Received：February 16, 2015, Revised：April 8, 2015, Accepted：April 9, 2015
Corresponding to：Yeong Wook Song, Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 110-744, Korea. E-mail：[email protected]
pISSN: 2093-940X, eISSN: 2233-4718
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한국인 일차성 쇼그렌 증후군 환자의 선외 임상상의 분석
최병용1ㆍ유종진2ㆍ오혜진3ㆍ장유진3,4ㆍ이윤종2ㆍ송영욱3,4
1서울의료원 내과, 2분당서울대학교병원 내과, 3서울대학교병원 내과, 4서울대학교 의학연구소 융합과학기술대학원 분자의학 및 바이오제약학과
Extraglandular Manifestations in Korean Patients with Primary Sjögren′s Syndrome
Byoong Yong Choi1, Jong Jin Yoo2, Hye Jin Oh3, Yu Jin Jang3,4, Yun Jong Lee2, Yeong Wook Song3,4
Departments of Internal Medicine, 1Seoul Medical Center, 2Seoul National University Bundang Hospital, 3Seoul National University Hospital,
4Department of Molecular Medicine and Biopharmaceutical Sciences, Graduate School of Convergence Science and Technology, Medical Research Center, Seoul National University, Seoul, Korea
Objectives. To investigate the clinical findings upon initial diagnosis and extraglandular manifestations in Korean patients with primary Sjögren’s syndrome (pSS). Methods. We collected clinical and laboratory data from 238 pSS patients enrolled at Seoul National University Hospital, Seoul National University Bundang Hospital and Seoul Medical Center from March 2011 to December 2014. All patients met the American-European Consensus Group criteria for pSS. Results. Upon initial diagnosis, sic- ca symptoms (xerophthalmia or xerostomia) as the chief complaint were only observed in 129 (54.2%) pSS patients, while ex- traglandular manifestation was more common as the chief complaint in male patients or those with younger age (＜40 years) than female or older patients (both p＜0.05). Extraglandular manifestations were found in 178 (74.8%) patients, with muscu- loskeletal manifestations being most common (53.8%). Peripheral neuropathy in pSS patients was associated with Raynaud phenomenon and elevated serum total immunoglobulin G (IgG) levels (both p＜0.05). Serum β2-microglobulin (β2-M) levels were significantly correlated with European League against Rheumatism (EULAR) Sjögren’s syndrome disease activity index, erythrocyte sedimentation rate and serum total IgG (all p＜0.001), and were higher in patients with extraglandular manifes- tations than those without (p＜0.05). Serum C3 levels were decreased in patients with extraglandular manifestation, compared to those without (p＜0.05). Malignant lymphoma was found in Korean pSS patients (1.7%) and associated with elevated serum β2-M levels (p＜0.0001). Conclusion. Extraglandular manifestations were common in pSS patients and may be a diagnostic tool for male or younger pSS patients. Serum β2-M levels can be useful markers for monitoring pSS patients. (J Rheum Dis 2015;22:167-174)
Key Words. Sjögren's syndrome, Extraglandular manifestation, Beta 2-microglobulin, Lymphoma
서 론
쇼그렌증후군(Sjögren’s syndrome)은 침샘(salivary gland) 이나 눈물샘(lacrimal gland)과 같은 외분비샘의 염증과
기능 저하를 특징으로 하는 자가면역질환이다[1]. 쇼그렌 증후군에 해당하는 첫 증례는 1888년에 Mikulicz에 의하 여 보고되었지만, 19명 환자의 임상상을 정리한 스웨덴의 안과의사 Henrik Sjögren의 논문이 알려진 1953년부터 쇼
Table 1. Chief complaints at diagnosis in 238 patients with primary Sjögren’s syndrome
Symptom Frequency (%)
Sicca symptoms 54.2
Dry mouth and eye 28.6 Dry mouth only 14.7
Dry eye only 10.9
Arthralgia 16.4
Raynaud phenomenon 7.6
Skin rash 4.2
Paresthesia 2.9
Oral ulcer 2.1
Parotid gland swelling 1.7 Positive anti-nuclear antibodies 4.6 Positive rheumatoid factor 2.5 그렌증후군이라는 이름으로 분류가 되기 시작했다. 이 질
환에 대해서 본격적으로 연구가 수행된 것은 항Ro항체 (anti-Ro/SSA) 및 항La항체(anti-La/SSB)와 같은 자가항 체의 측정이 이용되기 시작한 1980년대 이후였기 때문에 류마티스관절염이나 전신홍반루푸스 등의 다른 자가면역 질환에 비해 질병 연구의 역사가 짧다[2]. 또한 쇼그렌증 후군은 증상이 경하고, 사망률 증가에 미치는 영향이 적어 서 상대적으로 관심이 부족한 편이었다. 그러나 쇼그렌증 후군은 다양한 선외증상(extraglandular manifestation)의 형태로 발병할 수 있으며, 비호지킨림프종(non-Hodgkin’s lymphoma)의 발병 위험이 자가면역질환 가운데 가장 높 은 것으로 알려져 있다[3,4]. 따라서 쇼그렌증후군 환자에 서 선외증상에 대한 인식이 중요하며, 고위험 환자군을 조 기에 선별하는 것이 필요하다고 생각된다. 본 연구는 쇼그 렌증후군으로 진단받은 환자들의 임상적 특징과 선외증상 에 대하여 조사하고자 하였다.
