대한소화기학회지 2002;39:350 - 355
서 론
5)대장의 상피성 용종(epithelial polyp)은 넓은 의미로 증식 성 용종(hyperplastic polyp)과 선종(adenoma)이라는 두 가 지의 조직학적 아형으로 분류가 가능하며 뚜렷한 형태학적
접수: 2001년 8월 27일, 승인: 2002년 3월 20일 연락처: 심찬섭, 140-743, 서울시 용산구 한남동 657
순천향대학병원 내과 소화기병센터
Tel: (02) 709-9865-7, 9202, Fax: (02) 709-9696 E-mail: [email protected]
특징이 있다.l,2 증식성 용종과 선종이 서로 다른 성장과 분 화를 한다고 알려져 있으나, 하나의 용종 내에 증식성과 선 종성이 동반될 수 있다는 것도 보고되고 있고 심지어 같은 용종 내에서 혼합되어 관찰되기도 한다.1,3,4 이러한 혼합형 증식성 선종성 용종 중에는 선종성 소와(crypt)와 증식성 소 와가 서로 독립되어 구성되어 있는 용종과5 저배율로 관찰 시 증식성이나 고배율에서는 선종성 상피로 구성된 용종이 있다.6 이런 경우 소와내 상피의 증식이 톱니모양으로 나타 나는데, 1990년 Longacre와 Fenoglio에 의해 처음으로 거치 상 선종(serrated adenoma)으로 명명되었다.l 특히 이들은
거치상 선종의 조직학적 및 대장내시경적 특징과 p53 단백의 과발현
순천향대학교 의과대학 내과학교실, 임상병리학교실*, 소화기연구소
김상균·이문성·김진오·천갑진·정인섭·천영국·조주영·이준성·진소영*·심찬섭
The Histologic and Colonoscopic Features and p53 Protein Overexpression of Serrated Adenoma
Sang Gyune Kim, M.D., Moon Sung Lee, M.D., Jin Oh Kim, M.D., Gab Jin Cheon, M.D., In Seop Jung, M.D., Young Koog Cheon, M.D., Joo Young Cho, M.D., Joon Seong Lee, M.D.,
So Young Jin, M.D.*, and Chan Sup Shim, M.D.
Departments of Internal Medicine and Clinical Pathology*, Institute for Digestive Research, Soon Chun Hyang University College of Medicine, Seoul, Korea
Background/Aims: Serrated adenomas (SA) is a distinct form of colorectal neoplasia, in which adenomatous glands have a serrated epithelial arrangement observed in hyperplastic polyps. SA is defined as a neoplastic lesion composed of a monotonous cell population with atypical nuclei proliferating in a serrated glandular architecture. The aims were to clarify colonoscopic and histologic features, p53 protein overexpression of SA. Methods: One hundred and five SAs were obtained from 50 patients. We examined the location, size, colonoscopic findings, dysplasia, combined lesions. Twenty randomly selected cases of SA were compared with 24 cases of hyperplastic polyp and 21 cases of tubular adenoma for p53 protein overexpression. Results: Twenty-five patients (50%) had a single SA. The most common site was the sigmoid colon (30.5%). Out of 105 SAs, 83 (79%) were less than 5 mm in diameter. The endoscopic appearance showed that 52 cases of (49.5%) SAs were sessile type. The p53 protein overexpression was noted in none of hyperplastic polyps, in 55% of SAs (11/20), and in 76.2% of tubular adenomas. Conclusions:
According to this study, SAs are generally sessile type sized less than 5 mm and commonly observed in the sigmoid colon. Moreover, SAs show higher overexpression rate of p53 protein than hyperplastic polyps. Thus, the careful observation is required considering its malignant potential. (Korean J Gastroenterol 2002;39:350-355)
Key Words: Serrated adenoma, p53 protein, Colonscopic finding
김상균 외 9인. 거치상 선종의 조직학적 및 대장내시경적 특징과 p53 단백의 과발현
일반 선종과 같이 선종-암종 순서와 같은 방식으로 악성화 하는 경향이 있다는 보고를 하였으며 실제 이들이 보고한 예중 약 10%에서 점막암종이 발견되었다.1 이후 거치상 선 종과 이의 악성화에 관한 연구가 보고되었으며7-9내시경적 특징에 관한 연구도 보고된 바 있다.10,11 또한 면역조직화학 염색법의 발전에 따라 거치상 선종의 조직학적, 생물학적 성상에 대한 연구와 대장암의 발생에 있어서의 역할에 관 한 연구도 활발해졌다.12,15
대장암은 우리 나라에서 위암보다 아직 그 빈도가 낮지 만 식생활의 변천등의 요인으로 발생 빈도가 증가하고 있 어 관심이 고조되고 있으며 특히 대장암의 생존율을 향상 시키기 위해서는 무엇보다 암의 조기 진단이 필요하다.16 허나 우리나라에서는 악성화 경향이 있는 거치상 선종에 대한 인식이 부족하여, 이에 대한 빈도 등에 관한 자료도 없으며, 문헌적으로 보고된 바도 없는 실정이다. 이에 저자 들은 거치상 선종의 조직학적인 특징과 내시경적 특징, 그 리고 p53 단백의 과발현에 관하여 알아보고자 하였다.
