RET 원종양유전자 배선 돌연변이(C634W)가 확인된 가족성 갑상선 수질암 환자에서 동시에 발견된
갑상선 유두암 1예
김지혜·박지현1·박태선1·백홍선1·정명자2·홍기환3
예수병원 내과, 전북대학교 의학전문대학원 내과학교실1, 병리학교실2, 이비인후과학교실3
Received: 15 April 2010, Accepted: 7 October 2010 Corresponding author: Ji Hyun Park
Department of Internal Medicine, Chonbuk National University Hospital, Chonbuk National University Medical School, 634-18 Geumam-dong, Deokjin-gu, Jeonju 561-712, Korea
Tel: +82-63-250-1780, Fax: +82-63-254-1609, E-mail: [email protected]
A Case of Concurrent Papillary Thyroid Carcinoma in Familial Medullary Thyroid Microcarcinoma with a Germline C634W Mutation
Ji Hye Kim, Ji Hyun Park1, Tae Sun Park1, Hong Sun Baek1, Myoung Ja Chung2, Ki Hwan Hong3
Presbyterian Medical Center, Departments of Internal Medicine1, Pathology2 and Otolaryngology3, Chonbuk National University Medical School, Jeonju, Korea
The origins of medullary carcinoma (MTC) and papillary carcinoma (PTC) of the thyroid are embryologically different. Tumors showing concurrent medullary and papillary features are rare and they represent less than 1% of all thyroid malignancies. Heredi- tary MTC is an autosomal dominantly inherited disease which is genetically determined as part of the MEN 2A, MEN 2B, or variants of MEN 2A such as familial MTC. Germline mutations of the RET gene are the underlying cause of the majority of cases of hereditary medullary carcinomas. The pathogenesis of concurrent PTC with familial MTC has rarely been known. Genetic analysis of the RET oncogene has so far provided conflicting results. Here we describe a family whose sibling was affected by both PTC & MTC, and the family carried a germ-line point mutation in the RET extracellular domain that converted cysteine 634 into tryptophan (C634W).
(Endocrinol Metab 25:354-359, 2010)
Key Words: Concurrent, Medullary, Papillary
서 론
갑상선에발생하는원발성암에는내배엽에서기원한갑상선여 포세포에서발생하는갑상선유두암, 여포암및역형성암과신경릉 에서기원하는부여포세포(C-세포)에서발생하는갑상선수질암등 이있다. 한국인갑상선암의병리학적분류에따르면갑상선유두암 이가장흔하며전체갑상선암의 80-90%를차지하고, 갑상선수질
암은 1-3%에불과하지만진단당시에림프성과혈행성전이가흔하
고예후가더나쁜것으로알려져있다[1-3].
갑상선유두암과갑상선수질암은서로다른발생기원을갖기때
문에전혀관계없는별개의암종임에도불구하고최근이암들이동 시성(concurrent) 혹은혼합(mixed or combined) 종양의형태로발 견되는사례들이보고되고있다. 분자유전학적인발생원인에대해 서는아직불분명한상태이나서로발생기원이다른갑상선유두암 과갑상선수질암간의연관성을밝히기위한연구들이진행중이다. 드물지만제2형다발성내분비선종(multiple endocrine neopla-
sia, MEN)가계에서도이들두가지암종이동시성혹은혼합종양의
형태로발생함이보고되고있으며, 이들의병인은제2형다발성내
분비선종과관련된 RET 유전자가분자유전학적병인에관련이있
을것으로보고되고있다[4-9]. 저자들은 RET 유전자의배선점돌연
변이(germline point mutation)를가진제2형다발성내분비선종의
표현형을보이지 않는 가족성갑상선 수질암(familial medullary
thyroid carcinoma, FMTC)환자에서동시에갑상선 유두암이발견
된사례를국내에서처음으로경험하였기에문헌고찰과함께보고 하는바이다.
증 례
환자:박○○, 남자 24세
주소:갑상선수질암의선별검사를위해내원 과거력:특이사항없음
가족력:환자는 2남 1녀중 3째이며어머니가갑상선수질암으로 1년전(당시 51세) 수술하였으며수술조직염색에서갑상선유두암의 증거는보이지않았다. 어머니는 1남 3녀중첫째였으며둘째여동생 이갑상선수질암으로수술하였다(당시 39세).
