(IRB 제출서류 및 승인서 등) 제출
인체적용시험 다
통계처리방법, 시험 결과
대상자 정보, 대상자 선정/배제 기준, 섭취기간, 평가지표의 적절성
콜레스테롤 180-229 mg/dl 20-65세
대조군(N=50~60명) 시험군(N=50~60명)
12주 이상
혈소판 응집 반응 총콜레스테롤 HDL콜레스테롤 LDL콜레스테롤
중성지질
인체적용시험 계획서대로 수행했는지 여부
건강기능식품 대상자 선정 기준
대상자 선정
• 혈 중 중 성 지 질 개 선
- T G 1 5 0 ~ 1 9 9 m g / d L ( 한 국 지 질 ․ 동 맥 경 화 학 회 )
• 혈 중 콜 레 스 테 롤 개 선 - T C 2 0 0 ~ 2 3 9 m g / d L
( 한 국 지 질 ․ 동 맥 경 화 학 회 )
• 혈 당 조 절
- 공 복 혈 당 1 0 0 ~ 1 2 5 m g / d L
섭취 기간
• 건강기능식품 인체적용시험의 섭취기간은 개별적으로 정하고 있지 않으나,
- 최소 3개월(12주) 이상을 권장하고 있음
- 제출자료의 인체적용시험 섭취기간은 대부분 2~3개월임 - 기능성에 따라 섭취기간에 차이가 있을 수 있음
• 신규 기능성 및 평가지표 등의 경우 필요 시 외부전문가 자문
통계분석
• 시험결과 분석에 적절한 통계분석 방법을 사용하였는지 여부 확인
• 대조군 대비 통계적 유의성(p<0.05) 여부 확인
- 시험결과 수치 변화는 참고하고, 통계적 유의성을 우선으로 판단
• 섭취기간 종료 후 값, 또는 섭취 전, 후 차이 값 또는 개선율 등이 계획서에 제시된 방법으로 통계처리 하였는지 여부
• 통계 분석 시 ITT 및 PP 분석 모두 수행 또는 계획서 대로 수행
기능성별 평가 지표
체지방량, 체중, BMI, Leptin, Adiponectin, 허리둘레, 엉덩이둘레 등
체지방
WOMAC, Knee flexion and extension 골밀도, Osteocalcin, Alkaline phosphatase 기억력 관련 검사(CANTAB, K-WAIS, K-MAS), 혈중 BFDN 등
기억력
플리커테스트, TBUT(Tear film break-up time), 샤머 검사, OSDI(눈표면질환지수)
눈 건강
간γ-GTP, AST, ALT, 다차원피로척도
간 건강
식후혈당, 당화혈색소, 혈당농도 등
혈당조절
피부수분보유량, 피부탄력, 경피수분손실량, 피부주름 등
피부건강
SOD활성, Glutathione peroxidase, Malondialdehyde 등
항산화
혈소판 응집시간, 트롬복산 A2, 혈액 흐름 속도, NO 등
혈행 개선 혈압조절
뼈/관절
NK세포활성, cytokine(TNF-α, IL-6, IL-12), Immunoglobulin 등
면역기능
혈중 Total cholesterol, LDL 및 HDL-cholesterol, Apo A 등
혈중 콜레스테롤
혈압(수축기,이완기 등), 레닌-안지오텐신계 관련 효소 등
인체적용시험 계획서 사전검토 지원
인체적용시험의 신뢰도 향상 및 기능성 원료 개발 지원을 위한
「인체적용시험 계획서 사전검토 지원」 도입(‘17.~)
기능성 원료 개발 지원을 통한 건강기능식품 산업 활성화 시험에 소요되는 기간과 비용 면에서 개발자에게 부담이 큰 인체적용시험에 대한 사전 관리 지원
인체적용시험계획서 사전 검토 지원
인체적용시험 프로토콜의 사전검토를 통해 적절한 시험 설계 제시 및 목적에 맞는 시험 수행 지원
목 적
검토 내용 : 인체적용시험 프로토콜(계획서)
- 연구의 목적, 평가변수, 대상자 선정/제외 기준, 연구설계(무작위 배정, 이중눈가림 등), 대상자 수 산정, 통계분석 방법, 자료처리 방법 등
절차
- 공문으로 신청 접수(→영양기능연구팀) 후 적절성을 검토하여 공문으로 결과통보[적합 또는 수정 필요(검토의견)]
검토 방법
기간 : 30일
민원인 영양기능연구팀 영양기능연구팀 영양기능연구팀 민원인