대상 및 방법
1. 대상
1996년 1월부터 1999년 6월까지 순천향 대학병원에 내 원한 환자 중 대장내시경상 용종이 발견되어 내시경적 용 종절제술로 절제된 총 2,755개의 병소 중 조직학적 검사에 서 거치상 선종으로 진단되었던 50명의 환자로부터 얻은 105개 병소를 대상으로 하였으며 p53 단백의 과발현을 알 아보기 위해, 이중에서 무작위로 거치상 선종 20예를 선택 하여 크기와 모양이 유사한 증식성 용종 24예와 관상 선 종 21예를 선택하여 서로 비교하였다. 거치상 선종의 조직 학적 진단은 Longacre와 Fenoglio의 기준1,11에 따라 1) 증 식성과 유사한 톱니모양의 선증식, 2) 미성숙 배상세포 (goblet cell)의 존재, 3) 상부 소와 부위(crypt zone)의 유사 분열, 4) 뚜렷한 핵의 존재 등으로 진단하였다.
2. 방법
거치상 선종으로 진단된 병소의 대장내시경 소견과 조직 검사 소견을 후향적으로 분석하여 조사하였으며, 내시경적 소견으로 병변의 위치는 맹장, 상행결장, 횡행결장, 하행결 장, S상결장, 직장 등으로 분류하였고, 용종절제술 후에 병 변의 크기를 저배율상에서 측정하여 5 mm 이하, 6-10 mm, 10 mm 이상으로 분류하였으며, 용종의 형태상 융기유경 형(Ip), 융기아유경형(Ips), 융기무경형(Is), 표면융기형(IIa, IIa+dep)등으로 분류하였다.
p53 단백에 대한 면역조직화학염색은 파라핀에 포매된
조직을 4 µm 두께로 연속 박절하여 poly-L-lysine으로 표면 처리한 슬라이드에 부착하여 실험에 사용하였다. 오븐에서 일부 파라핀을 녹인 후 크실렌(xylene)으로 파라핀을 완전히 제거하였다. 계열 알코올로 함수시킨 후 조직내 항원의 재 현성을 높이기 위하여 구연산 완충(citrate buffer)용액에 조 직을 담궈 전자레인지에서 5분씩 3회 가열한 후 실온에서 식혔다. 다음의 과정은 streptavidin biotin universal detection system (Signet, New York, NY, USA)을 이용하여 염색하였 다. 내인성 과산화효소의 작용을 억제하기 위하여 3% 과산 화수소용액에서 10분간 처리하고 phosphate buffered saline (PBS)으로 세척하였다. 비특이적인 반응을 방지하기 위하 여 3% 정상 면양 혈청으로 10분간 반응시켰다. 슬라이드를 가볍게 턴 후 일차항체를 상온에서 40분간 반응시켰다. 일 차항체로는 p53 단백 Immunotech, Marseille, France)을 사용 하였다. PBS 완충액으로 세척한 후 이차항체인 streptavidin biotin complex를 떨어뜨려 15분간 상온에서 반응시킨 후 완충액으로 세척한 다음 streptavidin peroxidase를 가하여 15분간 반응시킨 후 완충액으로 세척하였다. 발색은 acetyl ethyl cabamide로 3-5분간 반응시킨 후 완충액으로 세척하 여 Mayer's hematoxylin으로 대조염색하고 Crystal mount (Biomeda, California, USA)로 봉입하였다. 음성 대조 슬라이 드는 일차항체 대신 PBS로 대체하여 같은 과정으로 염색 하였으며 양성 대조 슬라이드는 침윤성 대장암 조직을 이 용하였다. 판독은 용종을 이루는 상피세포의 핵에 적갈색 으로 염색된 세포가 5% 이상일 때 양성으로 판정하였다.17 병리조직학적으로 고도 이형성과 선암 등의 악성화 여부 를 관찰하였고 동반된 용종성 병변의 조직학적 분류에 대 하여 알아보았다.
