대한소화기학회지 2006;47:397-401
서 론
유전분증(amyloidosis)은 불용성 섬유상의 유전분이 주로 세포외강에 침착하여 침범된 장기의 기능부전과 비대를 초래하는 질환으로, 임상, 생화학 성상에 따라 원발성, 속 발성 그리고 가족성 등으로 세분된다. 임상양상은 침범 장 기에 따라 다양한 임상증후군을 초래하는데, 특히 유전분 증의 소화기 증상으로는 복통, 설사, 변비, 장관의 가성폐 쇄, 위장관 출혈 등이 있으며 임상양상과 내시경 소견이
다양하고 비특이적이어서 진단하기가 쉽지 않다.1 위장관 침범의 빈도는 원발 유전분증의 경우 70%, 그리고 속발 유 전분증에서 40-50%이다.2,3 그러나 초기 증상으로 혈변을 동 반한 경우는 매우 드물고, 적절한 진단과 치료를 못할 경우 치명적인 결과를 초래할 수 있다.
저자들은 지속적인 위장관 출혈을 동반한 환자에서 반복 적인 대장내시경과 조직검사로 진단한 속발 유전분증 1예 를 경험하여 문헌 고찰과 함께 보고한다.
위장관 대량출혈을 동반한 속발 유전분증 1예
인제대학교 의과대학 부산백병원 내과학교실
김 희․지삼룡․이상봉ㆍ이재호ㆍ박성재ㆍ박은택ㆍ이연재ㆍ이상혁ㆍ설상영ㆍ정정명
A Case of Secondary Amyloidosis Presenting as Massive Gastrointestinal Bleeding
Hee Kim, M.D., Sam Ryong Jee, M.D., Sang Bong Lee, M.D., Jae Ho Lee, M.D., Sung Jae Park, M.D., Eun Taek Park, M.D., Yeon Jae Lee, M.D., Sang Hyuk Lee, M.D.,
Sang Young Seol, M.D., and Jung Myung Chung, M.D.
Department of Internal Medicine, Inje University College of Medicine, Paik Hospital, Busan, Korea
Amyloidosis is a disorder characterized by extracellular deposition of amyloid in various tissues and organs.
Gastrointestinal manifestations including gastroparesis, constipation, malabsorption, intestinal pseudo-obstruction, and bleeding are common. GI bleeding is a rare initial symptom which can be fatal in some cases. Absence of systemic symptoms and nonspecific endoscopic findings in amyloidosis may make diagnosis difficult. Therefore, amyloidosis-induced GI bleeding should be considered in patients with an obscure hemorrhage. Recently, we experienced a 65-year-old woman who presented with massive hematochezia as a manifestations of amyloidosis.
Colonoscopy and SMA angiography showed massive bleeding in the small and large intestine. Colonoscopic biopsy established amyloidosis. We report this case with a review of the relevant literatures. (Korean J Gastro- enterol 2006;47:397-401)
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Key Words: Amyloidosis; Massive hematochezia
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Department of Internal Medicine, Inje University College of Medicine, Paik Hospital, 633-165 Gaegeum-dong, Jin-gu, Busan 614-735, Korea
Tel: +82-51-890-6270, Fax: +82-51-892-0273 E-mail: tokimom@nate.com
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인제대학교 의과대학 부산백병원 내과학교실 Tel: (051) 890-6270, Fax: (051) 892-0273 E-mail: tokimom@nate.com
398 대한소화기학회지: 제47권 제5호, 2006
증 례
65세 여자 환자가 내원 1주 전부터 시작된 혈변을 주소로 내원하였다. 환자는 과거력에서 2년 전 고혈압으로 진단받 고 개인의원에서 약물치료 중에 내원 3주 전부터 식욕부진, 약간의 오심과 전신쇠약감을 호소하다가 내원 1주 전부터 혈변으로 개인 병원에서 위궤양 진단받고 입원 치료 중, 내 원 3일 전부터 양하지 부종이 생기고 혈변이 악화되는 양상 을 보여 전원되었다.
생체 활력징후는 체온 37oC, 혈압 120/70 mmHg, 맥박 100 회/분, 호흡수 17회/분이었으며, 환자는 급성 병색을 보였으 나 의식은 명료하였다. 결막은 창백하였고 공막의 황달은 없었다. 흉부검사에서 호흡음과 심음은 정상이었고, 복부는
부드러웠으며, 장음은 감소되었으나 압통이나 간비종대 및 종괴의 소견은 없었다. 양측 하지의 전경골부 함몰부종이 관찰되었고, 직장수지 검사에서 혈변은 확인되었으나 만져 지는 종물은 없었다.