대상 및 방법
2011년 3월부터 2014년 12월까지 수도권 지역 3개 종합 병원(서울대학교병원, 분당서울대학교병원, 서울의료원) 류마티스내과에 내원하였던 환자 가운데 일차성 쇼그렌증 후군으로 진단된 환자 238명의 의무 기록을 후향적으로 분석하였다. 쇼그렌증후군은 2002년에 개정된 American- European Consensus Group (AECG) 분류 기준으로 정의 하였다[5]. 쇼그렌증후군의 임상 양상을 포함하는 6개의 범주 가운데 4개 이상을 만족하는 경우에 진단하였는데, 6개의 기준에는 3개월 이상 지속된 안구 증상(안구 이물 감, 화끈감, 피로감 및 건조감) 혹은 구강 증상(건조감, 연 하곤란 및 침샘비대)이 있는 경우, Schirmer 검사 결과가 5 mm 미만인 경우, 비자극 전침 분비량 혹은 침샘스캔에서 침샘기능이 저하된 경우, 작은침샘생검(minor salivary gland biopsy)에서 단핵세포 군집의 국소 점수(focus score)가 1점 이상인 경우, 혈액 검사에서 자가항체 (anti-Ro/SSA, anti-La/SSB)의 존재 여부로 구분하였다.
또한 침샘 조직검사나 자가항체 가운데 적어도 한 가지 이 상을 만족해야 쇼그렌증후군으로 정의하였다. 쇼그렌증후 군의 임상 양상을 보이면서 다른 결합조직 질환의 소견을 갖는 경우에는 이차성 쇼그렌증후군으로 분류하고 조사 대상에서 제외하였으며, AECG 분류 기준에서 제외 기준 으로 제시한 병력이나 질환(과거 두경부 방사선 치료, C형 바이러스간염, 후천면역결핍 증후군, 선행하는 림프종, 사 르코이드증, 이식편대숙주반응, 항콜린 약물의 사용)이 존 재하는 경우에도 제외하였다.
일차성 쇼그렌증후군으로 진단된 환자를 대상으로 초진 당시 주요호소증상(chief complaint)과 AECG 분류 기준 의 각 항목별 만족 여부 및 선외증상을 분석하였다. 임상 양상 이외에도 항핵항체(anti-nuclear antibody)와 류마티
스인자(rheumatoid factor)와 같은 자가 항체와 혈청 보체 (C3, C4), 면역글로불린 G (immunoglobulin G, IgG) 및 베타2-저분자글로불린(β2-microglobulin, β2-M)의 농도를 조사하였으며, European League against Rheumatism (EULAR) Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI)를 이용하여 쇼그렌증후군의 질병 활성도를 측 정하였다[6].
통계 분석은 SPSS ver. 18.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA)을 사용하였으며, 통계 방법으로 Student t test, Mann-Whitney U test, 카이제곱 검정 및 피어슨 상관 계 수(Pearson correlation coefficient)을 이용하였고, 유의수 준은 p＜0.05로 하였다.