통계적 분석은 윈도우용 Statistical Package for Social Science (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)를 이용하여 chi- square test를 시행하였고, p값이 0.05이하일 때 통계적으로 유의한 것으로 판정하였다.
결 과
1. 임상적 특징
내시경적 용종절제술로 절제된 총 2,755개 병소 중 조직 학적으로 거치상 선종으로 진단된 경우는 50명의 환자로부 터 얻은 105개 병소(3.8%)였으며, 환자당 용종의 개수는 평 균 2.1개였다. 환자들의 연령은 평균 59.3±10.9세(36세-84 세)였으며 남자 대 여자의 비율은 2.1:1 (M:34, F:16)이었다.
한 환자당 거치상 선종의 개수는 1개였던 경우가 25명 (50%)이었고, 2개인 경우는 11명(22%), 3개인 경우는 5명 (10%), 4개 이상은 9명(18%)이었다.
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The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 39, No. 5, 2002
2. 거치상 선종의 위치
거치상 선종 105개 병소의 위치는 S상결장이 32예(30.5%), 상행결장이 21예(20.0%), 횡행결장이 16예(15.0%), 직장이 13예(12.4%), 맹장과 하행결장이 각각 12예(11.4%)와 11예 (10.5%)로 대장 전체에 고르게 분포하였으나 S상결장에 가장 많이 분포하였다.
3. 거치상 선종의 크기
거치상 선종의 크기는 5 mm 이하가 83예(79%)로 가장 많았고, 6-10 mm가 20예(19%)였으며 11 mm 이상이 2예 (2%)였다.
4. 거치상 선종의 형태
거치상 선종의 대장내시경적 형태는 융기무경형(Is)이 52예(49.5%)로 가장 많았고, 표면융기형(IIa)이 26예(24.8%) 였으며, 융기아유경형과 융기유경형이 각각 21예(20.0%)와 6예(5.7%)였다.
5. 동반된 다른 용종성 병변
대장내 다른 용종성 병변을 동반하였던 경우는 전체 50명 중 32명(64%)이었고, 거치상 선종에 동반된 다른 용종 의 조직학적 유형은 24명(61.5%)에서 증식성 용종, 12명 (30.8%)에서 관상 선종, 3명(7.7%)에서 관상융모상 선종 이었다(Fig. 1).
6. p53 단백의 과발현
대장용종 종류에 따른 p53 단백의 과발현을 알아보기 위
Fig. 1. Histologic findings of hyperplastic polyp, serrated adenoma, and tubular adenoma of the colon. (A) Crypts of hyperplastic polyps are noted. (B) Colonic crypt of serrated adenoma looks like saw-tooth as the case of hyperplastic polyp, but lined by adenomatous epitheliums like tubular adenoma. (C) Crypts of adenoma are noted (H&E stain, ×200).