말초혈액검사에서 백혈구 7,420/mm3, 혈색소 8.2 g/dL, 헤 마토크리트 22.7%, 혈소판 186,000/mm3이었다. 혈청전해질 은 Na 143 mEq/L, K 3.6 mEq/L, Cl 114 mEq/L이었고, 생화 학검사에서 총 단백 4.2 g/dL, 알부민 2.2 g/dL, 총 빌리루빈 0.4 mg/dL, AST 35 IU/L, ALT 24 IU/L, 혈당 96 mg/dL, 총 콜레스테롤 142 mg/dL, BUN 25 mg/dL, 크레아티닌 1.6 mg/
dL이었고, 적혈구침강반응검사 40 mm/hr, CRP 3.5 mg/dL, PT 1.65 INR, aPTT는 37.7초였다. 바이러스검사에서 HBsAg, anti-HCV는 음성이었고, anti-HBs는 양성이었다. 소변검사에 Fig. 1. Colonoscopic finding. Colonoscopy shows diffuse hemo-
rrhagic spots, multiple shallow ulcers and edematous mucosa on the descending colon and sigmoid colon.
Fig. 2. SMA angiographic findings.
(A) Active bleeding from vasa recta of proximal jejunal branch is seen (arrow). (B) The branch is superselected with a microcatheter and embolized with histoacryl (ar- row).
A
B
Fig. 3. Finding of follow up colonoscopy. It shows aggravated feature of previous finding (multiple ulcers, petechiae, friability and edematous mucosa) on entire colon.
김 희 외 9인. 위장관 대량출혈을 동반한 속발 유전분증 1예 399
서 단백뇨는 없었고, 혈뇨가 있었으나 형태는 변형된 적혈 구로 사구체성 혈뇨가 의심되었고, 24시간 소변 총단백은 680 mg/일, 크레아티닌 청소율은 14.9 mL/분이었다.
상부위장관 내시경검사에서 식도위 접합부에 다수의 홍반 과 미란을 보이는 역류성 식도염 소견과 위 체부와 전정부 에 다수의 다양한 크기의 궤양과 미란, 출혈 반점들이 관찰 되었고, 십이지장 구부와 하행부에도 다수의 홍반과 미란이 관찰되었다. 대장내시경검사에서 전대장에 걸쳐 미만성의 출혈 반점과 점막 부종, 다양한 크기의 미란이 관찰되었다 (Fig. 1). 조직검사에서 만성 염증 소견만 관찰되었고, 환자 의 나이와 고혈압의 과거력을 고려하여 허혈성 대장염을 의 심하여 보존 치료를 하였으나 내원 8일째 혈색소가 7.4 g/dL 로 떨어지고, 대량의 혈변이 다시 발생하였다. 응급으로 시 행한 상장간막동맥 혈관조영술에서 공장분지의 출혈 소견 과 다발성 동맥의 협착 소견이 관찰되어(Fig. 2A) 출혈 동맥 에 동맥색전술을 시행하였다(Fig. 2B).
이후 혈변은 조절되는 소견을 보였으나 내원 11일째 다시 다량의 혈변이 관찰되어 시행한 대장내시경 추적검사에서 내원 당시 보이던 전대장의 점막 부종, 출혈 반점은 악화되 는 양상이었고, 다양한 크기의 다발성 궤양과 장출혈이 관 찰되어 하행결장에서 조직검사를 시행하였다(Fig. 3). 조직 의 H&E 염색에서 점막고유층과 혈관벽에 부정형의 호산성 물질이 침착되어 있었고(Fig. 4A), Congo red 염색에서 갈색 의 강양성 소견(Fig. 4B)과 편광현미경에서 녹색의 이중굴절 소견을 보이는 물질이 관찰되었다(Fig. 4C). 면역조직화학염 색에서 AA 항체에 양성반응을 보여 속발 유전분증으로 진 단되었다(Fig. 5). 혈청 및 소변의 단백질 면역 전기영동검사 는 비특이적인 소견을 보였고, β2 microglobulin이 39.5 mg/L 로 증가되었으나 신부전에 의한 결과와 감별이 되지 않았 다.
환자는 속발 유전분증에 의한 장출혈로 진단되어 dexame- thasone 충격요법을 시행하였으나 장출혈이 조절되지 않고, Fig. 4. Pathologic findings. (A) H&E stain of the biopsied
colonic mucosa shows amorphous pinkish hyaline deposits in lamina propria and vessel walls (H&E stain×400). (B) Congo red staining shows amorphous brownish hyaline deposits in lamina propria and vessel walls (Congo red stain×400). (C) The polarizing microscopic finding shows greenish birefringence of hyaline deposits in lamina propria and vessel walls (×400).