결 과
일차성 쇼그렌증후군으로 진단된 238명의 환자들의 초 진 당시 평균 연령은 52.7세(표준 편차 14.3세)로 21세에 서 78세의 연령 분포를 보였으며, 이후 평균 추적기간은 5.9년(표준편차 4.7년)이었다. 성별로는 여자가 227명 (95.4%), 남자가 13명(5.6%)이었으며, 지역적으로는 수 도권에 거주하는 환자가 194명(81.5%)이었다. 초진 당시 고혈압이나 당뇨병과 같은 만성 질환을 동반한 환자는 21 명(8.8%)이었으나, 자가면역성 갑상선 질환의 병력은 39 명(16.4%)에서 확인되었다. 초진 당시 51명(21.4%)만이 직접 류마티스내과를 방문하였고, 그 외는 1차 의료기관 (16.4%) 혹은 타과(안과 30.1%, 치과 13.4% 및 기타 18.7%)에서 진료 의뢰되었다.
Table 1에는 초진 당시 쇼그렌증후군 환자들의 주요호소 증상에 대한 분석이 요약되어 있다. 전체 환자 가운데 129 명(54.2%)만이 구강 혹은 안구 건조 등의 건조증상을 호 소하며 내원한 반면 109명(45.8%)은 관절통 혹은 레이노 현상(Raynaud phenomenon) 등의 선외증상을 주요호소 증상으로 하였다. 초진 당시 주요호소증상이 선외증상인
Table 2. The comparison of clinical and laboratory findings according to chief complaints at diagnosis in 238 patients with primary Sjögren’s syndrome
Variable Sicca symptom (n=129)
Extraglandular manifestation
(n=109) p-value‡
Xerophthalmia 123 (95.3) 98 (89.9) 0.1313
Positive Schirmer I test 83 (64.3) 54 (49.5) 0.0254
Xerostomia 115 (89.1) 92 (84.4) 0.3351
Salivary gland involvement* 112 (86.8) 79 (72.5) 0.0085 Musculoskeletal involvement 71 (55.0) 57 (52.3) 0.6970 Raynaud phenomenon 23 (17.8) 31 (28.4) 0.0624 Abnormal chest radiograph 3 (2.3) 19 (17.4) ＜0.0001 Abnormal liver function test 2 (1.6) 9 (8.3) 0.0257 Positive anti-nuclear antibody 114 (88.4) 91 (83.5) 0.3470 Positive rheumatoid factor 85 (65.9) 79 (72.5) 0.3225 Positive anti-Ro/SSA 110 (85.3) 88 (80.7) 0.3871 Positive anti-La/SSB 82 (63.6) 60 (55.0) 0.1880 Histopathology of minor salivary glands† 25/42 (59.5) 34/51 (66.7) 0.5213 Values are presented as number (%).*Unstimulated whole salivary flow (＜1.5 mL in 15 min) or positive salivary scintigraphy;
†Focal lymphocytic sialadenitis, with a focus score ≥1; ‡by chi-square or Fisher’s exact test.
경우는 남성 환자가 여성 환자에 비해 유의하게 많았으며 (10/13, 76.9% vs. 99/225, 44.0%; p=0.0239), 진단 당시 나이가 40세 미만인 환자에서 그 이상인 경우에 비해 유의 하게 많았다(38/67, 56.7% vs. 71/171, 41.5%; p=0.0427).
특히 초진 당시 주요호소증상으로 건조증상이 아닌 환자 에서는 흉부 방사선학적검사나 간기능검사 이상이 보다 흔하게 동반되었으며, 침샘기능검사나 Schirmer 검사의 이상 빈도가 유의하게 낮았다(Table 2).
진단 시점에서 229명(96.2%)의 환자는 입안건조 혹은 건성안 증상을 가지고 있었으나, 9명(3.8%)에서는 건조증 상이 뚜렷하지 않았다. 진단 시점을 기준으로 건조증상의 유병 기간은 평균 8.4년(표준 편차 6.7년)에 해당되었으 나, 27명(11.3%)의 환자는 1년 미만이었다. 비자극 전침 분비량 혹은 침샘스캔 검사에서 침샘기능의 감소가 확인 된 환자는 191명(80.3%)이었으며, Schirmer 검사에서 눈 물 분비량의 감소를 보인 환자는 137명(57.6%)이었다. 건 조증상의 유병 기간이 1년 미만인 환자는 유병 기간이 5년 이상인 환자에 비해 침샘기능검사 혹은 Schirmer 검사가 양성인 경우가 유의하게 낮은 빈도에서 관찰되었다 (14/27, 51.9% vs. 172/179, 96.1%; p＜0.0001). 항Ro항 체와 항La항체는 각각 198명(83.2%)와 142명(59.7%)에 서 양성이었으며, 작은침샘생검의 병리 소견은 63.4% (59 명/93명)에서 국소 점수가 1점 이상으로 확인되었다. 항 Ro 및 항La항체가 혈청에서 검출되지 않은 환자 29명 (12.2%)은 작은침샘생검을 통해 쇼그렌증후군으로 진단 할 수 있었는데, 혈청 자가항체나 작은침샘생검 소견의 양 성 여부는 건조증상의 유병 기간 정도와 유의한 연관성이 없었다.
