책임저자：이원재, 서울시 서대문구 신촌동 134
120-752, 연세의료원 성형외과 Tel: 02-2228-2216, Fax: 02-393-6947 E-mail: [email protected]
만성 창상의 치료에 Fibroblast Growth Factor (Fiblast Ⓡ )가 미치는 영향
이민재ㆍ윤인식ㆍ나동균ㆍ이원재
연세대학교 의과대학 성형외과학교실Effect of Recombinant Basic Fibroblast Growth Factor (Fiblast
Ⓡ) in Treatment with Chronic Soft Tissue Defect
Min Jae Lee, M.D., In Sik Yun, M.D., Dong Kyun Rah, M.D., Ph.D. and Won Jai Lee, M.D., Ph.D.
Department of Plastic & Reconstructive Surgery, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea
Purpose: Chronic soft tissue defects resulting from pressure
sore, trauma or comorbid disease such as diabetes, osteo- myelitis are difficult to treat. Although many advances have been made, consensus on the best treatment to hasten heal- ing of chronic soft tissue defects has not been reached.Recently, it has been found that the wound healing could be accelerated by the action of growth factors. Fibroblast growth factor (FGF) stimulate proliferation and differentiation of neu- roectodermal and mesodermal tissues (endothelial cells and fibroblasts), playing a key role in regeneration of granulation tissues. We report the effect of recombinant basic fibroblast growth factor, FiblastⓇ (Kaken Pharmaceutical, Japan) to chronic soft tissue defect.
Methods: From October 2009 to December 2009, 10 pa-
tients (7 men and 3 women) with chronic soft tissue defect were treated using bFGF. Average age, sex, treatment peri- od, cause of soft tissue defect, size (volume, cm3) of wound during treatment, investigator global assessment were assessed. The bFGF was sprayed then foam dressing was applied to soft tissue defects.Results: The average treatment period is 18.6 days (6∼
45days) and the average age is 41.5 (4∼73 years old).
Among 10 patients, 7 patients were with pressure sore and other 3 were with trauma, postoperative wound, burn. The size of wound was measured by volume (cm3), and it was de- creased 49.5% (0∼100%) after treatment. The Average in- vestigator global assessment for these subjects was 2.4 on a 0∼3 scale. (3; excellent, 2; good, 1; minimal effective, 0; no effective). No complication was seen locally or systemically
with bFGF.
Conclusion: Using of bFGF for chronic soft tissue defect de-
creased the size of wound while short period. Clinically, wound treatment with bFGF lead to reduction of the surgery area and healing of wound. Additional researches on inves- tigating the different type of wounds, biological effects and underlying mechanisms are needed. (J Korean Burn Soc2010;13:116-120)
Key Words: Fibroblast growth factor, Fibroblast growth fac-
tor 2, Wounds and injuries서 론
만성 창상은 만성적, 대개 3개월 이상 창상이 재상피화가 되지 않고, 창상이 남아 있는 경우를 말한다
1). 압박성 궤양, 당뇨나 골수염 등에 의한 만성 창상은 동반된 질병 등으로 인하여 장기간에 걸쳐 창상이 치유되지 않고, 재발 가능성 이 높으며, 수술 등의 침습적 치료가 어려운 경우도 있다.
창상의 치유는 다양한 기전에 의해 일어나는 역동적인 과 정으로 염증기(inflammation), 증식기(proliferation), 재형 성기(remodeling) 과정을 포함한다
2). 여러 가지 성장 인자 와 섬유모세포(fibroblast), 상피 세포(epithelial cell), 내피 세포(endothelial cell) 등의 상호 작용에 의해 창상 치유 과 정이 이루어지며, 성장 인자는 창상 치유 과정을 촉진시킨 다
3).
성장 인자 중에 하나인 fibroblast growth factor (FGF)는 내피 세포와 섬유모세포의 성장과 분화를 촉진시키며, 육 아조직 생성에 핵심적인 역할을 한다. FGF군에 속하는 ba- sic Fibroblast growth factor (bFGF)는 혈관 신생 효과를 가 지고 있으며, 화학 유인 물질로도 작용한다
4).
Fiblast
Ⓡ(Kaken Pharmaceutical, Japan)는 창상 치유를
촉진하는 bFGF를 유전학적으로 재조합 하여 스프레이 형
태로 분무할 수 있는 제재로 보관과 사용이 용이하다
5).