Fig. 5. Finding of immunohistochemical staining. Immunohistoche- mical staining of tissue specimen for AA protein shows AA amyloid deposits on blood vessel (×400).
400 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 47, No. 5, 2006
신부전이 진행되어 혈액투석 치료 받던 중 다장기 부전으로 사망하였다.
고 찰
유전분증은 다양한 기전으로 생성된 불용성 섬유상의 유 전분이 세포 외 공간에 침착하는 질환으로,4 유전분의 생화 학 성상에 따라 원발 유전분증(AL형)의 경우 면역글로불린 의 경쇄(light chain)로 구성되며, 결핵, 류마티스 질환, 기관 지 확장증과 같은 만성 감염이나 염증과 연관되는 속발 유 전분증(AA형)의 경우 유전분 A 단백질이 침착한다.5 그 외 ATTR (transthyretin-associated), AApoAI (apolipoprotein AI) 등의 다양한 가족 유전분증(AF)이 있다. 원발성의 일부에서 는 다발성 골수종이 동반된다.
임상양상은 침범하는 장기에 따라 다양하게 나타나는데 가장 흔한 증상은 피로, 체중감소, 안구 주위 자반이며, 신 체검사 소견 중 가장 흔한 것은 간과 혀의 종대와 부종이다.
각 유전분증의 종류에 따라 약간의 차이를 보이는데 AL형 은 심장과 신장을 주로 침범하며, 심장을 침범했을 경우 우 측 심부전으로 인한 경정맥압 상승, 말초 함몰 부종, 간울 혈, 울혈 심부전 등 다양하게 나타나며, 신장을 침범했을 경 우는 단백뇨가 특징적이다. 이에 반해 AA형은 간비대, 신질 환은 나타날 수 있으나 심장의 침범은 드물다.
유전분증의 소화관 침범은 원발 유전분증의 약 70%, 그 리고 속발 유전분증 환자의 40-50%에서 발생한다.2,3 위장관 유전분증은 임상 양상이 매우 다양하고 비특이적이어서 조 기에 진단하기가 어렵다. 위장관 유전분증은 많은 환자에서 실제로 증상이 없고, 일부 환자에서 복통, 식욕부진, 설사, 구토, 흡수장애, 천공, 출혈, 가성 위장관 폐쇄 등 매우 다양 하게 나타날 수 있다.6,7 그러나 위장관 출혈이 초기 증상으 로 나타나는 경우는 매우 드물다. 이번 증례의 경우는 다른 위장관 증상 없이 위장관 출혈로 내원하여 유전분증에 의한 출혈로 진단되었다.
한편, 유전분증에서 위장관 출혈은 유전분이 장관벽과 혈 관벽에 침윤하여 유발될 수 있다. 장관벽 침범 시 장관 허혈 과 미란, 궤양을 유발하여 미만성으로 출혈을 일으키며,6 혈 관벽 침범시 혈관의 유약성과 변형을 일으켜 출혈을 유발하 는데,7 출혈의 정도는 대변 잠혈반응 양성 정도의 경미한 출 혈에서 저혈압성 쇼크 등 생명에 위해한 대량 출혈까지 다 양하게 나타날 수 있다. 이번 증례에서도 전장에 걸쳐 혈관 벽과 점막 고유층에 유전분이 침착되어 혈관 취약성에 따른 반복 출혈로 미만성 출혈과 갑작스런 대량 출혈이 발생하였 으리라 생각한다.
위장관 유전분증의 내시경 소견은 미세 과립상 병변, 다 발성 황백색의 융기 병변, 현저한 점막 주름의 비후와 무름,
미란, 궤양, 작은 점막 출혈, 점막하 혈종 등 다양한 비특이 소견을 보일 수 있다.8 이번 증례는 하부 위장관 출혈로 시 행한 첫 대장내시경에서 허혈성 대장염으로 진단하고 보존 치료 중 출혈이 지속되어 재차 시행한 대장내시경과 조직 검사에서 유전분증으로 진단되었으나 대량의 장출혈과 신 부전으로 사망한 경우로 내시경을 시행하는 의사들은 동반 증상이 없더라도 장출혈이 있을 때 원인질환으로 유전분증 을 감별해야 하며 다양한 내시경 소견을 알고 있어야 한다.
유전분증은 침범한 장기를 조직검사하여 진단할 수 있다.