전체 쇼그렌증후군 환자 가운데 178명(74.8%)의 환자에
서 선외증상이 관찰되었다. 이미 2007년에 Seo 등[7]이 일차성 쇼그렌증후군 환자 125예를 대상으로 선외증상의 분포에 대한 연구를 발표한 바 있다. Table 3은 본 연구에 서 조사된 쇼그렌증후군 환자의 선외증상 분포를 이들의 연구 결과와 비교하였다. 쇼그렌증후군의 선외증상 가운 데 가장 흔하게 나타난 것은 근골격 증상(53.8%)과 레이 노현상(22.7%)이었다. 근골격 증상으로서 관절염이 동반 된 36명(15.1%)의 환자에서는 류마티스관절염과 유사하 게 주로 손목 및 중수지, 근위지 관절 등의 수부 관절을 침범하는 경우가 가장 흔했지만, 방사선학적 골 미란 (bone erosion)이 관찰되거나, 관절 변형이 동반된 환자는 없었다.
쇼그렌증후군 환자의 피부 증상으로는 전신 소양감이 가 장 흔했지만(20.2%), 혈관염의 형태로 나타나기도 하였 다. 피부 발진은 주로 자색반(purpura) 혹은 두드러기, 다 형홍반(erythema multiforme)의 형태로 발생하였으나, 4 명(1.7%)은 궤양이나 괴저(gangrene)로 발생하였고, 2명 (0.8%)에서는 전신혈관염(systemic vasculitis)의 형태로 발병하였다. 이 환자들에서는 한랭글로불린혈증(cryoglo- bulinemia)과 혈청 보체 농도의 감소가 동반되어 있었다.
쇼그렌증후군 환자의 신경학적 증상은 중추신경계보다 는 말초신경계를 침범하는 경우가 더 흔하였으며(Table 3), 운동신경보다는 감각신경의 이상 증상으로 나타났다.
말초신경병증을 동반한 쇼그렌증후군 환자는 그렇지 않은 경우에 비해 레이노현상이 유의하게 관찰되었고(71.4%
vs. 18.3%, p=0.0042), 혈청 IgG 농도가 상승하였다 (1,894±334 vs. 1,543±385 mg/dL, p=0.0154).
쇼그렌증후군 환자에서 흉부 방사선소견의 이상은 22명 (9.2%)에서 관찰되었다. 이들 환자의 흉부 방사선학적검
Table 3. Cumulative clinical and laboratory findingsin 238 patients with primary Sjögren’s syndrome defined by revised European criteria proposed by the American-European Consensus Group
Variable Present study (n=238) Seo et al. [7] (n=125)
Xerophthalmia 221 (92.9) 122 (97.6)
Positive Schirmer I test 137 (57.6) 114 (91.2)
Xerostomia 213 (89.5) 123 (98.4)
Salivary gland involvement* 191 (80.3) 109/116 (93.6)
Musculoskeletal involvement 128 (53.8) NA
Arthralgia/arthritis 114 (47.9) 82 (65.6)
Myalgia 68 (28.6) 46 (36.8)
Raynaud phenomenon 54 (22.7) 30 (24.0)
Dry skin 48 (20.2) 24 (19.2)
Skin rash 23 (9.7) 7 (5.6)
Vasculitis 14 (5.9) 5 (4.0)
Central nervous system disease 11 (4.6) 8 (6.4) Peripheral neuropathy 23 (9.7) 29 (23.2)
Lung nodule 7 (2.9) 6 (4.8)
Interstitial lung disease 15 (6.3) 6 (4.8) Hepatobiliary involvement 12 (5.0) 7 (5.6) Renal tubular acidosis 9 (3.8) 2 (1.6)
Hypothyroidism 29 (12.2) 16 (12.8)
Hyperthyroidism 10 (4.2) 4 (3.2)
Malignant lymphoma 4 (1.7) 2 (1.6)
Leukopenia 78 (32.8) NA
Thrombocytopenia 6 (2.5) NA
Positive anti-nuclear antibody 205 (86.1) 101 (80.8) Positive rheumatoid factor 164 (68.9) 99 (79.2) Positive anti-Ro/SSA 198 (83.2) 90 (72.0) Positive anti-La/SSB 142 (59.7) 38 (30.4) Positive anti-Ro/SSA or anti-La/SSB 209 (87.8) NA Histopathology of minor salivary glands† 59/93 (63.4) 27/34 (75)
Values are presented as number (%). NA: not available. *Unstimulated whole salivary flow (＜1.5 mL in 15 min) or positive salivary scintigraphy; †Focal lymphocytic sialadenitis, with a focus score ≥1.