가계도: Fig. 1.
진찰소견: 의식상태는 명료하였으며, 활력징후는 혈압 120/80 mmHg, 맥박수 68회/분, 호흡수 20회/분, 체온 36.4℃이었으며, 우측
갑상선부위에약 1.5 × 2 cm 크기의딱딱하고고정된종괴가촉진
되었으며경부림프절은뚜렷하게만져지지않았다. 흉부, 복부및 사지소견에서특이소견은없었다.
일반검사소견:갑상선전절제술전에시행한말초혈액검사에서백 혈구 5,200/μL, 혈색소 15.9 g/dL, 혈소판 252,000/μL, 혈청전해질 검사에서나트륨 138 mEq/L, 칼륨 4.7 mEq/L, 염화물 102 mEq/L이
었으며혈액화학검사에서혈액요소질소 8.9 mg/dL, 크레아티닌
0.93 mg/dL, 총단백 7.2 g/dL, 알부민 4.3 g/dL, 총혈청칼슘 8.5 mg/
dL, 인 4.2 mg/dL으로정상이었다.
내분비검사소견:갑상선호르몬은유리티록신 18.2 pmol/L (참고 치 9.4-25 pmol/L), 갑상선자극호르몬 1.15 mIU/L (참고치 0.17-4.05 mIU/L)이었다. 수술전자극없이시행한혈중칼시토닌은 11.6 pg/
mL (참고치 0-10 pg/mL), 암태아성항원(carcinoembryonic antigen, CEA)은 3.9 ng/mL (참고치 0-5 ng/mL)이었다. 부갑상선호르몬 15.9 pg/mL (참고치 11-62 pg/mL)이었다. 24시간소변검사에서는 vanil- lylmadelic acid (VMA) 5.5 mg/day (참고치 0-8 mg/day), 메타네프린 1.0 mg/day (참고치 0-1 mg/day), 혈청에피네프린 35.2 pg/mL (참고
치 0-110 pg/mL), 노르에피네프린 161.5 mg/dL (참고치 70-750 mg/
dL)로정상이었다.
방사선검사소견:경부전산화단층촬영에서갑상선우엽에 2 × 1
cm의종괴가주변의띠근육(strap muscle)까지침범한소견을보이
고있었다(Fig. 2).
유전자검사소견:분자유전학적확진을위해환자에게유전자검사 동의를얻은뒤환자의말초혈액백혈구에서 Wizard Genomic DNA Purification Kit (Promega, Madison, WI, USA)를이용하여 genomic DNA를추출하였다. 다발성내분비선종 2A형과연관이있는돌연 변이의호발부위로알려져있는 RET 유전자의엑손 11번을표적으 로 직접염기서열분석을 하였다. 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR)은 RET 유전자의엑손 11번에대해특이적으로
고안된 한 쌍의 시발체인 엑손11-F (5′-ATACGCAGCCTG-
TACCCAGT-3′)과엑손11-R (5′-CACAGGATGGCCTCTGTCTC-3′) Fig. 1. Family pedigree.
III
52 yr
* 32 yr 29 yr
Phenotype Medullary thyroid cancer
Papillary & medullary thyroid cancer Genotype * C634W mutation carrier
24 yr
47 yr 42 yr 37 yr
Fig. 2. Computed tomography scan showed 2.2 cm sized hypodense enhanc- ing mass (arrows) in right lobe.
Fig. 3. Direct sequence analysis of the RET gene in the patient. A heterozygous missense mutation (c.1902C > G;p.Cys634Trp) was identified in the patient (ar- row).