유전분은 광학현미경으로 관찰했을 때 H&E 염색에 호산성 염색을 보이고, Congo red 염색하여 편광현미경으로 보면 특징적인 초록색의 이중 굴절상을 보인다.4 조직학적으로 유전분증이 진단된 경우 다음으로 아형에 대한 검사를 하여 야 한다. AL형의 경우 주로 면역 글로블린의 경쇄로 구성되 기 때문에 혈장이나 소변의 단백 전기영동검사를 시행하여 단일 클론 면역 글로블린의 유무를 판단하고 비특이적인 소 견을 보일 경우 골수 검사를 시행하며, 만약 골수 검사에서 이상을 발견할 수 없을 때는 다른 아형을 고려해야 한다.4 이번 증례의 경우 혈장과 소변 단백 전기영동검사에서 특징 적인 소견을 보이지 않아 추가 검사가 필요했지만 환자의 전신상태가 좋지 않아 시행하지 못했다. 또한 유전분증은 과망간산 칼륨(potassium permanganate)의 전처치 후 Congo red 염색을 하여 아형을 구분할 수 있는데, AA형에서는 Congo red에 대한 친화성이 떨어져 녹색의 이중 굴절을 관 찰할 수 없고, AL형은 과망간산 칼륨에 저항성을 보여 녹색 의 이중 굴절을 보임으로써 감별할 수 있다. 하지만 최근에 는 면역조직화학 방법으로 유전분 섬유의 감별이 가능하 다.9 이번 증례는 면역조직화학염색에서 AA에 대한 항체에 양성반응을 보여 속발 유전분증으로 진단되었으나 환자 상 태가 급속히 악화되어 원발 병소에 대한 추가 검사는 시행 하지 못했다. 흔히 복부 피하지방, 골수, 직장점막, 신장, 심 내막, 간, 신경 등에서 조직검사를 시행하지만, 최근 위장관 생검이 보다 안전하고 예민한 조직검사 방법으로 보고된다.
십이지장 하행부에서의 조직 생검이 100%에 가까운 양성률 을 보이고 위와 직장에서는 90% 이상, 식도에서는 70% 정 도의 양성률을 보인다.10 이번 증례는 직장과 하행 결장에서 의 조직검사로 진단하였다.
유전분증의 치료는 유전분의 침착을 막고 흡수를 촉진시 키는 데 있으나 아직까지 만족스럽지 못하기 때문에 예후가 불량한 편이다. 위장관 출혈을 동반한 유전분증의 경우 출 혈부위가 국소적일 때는 수술 치료 후 호전될 수 있다.7 이 번 증례에서는 상부 및 하부위장관 전장에 걸쳐 미만성으로 침범되었고 출혈 부위도 명확치 않아서 수술 치료는 고려하 지 않았다. 내과 치료로 melphalan과 prednisone의 병합요 법,11,12 colchicine,11 dimethylsulfoxide,13 D-penicillamine,14 epsi-
Kim H, et al. A Case of Secondary Amyloidosis Presenting as Massive Gastrointestinal Bleeding 401
lon-aminocaproic acid15 등이 출혈을 치료하는 데 유용할 수 있다. 비장적출술 또한 유전분의 축적을 감소시키고 factor X를 정상화시켜 위장관 출혈을 호전시킨다는 점에서 고려 할 수 있다.16 국내에서도 장출혈을 동반한 위장관 유전분증 의 몇 예가 있었는데, 약물 치료 후 임상 증상과 추적 내시 경 검사소견의 호전을 경험한 증례와 수술 중 소장내시경으 로 출혈위치를 확인하고 수술 치료 후 호전된 증례가 있 다.17,18
유전분증의 예후는 속발성의 경우 기저질환의 상태 및 침 범 장기에 따라 달라지는데, 평균 4년 생존율이 57.8%이고, 이들 중 39%가 신부전으로, 36%가 감염으로 사망한다.19 원 발성의 경우 5년 생존율이 20% 이하로 불량한 예후를 보인 다.13 사망 원인으로 울혈 심부전, 신부전, 감염, 드물게 위장 관 출혈 및 장 폐쇄 등이 있다.12 이번 증례는 하부위장관 출혈이 조절되지 않고 신부전이 동반되어 사망한 경우이다.
앞서 기술한 바와 같이 유전분증이 위장관 출혈을 초기 증상으로 나타나는 경우는 매우 드물며, 국내에서도 위장관 출혈을 초래한 경우가 보고되었으나,6,17,18,20 소장 단독 혹은 대장 단독에서 출혈한 경우였다. 이번 증례는 내시경검사에 서 위, 십이지장 및 대장의 출혈이 있었으며, 상장간막 동맥 조영술에서 소장 출혈도 확인되어 상부 및 하부위장관을 동 시에 침범한 것이 다른 증례와의 차이점이다. 또한, 대량의 장출혈에 의한 신부전으로 인해 치료에 반응하지 않고 단기 간에 사망한 것도 주목할 점이다.