저자들은 수술적 치료가 어렵거나, 수술 전 창상 크기 감
소를 목적으로 압박성 궤양, 외상 등으로 인하여 발생한 만
성 창상의 치료에 recombinant bFGF, Fiblast
Ⓡ(Kaken
Fig. 1. Patient 2. (A) A 4 year old patient presented sacral chronic soft tissue defect due to pressure sore (Pretreatment wound size: 2×
1.5 cm). (B) The wound is re-epi- thelized and completely healed 29 days after treatment with bFGF.
Table 1. Patient List
Pts.
No.
Age
(yrs. old) Sex Cause of wound Duration (days)
Pretreatment size (the major axis×
the minor axis×
depth, cm3)
Posttreatment size (the major axis×
the minor axis×
depth, cm3)
Size decreasing
rate (%)
The average investigator
global assessment
(0∼3)*
1 61 F Pressure sore 16 10×8×0.3 10×8×0.3 0 1
2 4 M Pressure sore 29 2×1.5×0 0 100 3
3 73 M Pressure sore 8 5×3×0.5 5×2×0.1 86.67 3
4 10 F Trauma 11 11×6×0 9×4.7×0 35.91 3
5 59 M Pressure sore 7 1.5×1×0.2 1×0.8×0.2 46.67 2
6 72 M Pressure sore 40 5.5×4.4×0.5 5×4×0.5 17.36 2
7 18 M Pressure sore 10 0.8×0.8×0.5 0.5×0.5×0.1 92.19 2
8 57 M Postop. wound infection 6 5×0.4×0.2 5×0.4×0.2 0 2
9 9 F Pressure sore 14 12.5×4.5×0 10.8×4×0 23.2 3
10 52 M Old infected burn 45 9×3×0 2×1×0 92.59 3
Average 41.5 M：F=7：3 18.6 49.5 2.4
*(3; excellent, 2; good, 1; minimal effective, 0; no effective)
Pharmaceutical, Japan)를 이용하였고, bFGF가 만성 창상 의 치료에 효과가 있는지에 대하여 연구하였다.
대상 및 방법
1. 대상
2009년 10월부터 2009년 12월에 걸쳐 총 10명의 만성 창상 을 가진 환자들의 치료에 bFGF제재(Fiblast
Ⓡ)를 사용하였 다. 총 10명의 환자의 평균 나이는 41.5세였으며(4∼73세), 평균 치료 기간은 18.6일(6∼45일)이었다. 만성 창상의 원 인, bFGF 치료 전과 치료 후의 창상의 크기(부피, cm
3), 치 료 시행자에 의한 창상 치료에 있어서의 주관적인 만족도 (investigator global assessment)는 0점에서 3점으로 나누 어 평가하였다(3; excellent, 2; good, 1; minimal effective,
0; no effective) (Table 1).
2. 방법
드레싱은 매일 시행하였으며, 만성 창상을 생리 식염수 와 과산화수소(H
2O
2)를 이용하여 깨끗이 한 후 창상으로부 터 5 cm의 거리를 두고 6×6 cm 면적 당 1회씩 분무하였다.
분무 후 메디폼(일동제약, Korea)을 이용하여 드레싱을 시 행하였다.
결 과
총 10명의 환자 중에서 7명의 환자는 압박성 궤양이었고,
자동차 사고로 인한 창상, 수술 후 발생한 창상, 화상으로
인한 창상이 각각 1명씩이었다. bFGF를 이용한 치료를 시
Fig. 2. Patient 4. (A) A 10 year old patient presented chronic soft tissue defect of dorsum of foot due to traffic accident. (Pretreatment wound size: 11×6 cm). (B) The wound size was decreased 9×4.7 cm 11 days after treatment with bFGF. (C) The S.T.S.G. was done on the soft tissue defect, and the surgery area was reduced by treat- ment with bFGF.
Fig. 3. Patient 10. (A) A 52 year old patient presented chronic soft tissue defect of ankle due to old infected burn (Pretreatment wound size: 9×3 cm). (B) 45 days after treatment with bFGF, the wound size was decreased 2×1 cm.