하여 증식성 용종 24예, 거치상 선종 20예, 관상 선종 21예 를 비교하였다. 이들의 조직학적 소견은 증식성 용종의 경 우 모두 이형성증을 동반하지 않았으나, 거치상 선종에서 는 고도 이형성이 1예 관찰되었고 이 병변은 약 8 mm의 크기로 횡행결장에 위치하였으며 아유경형 소견을 보였 다. 관상 선종의 경우는 고도 이형성이 3예, 선암종이 3예 에서 관찰되었다(Table 1).
Table 1. Dysplasia and Carcinoma Rate in Hyperplastic Polyp, Serrated Adenoma, and Tubular Adenoma of Colon
Types NHGDC (%)
HGD (%)
Carcinoma (%) Total Hyperplastic polyp 24 (100) 0 ( 0) 0 ( 0) 24 Serrated adenoma 19 ( 95) 1 ( 5) 0 ( 0) 20 Tubular adenoma 15 ( 71) 3 (14) 3 (14) 21 NHGDC, no foci of high grade dysplasia or carcinoma;
HGD, high grade dysplasia.
이들을 대상으로 p53 단백의 과발현을 검사한 결과 증식 성 용종의 경우 전혀 발현이 없었으나, 거치상 선종에서는 11예(55.0%), 관상 선종에서는 16예(76.2%)에서 과발현이 관 찰되었으며, 이형성증을 동반한 경우는 모두 p53 단백의 과 발현이 관찰되었다(Fig. 2) (Table 2).
즉, p53 단백의 과발현은 증식성 용종에 비해 거치상 선종 과 관상 선종에서 의미 있게 증가했으며(p<0.001), 거치상 선 종과 관상 선종 사이에는 통계적 유의성이 없었다(p>0.05).
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Kim, et al. The Histologic and Colonoscopic Features and p53 Protein Overexpression of Serrated Adenoma
Fig. 2. Immunohistochemical findings of hyperplastic polyp, serrated adenoma and tubular adenoma of the colon. (A) p53 protein overexpression is not observed in hyperplastic polyp. (B, C) However, it is noted in a few cells of serrated adenoma and in many cells of tubular adenoma (Avidian biotin complex method stain, ×200).
Table 2. p53 Protein Overexpression Rate in Hyperplastic Polyp, Serrated Adenoma, and Tubular Adenoma of Colon
Types No. of p53 overexpression polyps/
Total No. of polyps (%) Hyperplastic polyp 0/24 (0) Serrated adenoma 11/20 (55) Tubular adenoma 16/21 (76)
고 찰
대장 내에서 발견되는 용종은 크게 증식성 용종과 선종 으로 나눌 수 있다. 증식성 용종은 성숙하고 큰 배상세포를 가지며 원주세포가 유두상으로 내강 내로 감싸고 있어 톱 니모양의 선증식을 특징으로 한다.4,18,19 반면 선종의 핵은 얇고 뾰족하며 위중층화되어 있고 덜 분화된 원주세포들로 구성된 선관이 빽빽이 차 있으며, 선 내강은 둥글거나 타원 형이며 대개 정상보다 적은 양의 점액을 함유하고 있다. 더 욱이 정상세포에서는 유사핵분열이 소와의 기저부에 국한 하여 나타나는 반면 선종세포에서는 소와의 전층에서 모두 관찰될 수 있다는 특징이 있다.2,4,20,21 그러나 일반적으로 양 성 병변으로 알려져 있는 대장 내의 증식성 용종증에서 악 성화가 일어난 예가 보고되었고17,22,24 증식성과 선종성이 혼합된 형태의 용종에서 대장암의 발생이 보고되면서6 이 러한 혼합형 증식성 선종성 용종이 주목을 받게 되었다.5
혼합형 증식성 선종성 용종은 증식성과 선종성 용종의 형태가 분명히 분리되는 부위가 공존하는 반면에 거치상