Control
Patient
을이용하여 thermal cycler (Model 9700; Applied Biosystems, Fos- ter City, CA, USA)로 PCR 산물을얻었다. ABI Prism 3130 genetic
analyzer를이용하여 직접염기서열분석을 시행한후 Sequencher
software (Gene Codes Corporation, Ann Arbor, MI, USA)를이용하 여기준염기서열(GenBank accession number, NM_020975)과비교 하여판독하였다. 그결과 RET 유전자의엑손 11의 1,902번염기서열 이 C에서 G로바뀌면서 634번째코돈이 TGC (Cysteine)에서 TGG
(Tryptophan)로치환되는과오돌연변이가이형접합자형태로관찰
되었다(c.1902C > G;p.Cys634Trp) (Fig. 3).
미세침흡인세포검사:수술전우측갑상선결절에서시행한미세 침흡인세포검사에서갑상선유두암이의심되었다.
치료 및 경과:환자는갑상선전절제술과좌측변형근치적경부림 프절절제술을시행받았다. 절제된갑상선에는우엽에 2.2 × 1.3 cm 크기의결절과좌엽에각각 1.5 × 1.3 cm와 0.3 × 0.2 cm 결절들이있 었다. 병리조직소견에서우엽과좌엽각각의큰종괴는경계가불명 확하고고형의단단한결절이었고특징적인유두상을보이면서핵
의가운데에고랑(groove)이보이고갑상선글로불린염색에양성
반응을보이는갑상선유두암으로확진되었다(Fig. 4A). 이두종괴 는크로모그라닌과칼시토닌에는면역염색이되지않았다. 가장작
은좌엽의종괴는내부에난형또는방추형세포와유사한세포가 혈관섬유성기질에의해나누어져있었고원형둥지(nesting) 형태 를형성하며둥근단일한핵상과세포내에서는호산성과립과염색
질이풍부한소견을보였다(Fig. 4B). 갑상선수질암의특징적인소
견인아밀로이드는관찰되지않았다. 면역조직화학검사에서갑상선 글로불린에는염색되지않고칼시토닌과크로모그라닌에염색되어 갑상선수질암으로진단되었다(Fig. 4C). 수술중육안소견으로우 측갑상선종괴의우측띠근육유착을확인하였고이로인해근육 의일부가절제되었다. 갑상선유두암병소가두군데이면서절제된 림프절중 2개에갑상선유두암의전이가있었다. 따라서, 수술후에 방사성요오드잔여갑상선제거술을시행하였고131I 추적스캔에서 갑상선의잔여병소는보이지않고있었다. 매년시행한부갑상선기 능항진증과갈색세포종에대한선별검사에서는이상소견보이지않 고있다. 수술 7년후혈청칼시토닌농도는 < 1.0 pg/mL이며, 갑상선 자극호르몬자극후측정한갑상선글로불린 1.0 ng/mL, 항갑상선글 로불린항체 0.01 U/mL (참고치 0-0.3 U/mL)으로경부초음파에서 도재발소견없이갑상선호르몬(levothyroxine sodium) 일일 200 μg을투여받으며외래에서추적관찰중이다.
어머니의 치료 경과: 5 × 3 cm의우측갑상선수질암으로갑상선 Fig. 4. Histology of the resected thyroid gland. (A) Papillary carcinoma.
The tumor shows papillary fronds lined by cells with the nuclear charac- teristics of papillary carcinoma (H&E, × 200). (B) Medullary carcinoma.
The tumor shows trabecular pattern composed of cells with ill-defined granular cytoplasm (H&E, × 200). (C) Immunochemical staining (× 400).
The tumor cells of the smallest mass are calcitonin positive.
A
C
B
발이의심되는소견은없다.