작하기 전과 치료 후의 창상의 부피를 비교하였고, 치료 전 에 비해서 치료 후의 창상 부피는 완전히 창상이 나은 경우 와 창상이 전혀 줄지 않은 경우 각각 1예씩을 포함하여 49.5% 감소하였다(0∼100%) (Fig. 1∼3). 치료 시행자에 의 한 창상 치료에 있어서의 주관적인 만족도(investigator global assessment)의 평균 점수는 2.4점이었다(Table 1).
치료 기간 전과 후에 CBC, AST/ALT수치, 요검사 등에 대해서 비교하였고, 치료 기간 후에 부분적, 전신적인 부작 용은 관찰되지 않았다.
고 찰
만성 창상에는 압박성 궤양, 당뇨성 족부, 정맥 울혈성 궤
양 및 면역이 저하된 환자에서의 창상 등을 포함한다. 면역
이 저하된 환자의 경우에는 당뇨, 만성적인 스테로이드 사
용, 패혈증, 항암 치료 및 방사선 치료를 받은 환자를 포함
한다. 이러한 창상들은 여러 가지 원인에 의해 나타나며 만
성화된다
6). PDGF와 bFGF 등의 성장 인자의 투여는 동물과
인간 대상 연구에서 창상 치유에 있어 효과가 있었다
6,7).
FGF는 세포 이동, 혈관 신생화, 여러 조직과 기관의 성장 과 분화를 조절하는 역할을 한다. FGF는 크게 두 종류로 나눌 수 있는데, acidic (aFGF 또는 FGF-1)과 basic (bFGF 또는 FGF-2)으로 나눌 수 있다. 이 두 종류의 FGF는 동일한 FGF receptor에 작용하며 같은 작용을 일으키는데, bFGF가 aFGF에 비해 10배 정도 효과를 나타낸다
6). 두 종류의 FGF 는 창상이 있는 부분의 포식 세포(macrophage)와 내피 세 포(endothelial cell)에 의해 나타나며, 섬유모세포(fibro- blast)와 각질형성세포 (keratinocyte)의 성장과 이동을 촉 진시킨다. 146개의 아미노산 폴리펩티드로 이루어져 있는 basic fibroblast growth factor (bFGF)는 신경외배엽 (neuroectoderm)과 중배엽에서 기원한 조직에서 세포 분화 를 일으킨다
4). 또한 bFGF는 혈관 신생에 필수적인 내피세 포의 성장과 이동을 일으키며, 콜라겐 재형성, 창상 구축 방 지에 중요한 역할을 한다
6).
외인성으로 투여하는 fibroblast growth factor가 어떻게 창상 치유를 촉진시키는지에 대한 기전은 아직 확실치 않 다. 외인성으로 투여하는 bFGF는 EGF와 TGF 등의 성장인 자의 합성을 증가시키고, 이러한 성장인자를 통해 창상에 포식 세포(macrophage)와 혈소판(platelet) 등이 모이게 하 여 간접적으로 창상의 치유를 촉진시킨다. 손상을 입은 조 직에서는 bFGF의 발현이 잘 되지 않는다. 이전 연구에서 국소적으로 높은 bFGF 농도를 통해 창상에서의 육아조직 생성과 재상피화를 촉진시킬 수 있는 것이 보고된 바 있다
3). 본 연구에서는 만성 창상에 있어서 bFGF를 이용함으로써 국소적으로 높은 bFGF농도를 만들어줄 수 있었고, 이에 따 라 육아조직 생성 및 재상피화 등을 통하여 창상 치료 효과 가 있었던 것으로 사료된다.