선종은 소와의 내강의 형태가 톱니모양이며 하나의 소와를 구성하는 상피세포가 증식성 및 선종성 상피의 특징을 동 시에 갖고 있다.1,6,25
한 연구에서는 증식성 용종보다 거치상 선종에서 고도 이형성 변이의 가능성이 많다는 것을 보고하였으며,1 다수 의 거치상 선종을 가진 환자들에서 선암종이 발생이 유의 하게 증가되므로,25선암종으로 진행되지 않는 증식성 용종 과의 감별이 강조되었다.26
거치상 선종의 발생률은 보고에 따라 차이가 심하여, 0.005%에서 29%까지 다양하며1,10,11 본 연구에서는 조직 학적으로 확진된 용종 중 거치상 선종은 3.8%였고, 선종 에서는 10.1%였다. 거치상 선종의 위치는 72%가 좌측대 장에 위치하며8 70% 이상이 하행결장, S상결장, 직장 등 에 위치하였으나,10 본 연구에서는 좌측대장이 52%로 우 측대장과 유사한 비율을 보였으며 S상결장에서 30.5%로 가장 높은 비율을 보였다. 거치상 선종의 크기는 보고 초 기의 연구에서 5 mm 이하가 17.3%, 6-10 mm가 61.8%를 차지하였고 1 cm 이상도 20.9%였던 반면에,1최근 보고에 서는 5 mm 이하가 72%이고 1 cm 이상은 3.7%에 불과하 였다고 보고하고 있으며,10 본 연구에서도 5 mm 이하가 79%, 6-10 mm가 19%, 1 cm이상이 2%를 차지하여 최근 보고와 유사한 결과를 보였다. 이는 최근에 보다 작은 크 기의 용종에서 조기 선암종의 발견이 늘어나고 내시경 기기가 발달하면서 과거에는 그냥 지나칠 수도 있던 작 은 병변을 유심히 관찰하고 조직검사까지 시행하는 결과 라고 여겨진다.
대장내시경적 형태는 융기무경형(Is)이 52예(49.5%), 표 353
대한소화기학회지: 제39권 제5호, 2002
면융기형(IIa)이 26예(24.8%)였고 융기아유경형(Isp) 21예 (20.0%), 융기유경형(Ip) 6예(5.7%) 등이었고 융기무경형과 표면융기형이 대부분을 차지한 다른 문헌과 유사한 결과를 보여주었다.10,11
이전의 연구가 내강 내로 돌출된 용종을 대상으로 했던 것에 비하여 600개의 편평 점막 병변을 대상으로 한 연구 에서는 이중 47예가 편평 거치상 선종이었고 7예(14.9%)에 서 고도 이형성, 3예(6%)에서 침윤성 선암종이 있었다고 보고되고 있다.9
악성화의 빈도는 8-13%1,8,11로 보고자마다 비교적 유사하
였으나,1,8,11 본 연구에서는 고도 이형성이 1%에 불과하였
다. 이것은 이전의 연구는 거치상 선종의 크기가 5 mm 이 상인 예가 79-89%로서1,8,11대부분이 선종의 크기가 컸으나 본 연구에서는 5 mm 이하 용종이 79%를 차지해 상대적으 로 조기에 발견된 작은 거치상 선종이 다수 포함되어 있기 때문이라고 생각된다.
세포성장과 bcl-2 표현과 연관되어 거치상 선종의 면역조 직화학적 성상이 관상 선종과 증식성 용종의 중간 정도임 을 보고하였고,27 p53 단백과 관련하여서는 저이형성증을 동반한 편평 거치상 선종 중 50%에서, 그리고 고도 이형성 증을 동반한 편평 거치상 선종 중 66.7%에서 p53 단백이 과발현되는 것을 관찰하여, 저이형성 거치상 선종의 절반 정도에서 정상 조절기능을 벗어나 독립된 성장의 과정이 이미 시작된 것으로 보았으며28p53 유전자와 관련하여서는 거치상 선종의 47%에서, 선암종의 50%에서 p53 유전자의 돌연변이가 있고 다른 대장 병변에서는 p53의 돌연변이가 발견되지 않았음이 보고되었다.12K-ras 유전자와 관련하여 서는 전형적인 거치상 선종에서 K-ras 돌연변이는 낮은 반면 과형성성 용종에서 K-ras 돌연변이의 빈도는 높으므 로 이 두 용종은 서로 다른 생물학적 성상을 가지고 있음 을 암시하였다.29 본 연구에서는 p53 단백에 대한 면역조 직화학염색을 이용하여 거치상 선종의 생물학적 성상을 관찰하였으며 증식성 용종에서 p53 단백의 발현이 전혀 없었으나, 거치상 선종의 55%, 관상 선종의 76.2%에서 과 발현이 관찰되어 증식성 용종이나 관상 선종과는 다른 생물학적 성상을 가지고 있음을 암시하는 결과를 보여주 었다. 그러나 본 연구 결과만으로는 이것이 과형성성 용 종에서 돌연변이의 결과로 나타난 것인지 이와는 독립된 성장의 결과인지는 보다 많은 연구가 필요할 것으로 보 인다.