사에서는 젖빛유리혼탁(ground glass opacity), 벌집모양 (honeycomb appearance), 결절(nodule) 혹은 낭종(cyst) 의 형태가 관찰되었다. 조직 생검으로 확인된 10명의 환자 에서 5명은 비특이성 간질폐렴(nonspecific interstitial pneumonia), 2명은 보통형 간질폐렴(usual interstitial pneumonia)으로 확인되었으며, 3명에서 림프구성 간질폐 렴(lymphocytic interstitial pneumonia)이 나타났다. 4명 은 낭종성 폐질환이 확인되었는데, 호흡기 증상이 전혀 없 는 상태에서 우연히 발견되었으며, 임상적으로 폐기종 (emphysema)과 감별이 필요했다. 간질성 폐질환이 동반 된 쇼그렌증후군 환자들은 3명을 제외하고는 마른 기침이 나 호흡 곤란 등의 자각 증상이 뚜렷하지 않았으며, 7명은 간질성 폐질환의 진단 당시 시행한 폐기능검사가 정상이 었다.
쇼그렌증후군 환자에서 간기능 이상은 자가면역간염 (autoimmune hepatitis) 혹은 원발쓸개관간경화증(primary biliary cirrhosis)의 형태로 발생하였다. 자가면역간염으
로 발병한 8명의 환자 가운데 3명은 건강 검진 중에 우연 히 발견되었으며, 원발쓸개관간경화증으로 발병한 4명의 환자 가운데 1명은 건조증상을 전혀 자각하지 못하였다.
쇼그렌증후군 환자에서 신세뇨관산증(renal tubular acido- sis)은 9명(3.8%)에서 나타났는데, 이 환자 가운데 신장결 석(renal stone) 7예, 저칼륨주기마비(hypokalemic para- lysis) 2예가 발견되었다.
쇼그렌증후군 환자에서 가장 흔하게 관찰된 검사실 이상 소견은 백혈구감소증(leukopenia, ＜4,000/μL)으로 78 명(32.8%)의 환자에서 관찰되었으며, 중성구감소증(28.2%) 이 림프구감소증(4.6%)보다 더 흔하게 나타났다. 혈소판 감소증(thrombocytopenia, ＜100,000/μL)은 6명(2.5%) 에서 동반되었으나, 무증상으로 비교적 경한 감소를 보였 다(＞50,000/μL). 쇼그렌증후군 환자의 혈청학적검사에 서 항핵항체는 205명(86.1%)에서 양성이었으며, 항체 역 가가 1:160 이상인 환자는 174명(73.1%)이었다. 류마티 스인자는 164명(68.9%)에서 양성이었다. 전체 환자에서
Figure 1. The correlation of serum β2-microglobulin (β2- M) concentration with European League against Rheumat- ism (EULAR) Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) (A), erythrocyte sediment rate (ESR) (B) and serum immunoglobulin G (IgG) (C) in 238 patients with primary Sjögren's syndrome.
Figure 2. The comparison of serum β2-microglobulin (β2-M) levels (A) and erythrocyte sediment rate (ESR) (B) between pri- mary Sjögren's syndrome patients with and without extra- glandular manifestation (EM).