기존의 드레싱 방법으로 창상 크기의 감소가 없었던 환 자들을 대상으로 bFGF를 이용하여 치료한 결과, 전혀 크기 감소가 없었던 환자 1명과 창상이 완전히 치유된 환자 1명 을 포함하여 창상의 부피가 49.5% 감소 효과를 보였다. 직 접 만성 창상을 치료한 치료자에 의한 평가 점수도 3점 만 점에 2.4점으로 높은 것으로 나타났다. Fu 등
3)은 대규모의 Randomised placebo-controlled trial을 통해 bFGF가 2도 화상에 있어서 창상 치유를 촉진시킴을 밝혔으며, 국내에 서도 Cho 등
5)이 2도 화상 환자에게 bFGF를 적용한 결과 치료 기간과 수술적 치료의 필요성을 줄일 수 있었다. Uhl 등
8)은 쥐 실험 모델에서 허혈성 조직의 치료에 bFGF를 subcutaneous injection을 시행하여 효과가 있음을 발표하 였고, Hayward 등
9)도 역시 쥐 실험 모델에서 감염성 조직 에서의 bFGF효과에 대해 보고하였다. 지금까지 bFGF를 동 물의 창상 치료와 사람의 화상의 치료에 적용한 연구는 있 었으나 사람을 대상으로 한 만성 창상의 치료에 적용한 연
구는 없었으며, 본 연구를 통해 만성 창상의 치료에 bFGF 가 효과가 있음을 알 수 있었다. 앞으로 외인성 bFGF가 창 상 치유를 촉진시키는 기전에 대한 연구와 만성 창상에 bFGF를 이용한 치료를 더 많은 수의 환자를 대상으로 시행 한 연구가 필요할 것으로 생각된다.
bFGF를 이용한 치료에서 고려할 점은, bFGF를 국소적으 로 투여한다 하더라도 부분적으로 높은 농도로 주어지기 때문에 그 부작용을 염두에 두어야 한다는 것이다. 예를 들 면, 비정상적인 세포가 bFGF에 의해 새로 생성된 조직에서 발생할 수 있으며, 비후성 반흔을 일으킬 가능성도 존재한 다. 또한 bFGF가 혈관을 통해 흡수되어 간과 신장 기능에 손상을 일으킬 수 있다
3). 본 연구에서는 병력 문진 및 AST/ALT수치, 요검사 및 CBC검사 등을 bFGF를 이용한 치료 전과 치료 후에 비교하였고, 상처 치료 부위의 비정상 적인 세포의 증식이나 간, 신장 기능의 손상 등의 전신적 부작용은 관찰되지 않았다.
결 론
기존의 드레싱 방법으로 창상 크기의 감소가 없었던 환 자들을 대상으로 bFGF를 이용하여 치료한 결과, 평균 18.6 일의 비교적 짧은 기간 동안 창상의 부피가 평균 49.5% 감 소 효과를 보였다. 이로 인해 수술할 면적을 줄일 수 있었 고, 창상의 완전한 치유를 보이기도 하였다. bFGF는 만성 창상의 치유에 효과적인 것으로 생각되며, 향후 여러 종류 의 창상에 응용이 가능할 것으로 사료된다.
REFERENCES
1) Eaglestein WH, Falanga V. Chronic wounds. Surg Clin North Am. 1997;77(3):689-700.
2) Lazarus GS, Copper DM, Knighton DR, Percoraro RE, Rodeheaver G, Robson MC. Definitions and guidelines for assessment of wounds and evaluation of healing. Arch Dermatol. 1994;130:489-493.
3) Fu X, Shen Z, Chen Y, Xie J, Guo Z, Zhang M, et al.
Randomised placebo-controlled trial of use of topical re- combinant bovine basic fibroblast growth factor for se- cond-degree burns. Lancet. 1998;352:1661-1664.
4) Kibe Y, Takenaka H, Kishimoto S. Spatial and temporal expression of basic fibroblast growth factor protein during wound healing of rat skin. Br J Dermatol. 2000;143:720-727.
5) Cho KH, Lee JW, Ko JH, Seo DK, Choi JK, Jang YC. Clinical application of FiblastⓇ in second degree burn. J Korean Burn Society. 2009;12:115-120.
6) Rumalla VK, Borah GL. Cytokines, growth factors, and plastic surgery. Plast Reconstr Surg. 2001;108:719-733.
7) Lepisto J, Kujari H, Niinikoski J, Laato M. Effects of hetero- dimeric isoform of platelet-derived growth factor PDGF-AB on wound healing in the rat. Eur Surg Res. 1994;26:267-272.
8) Uhl E, Barker JH, Bondàr I, Galla TJ, Leiderer R, Lehr HA, et al. Basic fibroblast growth factor accelerates wound healing
in chronically ischaemic tissue. Br J Surg. 1993;80:977-980.
9) Hayward P, Hokanson J, Heggers J, Fiddes J, Klingbeil C, Goeger M, et al. Fibroblast growth factor reserves the bacterial retardation of wound contraction. Am J Surg.
1992;163(3):288-293.