고 찰
부여포세포에서기원하는갑상선수질암은산발형이 80%이고가
족형이 20%이다[10]. 가족형은상염색체우성유전을하며세가지
형이있는데, 가장흔한것은다발성내분비선종 2A형(MEN 2A)으
로갑상선수질암, 부신갈색세포종, 부갑상선기능항진증으로나타나 고, 다발성내분비선종 2B형은갑상선수질암, 부신갈색세포종, 점 막신경종으로나타난다. 가장드문형태인가족성갑상선수질암은 한가계에서갈색세포종이나부갑상선기능항진증등다른내분비질 환의병발없이갑상선갑상선수질암에강한유전적소인을보이는 다발성내분비선종의변종이다. 그러나, 다발성내분비선종 2A형
과가족성갑상선수질암은많은경우에동일부위의 RET 돌연변이
가보고되고있고가계구성원이적은경우둘사이의감별이어렵 다. 또한가족성갑상선수질암으로알려진가계에서나중에갈색세 포종이발견되는위험때문에가족성갑상선수질암진단에보다엄 격한기준을제시하기도한다[11]. 이기준에따르면한가계안에 10 명이상의유전자돌연변이보인자가있고그중적합한임상양상을 보이며 50세이상인구성원이다수있어야한다. 본증례의가계는 가계구성원수와이환된환자수가적어서이러한진단기준에미치 지는못하지만다른내분비질환의동반없이가계안에 3명(환자, 환 자의어머니와이모)이갑상선수질암으로진단되었고환자와환자
의어머니가동일한부위의 RET 배선돌연변이를동반하고있었으
며환자의어머니(현재 58세)와이모(현재 49세)가 10년정도의추 적관찰에서다른내분비질환이발견되지않아가족성갑상선수질 암으로추정된다. 그러나 RET 유전자엑손 11의코돈 634 변이는갑 상선 수질암이외에 갈색세포종 또는부갑상선기능항진증발생과
의미있는연관성이이미알려져있고[12], 이코돈부위가가족성갑
상선수질암의특이적유전자변이는아니어서향후다발성내분비 선종으로진행될가능성을완전히배제할수없으므로지속적인추 적검사가요구된다.
갑상선수질암은갑상선종양이발견될당시 50% 이상에서경부
림프절전이가동반되며, 수술이외에는적절한치료법이없고, 예후 도갑상선분화암보다는불량하므로조기진단이필요하다. 따라서, 다발성내분비선종 2A형이나가족성갑상선수질암표현형의가족 형갑상선수질암환자에서는그가족원을대상으로갑상선수질암 에대한선별검사를시행해야한다. 근래에는 RET 원종양유전자의
도와 위험도를 분류를통해결정하는 방법이제시되고는 있으나
[11], 한국인에서보고된 RET 원종양유전자돌연변이는아직그수
가많지않으며주로코돈 618과 634에집중적으로분포하고있어 RET 변이와 연관된임상상을규명하기에는부족한면이많다[12].
다발성내분비선종 2A의표현형을가진갑상선수질암환자의가
족중엑손 11의 C634W 돌연변이는 5세이전에예방적수술을한
다. 그러나가족성갑상선수질암의경우언제수술할지아직일치 된견해가없다. 본증례의경우촉지되는우측갑상선결절에대해 갑상선수질암을일차적으로의심하였으나혈액내칼시토닌수치 의경미한상승과미세흡인세침검사에서는갑상선유두암을시사 하는소견이보였다. 이러한이유로수술을하게되었고절제한좌엽
조직의일부에서장경이 0.3 cm의작은미소갑상선수질암이우연
히발견되었다. 증례환자의가계에서도갑상선수질암진단당시연 령이다발성내분비선종 2A의표현형에비해늦어예방적절제술의 시기를다발성내분비선종 2A형과동일하게 5세이전으로적용해 야하는지에대해서는좀더연구가필요하다.
갑상선 수질암과갑상선유두암의동시발생을보고한 사례들을 고찰해보면, 하나의종양세포군이구조적, 면역화학적으로다른두
가지요소를모두갖고있을때혼합종양(mixed tumor)이라칭하였
고[13], 좀더세분하여부여포세포와여포세포두가지세포군이뒤
섞인형태를복합종양(composite tumor) [14], 서로관련성이없는
두가지의암이같이존재할때동시성종양(concurrent tumor)이라
고하였다[15]. 본증례의경우면역학적, 형태학적분명한대비를이
루면서각각다른엽에고유한특성을지닌채존재하였고좌엽에 두암종사이에는비종양성갑상선실질에의해구분되어있었으므 로동시성종양에속한다고할수있겠다.