혈청 β2-M은 ESSDAI (r=0.4531, p＜0.0001), 적혈구침 강속도(erythrocyte sedimentation rate, ESR; r=0.1782, p=0.0002) 및 혈청 IgG (r=0.2343, p＜0.0001)와 유의한 양의 상관 관계를 보였다(Figure 1). 특히 선외증상이 나타 난 쇼그렌증후군 환자에서 혈청 β2-M (1.94±0.97 mg/dL vs. 1.52±0.51 mg/dL; p=0.0135)과 ESR (35.68±28.44 mm/h vs. 23.60±17.04 mm/h; p=0.0239)은 선외증상이 없는 환자에 비해 유의하게 증가되어 있었다(Figure 2).
선외증상을 동반한 경우에서 혈청 C3 농도 감소가 유의하 게 많았다(41/174, 23.6% vs. 6/64, 9.4%; p=0.0164). 그 러나 쇼그렌증후군 환자에서 선외증상의 존재는 작은침샘 생검의 국소 점수 정도나 항Ro 혹은 항La항체의 양성 여 부와는 무관하였다.
전체 쇼그렌증후군 환자 가운데 4명(1.7%)에서 비호지 킨림프종(non-Hodgkin’s lymphoma)이 발병하였는데, 조 직학적으로 광범위큰B세포림프종(diffuse large B-cell lym- phoma)과 점막연관림프조직(mucosa-associated lymphoid tissue)의 림프종으로 확인되었다. 림프종이 발병된 환자 는 건조증상의 유병 기간이 평균 12.3년(표준편차 5.2년) 이었고, 혈청 β2-M의 농도가 유의하게 증가되어 있었다 (4.32±1.87 mg/dL vs. 1.87±1.23 mg/dL, p＜0.0001).
고 찰
일반 인구에서 쇼그렌증후군의 유병률은 우리나라에서 조사된 것은 없으나, AECG 분류 기준으로 정의할 때 약
0.2% 정도로 추정된다[8]. 쇼그렌증후군의 진단에 있어 황금기준(gold standard)이 되는 검사법이 없으나, 1965 년 이후 2012년에 이르기까지 진단을 위한 12개의 분류 기준이 제시되었다. 이 가운데 가장 흔하게 이용되는 것이 2002년 AECG 분류 기준인데, 작은침샘생검 소견이나 혈 청 자가항체의 존재와 같은 자가면역질환의 증거가 반드 시 포함되어야 쇼그렌증후군으로 정의할 수 있다[5]. 그 이전의 분류 기준들은 병리 소견이나 자가항체 여부에 상 관없이 건조증상과 외분비샘 기능 이상만으로도 쇼그렌증 후군으로 분류되었기 때문에 AECG 분류 기준에 비해 쇼 그렌증후군의 유병률이 높게 측정되는 경향이 있었다. 그 러나 AECG 분류 기준은 이전 분류 기준에 비해 보다 전형 적이고, 질병이 진행된 환자를 구분하는 데 유리하지만, 건조증상이 뚜렷하지 않은 환자는 배제될 수 있는 단점을 가지고 있다[9]. 임상적으로 쇼그렌증후군을 의심하게 되 는 가장 흔한 증상은 외분비샘 기능 저하에 의한 구강 및 안구 건조증상이지만, 본 연구에서 조사된 쇼그렌증후군 환자의 약 과반수만이 초진 당시 주요호소증상이 건조증 상으로 내원하였다. 특히, 초진 당시 주요호소증상이 건조 증상이 아닌 환자에서는 침샘기능검사나 Schirmer 검사 와 같은 외분비샘 기능검사의 이상이 현저하게 낮게 관찰 되었다. 또한 이 검사들은 유병 기간이 1년 미만인 환자에 서 유병 기간이 5년 이상인 환자에 비해 유의하게 낮은 양성 빈도를 보였으나, 혈청 자가항체나 작은침샘생검 결 과에는 차이가 없었다. 또한 젊은 환자인 경우에는 건조증 상보다는 선외증상을 주요호소증상으로 병원을 찾는 경우 가 많은 것으로 알려져 있는데[10], 본 연구에서도 남성 혹은 진단 당시 나이가 40세 미만인 환자는 건조증상 이외 의 증상으로 나타나는 경우가 많았다. 2012년에 제시된 미국류마티스학회(American College of Rheumatology) 분류 기준에서는 Schirmer 검사나 침샘기능을 평가하는 검사들은 제외되었는데, 건조증상이 뚜렷하지 않더라도 침샘 병리 소견과 자가 항체가 함께 존재하는 경우에 쇼그 렌증후군으로 분류할 수 있게 되었다[11]. 비록 지속되는 입안건조나 건성안 등의 건조증상이 쇼그렌증후군을 의심 케 하는 중요한 이유이지만, 선외증상 자체가 쇼그렌증후 군 진단의 단서가 될 수 있다. 본 연구 결과는 건조증상이 심하지 않더라도 쇼그렌증후군이 의심되는 환자에서는 적 극적으로 혈청 자가항체와 침샘 병리 소견을 증명하는 것 이 진단에 중요하다는 것을 뒷받침한다.