요 약
목적: 대장 내의 증식성 용종은 일반적으로 양성으로 알 려졌으나 드물지만 대장암이 발견되면서 이러한 양성 병변
에서도 악성화가 일어날 수 있다는 사실이 알려졌고, 증식 성과 선종성이 혼합된 형태의 용종에서 대장암의 발생이 보고되면서 혼합형 증식성 선종성 용종이 주목을 받게 되 었다. 대장의 거치상 선종은 병리학적으로 톱니모양의 선 증식이 특징이므로 일견 증식성 용종으로 간과할 수 있으 나 고도 이형성으로 발전할 가능성이 있기 때문에 내시경 시술자의 주의를 요한다. 이에 저자들은 거치상 선종의 대 장내시경적 특징과 조직학적 특징, 그리고 p53 단백 과발 현을 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 1996년부터 1999 년까지 본원에서 대장내시경을 시행한 환자 중 조직학적 검사상 거치상 선종으로 진단받았던 50명 환자의 105개 병 소(평균 2.1개)를 대상으로 연령, 성별, 선종의 위치와 크기, 육안적 소견, 이형성 여부, 동반된 다른 유형의 용종성 병 변을 조사하였으며 이중 무작위로 20예를 추출한 후 p53에 대한 면역조직화학염색을 시행하여 p53 단백 과발현을 증 식성 용종, 선종 등과 비교하였다. 결과: 환자의 평균 연령 은 59.3세였고 남녀의 비는 2.1:1 이었다. 한 환자당 거치상 선종의 수는 1개가 25명(50%), 2개는 11명(22%), 3개는 5명 (10%), 4개 이상은 9명(18%)이었다. 선종의 위치는 가장 많 은 순서대로 S상결장(30.5%), 상행결장(20.5%), 횡행결장 (16.7%), 맹장(11.3%), 하행결장(10.5%), 직장(10.5%)의 순 이었으며, 크기는 5 mm 이하가 79%, 6-10 mm가 19%, 11 mm 이상이 2%의 순이었다. 내시경상 육안적 소견은 융기 무경형(49.5%)이 가장 많았고 편평융기형(24.8%), 융기아 유경형(20.0%), 융기유경형(5.7%)의 순이었다. p53 단백 과 발현은 증식성 용종의 24예 모두에서 p53 단백이 음성이었 으며 거치상 선종은 20예 중 11예(55%)에서 p53 단백 과발 현이 있었으며 관상 선종은 21예 중 16예(76.2%)에서 p53 단백 과발현이 관찰되어 증식성 용종에 비해 거치상 선종 과 관상선종에서 발현율이 높았다(p<0.001). 총 105개의 거치상 선종 중 1개에서 고도 이형성을 보였고 크기는 8 mm 정도이고 횡행결장에 위치하였으며 육안적으로 융기 아유경형 소견을 보였다. 대장내 다른 용종성 병변을 동반 하였던 경우는 전체 50명 중 32명(64%)이었고 용종의 유형 은 24명(61.5%)에서 증식성 용종, 12명(30.8%)에서 관상 선 종, 3명(7.7%)에서 관상융모상 선종이었다. 결론: 거치상 선종은 5 mm 이하의 융기무경형으로 S상결장에서 가장 빈 번하게 발견이 되며 증식성 용종에 비해 p53 단백 과발현 율이 높고 고도 이형성을 동반할 수 있으므로 주의 깊게 살펴야 할 것이다.
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