저자들은 위장관 출혈을 주소로 내원한 환자에서 상하부 위장관을 동시에 침범한 것으로 추정되는 속발 유전분증 증 례를 경험하여 문헌고찰과 함께 보고한다.
참고문헌
1. Lovat LB, Pepys MB, Hawkins PN. Amyloid and the gut.
Dig Dis 1997;15:155-171.
2. Barth WF, Glenner GG, Waldmann TA, Zelis RF. Primary amyloidosis. Ann Intern Med 1968;69:787-805.
3. Chitkara NL, Chugh TD, Chhuttani PN, Chugh KS. Secondary amyloidosis. Indian J Pathol Bacteriol 1965;8:285-293.
4. Falk RH, Comenzo RL, Skinner M. The systemic amyloidosis.
N Engl J Med 1997;337:898-909.
5. Watanabe S, Jaffe E, Pollock S, Sipe J, Glenner G. Amyloid AA protein. Cellular distribution and appearance. Am J Clin Pathol 1977;67:540-544.
6. Ahn KS, Shin YM, Oh HT, et al. A case of amyloidosis associated with cyptogenic massive GI bleeding. Korean J Med 1997;52:67-71.
7. Usui M, Matsuda S, Suzuki H, Hirata K, Ogura Y, Shiraishi
T. Gastric amyloidosis with massive bleeding requiring emer- gency surgery. J Gastroenterol 2000;35:924-928.
8. Patel SA, al-Haddadin D, Schopp J, Cantave I, Duarte B, Watkins JL. Gastrointestinal manifestations of amyloidosis: a case of diverticular perforation. Am J Gastroenterol 1993;88:
578-582.
9. Fujihara S, Balow JE, Costa JC, Glenner GG. Identification and classification of amyloid in formalin-fixed, paraffin-embedded tissue sections by the unlabeled immunoperoxidase method. Lab Invest 1980;43:358-365.
10. Tada S, Iida M, Iwashita A, et al. Endoscopic and biopsy findings of the upper digestive tract in patients with amy- loidosis. Gastrointest Endosc 1990;36:10-14.
11. Kyle RA, Gertz MA, Grepp PR, et al. A trial of three regimens for primary amyloidosis: colchicine alone, melphalan and prednisone, and melphalan, prednisone, and colchicine. N Engl J Med 1997;336:1202-1207.
12. Kyle RA, Greipp PR. Amyloidosis (AL). Clinical and laboratory features in 229 cases. Mayo Clin Proc 1983;58:665-683.
13. Takahashi A, Matsumoto J, Nishimura S, et al. Improvement of endoscopic and histologic findings of AA type gastroin- testinal amyloidosis by treatment with dimethyl sulfoxide and prednisone. Gastroenterol Jpn 1985;20:143-147.
14. Cohen HJ, Lessin LS, Hallal J, Burkholder P. Resolution of primary amyloidosis during chemotherapy. Ann Intern Med 1975;82:466-473.
15. Redleaf PD, Davis RB, Kucinski C, Hoilund L, Gans H.
Amyloidosis with unusual bleeding diathesis. Observation on the use of epsilon amino caproic acid. Ann Intern Med 1963;
58:347-354.
16. Greipp PR, Kyle RA, Bowie EJ. Factor X deficiency in primary amyloidosis: resolution after splenectomy. N Engl J Med 1979;301:1050-1051.
17. Jung BG, Yoo HM, Cho YS, Kim WH, Moon YM, Park IS.
A case of primary systemic amyloidosis presenting submucosal hematoma and bleeding in the lower gastrointestinal tract.
Korean J Gastrointest Endosc 1999;19:829-833.
18. Chang HS, Myung SJ, Yang SK, et al. A case of amyloidosis presenting with massive small bowel bleeding. Korean J Gastrointest Endosc 2003;26:220-225.
19. Okuda Y, Takasugi K, Oyama T, Onuma M, Oyama H.
Amyloidosis in rheumatoid arthritis: clinical study of 124 histologically proven cases. Ryumachi 1994;34:939-946.
20. Jeong IK, Chang YW, Kim HJ, et al. A case of intestinal hemorrhage in patient with primary amyloidosis. Korean J Gastrointest Endosc 1999;19:111-117.