본 연구에서 조사된 쇼그렌증후군의 선외증상은 이전에 보고된 국내 연구와 비교하여 유사한 결과를 보였다. 가장 흔하게 관찰된 선외증상은 근골격 증상으로 관절통이었 다. 역학적으로 쇼그렌증후군 환자는 주로 여성이면서, 평 균 연령이 50대 초반이기 때문에 류마티스관절염이나 골 관절염과 같은 관절 질환을 감별할 필요가 있다. 또한 초 진 당시 주요호소증상 가운데 건조증상 이외로 가장 흔한 것이 관절통이었는데, 중년 후반의 여성이 관절통으로 내
원한 경우 쇼그렌증후군을 감별 진단으로서 고려할 필요 가 있다. 관절통 다음으로 레이노현상이나 피부 발진이 흔 했는데, 쇼그렌증후군 환자에서는 전신 경화증과는 달리 괴사나 궤양 등의 합병증이 동반되는 경우는 드문 것으로 알려져 있다[12]. 그러나 한랭글로불린혈증이 동반된 경 우에는 피부 궤양이나 괴저 형태로 나타나 불량한 예후를 보였다. 본 연구에서 레이노현상은 쇼그렌증후군 환자의 말초신경병증 존재와 유의한 연관성이 있었는데, 쇼그렌 증후군의 선외증상으로서 신경 침범은 여전히 기전이 명 확하게 밝혀지지 않았으나 신경 주위 미세혈관 이상과 관 련이 있는 것으로 알려졌다[13]. 최근 일부 연구에서 쇼그 렌증후군 환자에서 항중심절항체(anti-centromere anti- body)의 양성이 레이노현상과 밀접한 연관성이 있음이 보 고되었는데[14], 항중심절항체가 양성인 쇼그렌증후군 환 자는 항Ro 혹은 항La항체 양성인 쇼그렌증후군 환자나 항 중심절항체 양성인 전신경화증(systemic sclerosis) 환자 와는 다른 질병 표현형을 가지는 것으로 알려졌다[15]. 비 록 본 연구에서는 혈청학적 검사로 항중심절항체 여부를 확인할 수 없으나, 항Ro 혹은 항La항체 이외의 다른 자가 항체가 쇼그렌증후군의 선외증상 발생을 설명할 수 있는 지에 대해서는 추가적인 조사가 필요하겠다.