동시성갑상선수질암과갑상선유두암의원인은다음과같은가 설로설명되고있다. 첫번째는 1983년 Ljungberg 등[16]에의해제시 된것으로, 갑상선글로불린과칼시토닌에같은면역반응성을보이는 아가미끝소체(ultimobranchial body)가공통의미분화된줄기세포 로서, 암으로발생하면서부여포세포와여포상피세포(follicular epi- thelial cell)로모두분화가가능하다는것이다. 두번째가설은하나 의발암성자극이두종류의암의분화에모두영향을끼칠수있다 는것이었다. 방사선조사, 자외선노출이두종류의암분화에발암 성자극으로알려져 있으며갑상선자극호르몬도 여포상피세포의 증식만이아니라부여포세포의성장도촉진한다고보고되어 이들 이공통의종양유발자극으로추측되고있다. 세번째로인질가설 (hostage hypothesis)이제시되었다[17]. 부여포세포에서 유래한신
생물은갑상선수질암으로분화되고, 그변연부에서정상여포세포 들의분화를유도하여여포세포의증식은물론여포암까지도분화 시켰다는가정을할수있을것이다. 그러나이를증명하기위해서 는알려지지않은성장인자에대한연구와전형적인갑상선수질암 에서는이러한인자가존재하지않는다는것을증명해야만한다. 또
한잠재성갑상선갑상선유두암은부검에서문헌에따라약 3-36%
까지발견될정도로빈도가매우높기때문에, 갑상선수질암이발 생한갑상선에잠재성갑상선유두암이발견되었을가능성도충분
히고려해볼수가있다. 끝으로, RET 유전자변이는유전되는종양
증후군인제2형다발성내분비선종, 가족성갑상선수질암등과관 련이깊은데, 바로 RET 원발암유전자의전위(rearrangement)가갑 상선유두암에서발견될수있는가장흔한유전변형의형태라는점 에서두종양의발생에대한공통적연관성을찾을수있다. 본증례
의경우 RET 점돌연변이가있는환자에서 1 cm가넘는갑상선유두
암종이양측엽에모두발생하여서우연의일치보다는분자유전학적 인연관성이있을것으로고려해볼수있다.
저자들의문헌 고찰에의하면 RET 배선 점돌연변이 - K603Q,
M918T, V804T, C634S, A891S, A631Y - 를가지는가족형갑상선수 질암환자에서갑상선유두암이동시발생한증례들이드물게보고 되었다[4-9, 18]. MEN2/PTC가계에서체세포 RET 재배열에대한보
고는없었으며 RET 점돌연변이가 RET/PTC 재배열보다는약하지만
여포세포의유사분열촉진과키나아제활성을가지고있음을확인
하였다[4-8]. 따라서, 동반된갑상선유두암을여포세포의 RET 점돌
연변이에의한형질전환효과로고려해볼수있겠다. C634R 형질전
환생쥐에서 C-세포와상피성갑상선종양이둘다발생하였고[19],
RET 단백질이 RET 재배열에관계없이갑상선수질암뿐만아니라갑
상선유두암에서도낮은수준으로발현된다는보고가이를뒷받침 한다[20]. 그러나몇가지 의문점이남아있다. Fugazzola 등[9]은
A891S 배선돌연변이에의한가족성갑상선수질암환자의동반된
갑상선유두암조직에서체세포 V600E BRAF 변이를발견하여동시
성종양이각기다른유전적기원을가질수있다는상반된결과를 보고하기도하였다. 또한 RET 점돌연변이가갑상선유두암의동시 발생에관여한다면갑상선수질암과동반된갑상선유두암의발생
빈도가왜적은지에 대해서도의문이다. 따라서, RET가우성종양
유전자로의형질전환효과에의해갑상선수질암에동반된갑상선 유두암이발생한다는가설은추후연구가필요하다.
요 약
갑상선갑상선 수질암과갑상선 유두암은태생학적으로기원이 다르기때문에갑상선수질암과갑상선유두암이동시에발견되는 경우는모든갑상선암의 1% 미만으로드물다. 가족형갑상선수질
암의상염색체우성으로유전되며저자들은엑손 11번의 C634W 배
선점돌연변이를가진가족성갑상선수질암환자에서동시에갑상 선유두암이발견된사례를경험하였기에문헌고찰과함께보고하 는바이다.
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