본 연구에서는 초진 당시 주요호소증상으로 건조증상이 아닌 환자에서 흉부 방사선학적검사나 간기능검사 이상을 보인 경우가 많았다. 특히 이 환자들 대부분이 타과에서 진료 의뢰되었으며, 이들 환자의 자각 증상은 뚜렷하지 않 았다. 쇼그렌증후군에서 간질성 폐질환은 비특이성 간질 폐렴이 가장 흔한 조직학적 형태이고, 예후가 더 좋은 것으 로 알려져 있다[16,17]. 본 연구에서 간질성 폐질환이 동반 된 환자의 대부분은 뚜렷한 자각 증상이 없었고, 정상 폐기 능검사를 보이는 경우도 적지 않았다. 간담도계 침범이 동 반된 쇼그렌증후군 환자에서도 자각 증상이 없거나, 건강 검진에서 우연히 발견된 경우가 많았다. 쇼그렌증후군 환 자에서 간기능 검사 이상은 쇼그렌증후군의 10%∼49%로 비교적 흔하며, 대개는 경하거나 임상적 의미가 없는 것으 로 알려져 있다[18]. 그러나 간기능검사 결과 이상이 지속 되거나 황달 혹은 심한 피부 소양감이 동반된 경우에는 원 발쓸개관간경화증과 같은 쇼그렌증후군의 간담도계 침범 을 반드시 고려할 필요가 있다. 본 연구에서 원발쓸개관간 경화증으로 진단된 4명의 환자 가운데 2명에서 항미토콘 드리아항체(anti-mitochondrial antibody)가 양성이었는 데, 쇼그렌증후군 환자의 2%∼7%에서 양성으로 나타날 수 있다[18]. 따라서 조직검사를 통한 확인이 필요하며, 치 료 약제 선택이나 예후 판정을 위한 정보를 얻는 데도 도움 이 된다. 비록 이들 환자의 자각 증상이 뚜렷하지 않고, 우 연히 발견된 경우가 많았지만 본 연구는 단면조사연구 (cross-sectional study)이기에 쇼그렌증후군 환자에서 간 질성 폐질환이나 간기능검사 이상에 대한 장기적인 예후 를 알기 위해서는 추가적인 추적연구가 필요하겠다.
쇼그렌증후군에서 선외증상은 자가활성된 B세포의 강력 한 자극에 의해 발생하는 것으로 추정된다. 혈청 β2-M 농도는 B세포의 활성을 반영하는 것으로 알려졌는데[19], 쇼그렌증후군에서 선외증상의 존재나 질병 활성도와 관련 이 있는 것으로 보고되었다[20,21]. 비록 본 연구가 후향 연구이기 때문에 ESSDAI가 실제에 비해 낮게 측정될 수 있는 한계가 있지만, 혈청 β2-M 농도는 ESSDAI 뿐 아니 라 혈청 IgG나 ESR과도 양의 상관 관계가 있었으며, 선외 증상이 있는 환자에서도 유의하게 증가되어 있는 것을 관 찰할 수 있었다. 또한 림프종이 발병한 환자의 혈청 β2-M 농도는 유의하게 상승되어 있었다. 본 연구 결과를 포함하 여 국내 쇼그렌증후군 환자의 악성 림프종 발병 빈도는 외 국 보고에 비해 적게 나타나는 것으로 관찰되었다. 그러나 일반 인구에 비해 쇼그렌증후군 환자에서 림프종 발병 위 험이 최대 44배까지 증가하는 것으로 알려져 있으며[22], 림프종의 발병은 쇼그렌증후군의 사망률에 영향을 끼치는 중요한 인자이다[23]. 이전의 연구에서 혈청 β2-M 농도 가 상승된 경우에는 향후 림프종의 발병 위험이 증가하는 것을 보고하였는데[24], 쇼그렌증후군 환자에서 혈청 β2-M 농도의 주기적인 관찰은 질병 활성도나 예후 평가에 있어 중요한 의미를 가진다고 생각된다.
결 론
쇼그렌증후군 환자는 초진 당시 건조증상 이외에도 근골 격 증상이나 레이노현상과 같은 다양한 선외증상이 주요 호소증상으로 나타날 수 있으며, 특히 40세 미만의 연령 혹은 남성 환자에서는 선외증상이 쇼그렌증후군 진단의 단서가 될 수 있다. 침샘기능검사나 Schirmer 검사 등은 건조증상의 유병 기간에 영향을 받을 수 있기 때문에 쇼그 렌증후군이 의심되는 환자에서는 적극적으로 혈청 자가항 체나 작은침샘생검 결과의 확인이 중요하겠다. 간질성 폐 질환이나 간기능검사 이상은 건조증상 이외로 류마티스내 과를 방문하는 쇼그렌증후군 환자의 흔한 선외증상이지 만, 환자의 자각 증상이 뚜렷하지 않을 수 있다. 쇼그렌증 후군 환자에서 증가된 혈청 β2-M 농도는 선외증상의 존 재나 질병 활성도와 관련이 있으며, 이 질환의 진행에 대 한 추적 관리에 도움이 될 수 있다.
감사의 글
본 연구는 보건복지부의 재원으로 한국보건산업진흥원 의 보건의료기술연구개발사업 지원에 의하여 이루어진 것 임(과제 고유 번호: HI14C1277).
CONFLICT OF INTEREST
No potential conflict of interest relevant to this article
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