Studies on Cephalexin Prodrug(I). Availability of Cephalexin Phthalidyl Ester as a Cephalexin Prodrug

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Cephalexin Prodrug 研 究 ( I )

C ephalexin Phthalidyl E ster의 P ro d m g 으로서의 有用性 趙允成 • 秋淵盛 • 梁仲益*

서울ᄎ學校 藥 學 ᄎ學 • 東亞製藥株式會社*

Y u n S ung Chough, Y o u n S u n g Choo and Joo ng I k Y a n g *

College of Pharmacy’ Seoul National University^ Seoul 151, and Dong-A Pharmaceutical Company, Ltd *., Seoul 130，Korea

Studies on C ephalexin Prodrug ( I ) . A v a ila b ility of C ephalex in P h th a lid y l Ester as a C ephalexin Prodrug

Abstract—In order to increase the gastro-intestinal absorption of cephalexin, a new cephalexin phthalidyl ester was synthetized. Comparative studies of cephalexin and cephalexin phthalidyl ester in the gastro-intest­

inal absorption were conducted after oral administration in rabbits. The amounts of cephalexin in plasma were determimed by a fluorometric method. Cephalexin phthalidyl ester could not be identified in plasma, but only cephalexin was found by TLC method. In comparison with cephalexin, cephalexin phthalidyl ester prod­

uced much higher plasma levels of cephalexin than did cephalexin itself after its oral administration in rabbits.

1974 年 S hiobara 등에 의해 a m p ic illin 의 p h th a lid y l ester 는 a m p ic illin 自體보다 胃騰管에서 의 吸收가 훨씬 좋으며 따라서 이 物質의 經口投與後 血中에서 보다 높은 a m p ic illin 의 濃度를 나타낸다는 것이 보고되었다 1>.

이 實驗에서는 위의 사실을 cephalexin 에 應用하여 cephalexin p h th a lid y l ester 를 合成하고 이 물질의 經口投與時 胃騰管에서의 吸收를 cephalexin 과 비교 관찰하였다 .

實 驗 方 法

試 料 및 器機 ᅳ C ephalexin p h th a lid y l ester 合成時 使用 한 cephalexin 및 頸口投與한 cepha­

lex in 은 東亞製藥에서 提供 받았으며 그外 모든 試藥은 1 級 試藥을 使用하였다 .

血獎內의 cephalexin 의 確認 및 濃度 測定은 각각 지 시 약을 含有하지 않은 T L C - plastic sheets

silica gel 60 (E. Merck 20 X 20cm, 0.2m m ) 와 Bairo-atomic Fluoricord를 使用 하였 으며 合成 된 cephalexin phthalidyl ester의 構 造 는 Varian EM-360A N M R 을 利用하여 確 認 하 였 다 .

C e p h a le x in P h t h a lid y l E stei •의 合成ᅳ Isaka 의 方法2〉 을 수정하여 合成하였다 . Cephalexin

H 20

.

g을 D M F 30m/에 현탁시 키 고 35% formaldehyde 溶 液 2. 4mZ 및 triethylam ine 3. 4m/

를 加한다 . 이 것을 10°c ^{以下에서 2 時間 동안 교반시 킨 後} 3-brom ophthalide 5 .4 g 과 K H C ᄋ 3

2 .5 g 을 加하여 50C 以下에서 擾押하고 30 분 後 反應液을 여과한 다음 물로 洗猫한다 . 여기서

얻어진 結晶을 아세톤 30mZ 및 H 2ᄋ 10mZ 에 溶解시키고 진한 염산으로 p H 를 1 로 調節하여 30

분 동안 提神시킨다 . 이것을 다시 30oC 以下에서 減壓 濃縮시킨 후 H 2ᄋ 100 !없를 加하여 溶解 시키고 ethylacetate 50m ;와 30m ;로 10°C 以下에서 두 차레 洗猫하다 . 無色의 水층을 N a C l 로 飽和시 키 고 C H 2C12 100m ； 및 50m /로 2 回 抽出하여 합치 고 C H 2C1 2층을 飽和 N a C l 液으로 洗母 한 다음 N a 2S 0 4로 乾燥시 킨다 . C H 2C1 2층을 30oC 以下에서 減壓 濃縮시 킨 後 hexane 200mM|

떨어뜨려 結晶을 析出시킨다 . (收得率 3 0 % ), m p : 175~ 180°C ( 분해 ) N M R data (C D 3) 2S O 使 用 ) , 5 = 9 .7 4 ( l H . d . C O N H ) ; 5 = 7 .9 3 (4H. m. ph th a lid e aromatics) ; 5 —7 .7 0 (1H. S. ᅳ CO- ᄋ C H — ) 5 = 7 . 52 (5H. m. arom atic) ； 5 = 5 .6 4 (1H. m. H - H ) ; 5 = 5 .2 2 ( lH . S. a-proton) ; 8

= 5 .0 5 ( l H . d . 6 - H ); 8 = 3 .5 5 ( 2 H .S . - N H 2) ; 8 = 2 .1 5 ( 3 H .S . 3~CH3) .

實驗 動物 및 藥物의 投與一同 •ᅳ 條件에서 飼育된 2 .0 〜 3. 0kg 의 토끼 (New -Zealand w hite)

를 24 時間 絕食시 킨 후 蒸溜水에 녹인 cephalexin 및 cephalexin p h th a lid y l ester 를 각각 40mg

/ k g 의 用量으로 經口投與 하였다 .

血獎內 Cephalexin 의 定量一 B arbhaiya 및 T urner 의 方法 3M l 따라 實施하였다 .

Thin-layer Chromatography ᅳ Cephalexin 및 cephalexin phthalidyl ester 를 각 각 메탄을 +1 방울의 염산 , 메탄을에 녹인 것과 cephalexin 및 cephalexin phthalidyl ester를 토끼에 經口投 與한 後 얻 어 진 血獎에 10 % ^{T C A} 를 1 : 1 의 比率로 넣 고 3000 r. p. m. 에 서 15 分間 遠心分離시 켜

얻어진 上等液을 각각 T L C sheet 에 spotting 하여 크로로포름一에탄을 (9 : 1 ) 의 溶媒에서 展開시

Scheme I —Synthetic process of cephalexin phthalidyl ester.

킨 後 I 2로 飽和된 petri dish 속에 넣어 나타나는 spot 를 比較觀察하였다 .

結 果 및 考察

C e p h a le x in P h t h a lid y l E s te r 의 合成ᅳ Isaka 등의 a m p ic illin p h th a lid y l ester 合成 反應을 응용 한 cephalexin phthalidyl ester의 製 造 過 程 은 Scheme I 과 같 다 -

이 反應過程에서 am ino 기의 保護에는 benzaldehyde 대신에 form aldehyde 를 使用하여 滿足한

結果를 얻을 수 있었으며 h yd rox ylam in e 法4〉 으로 定量하여 92. 4 %의 含量을 나타내 었다 . 또한

合 成 한 cephalexin phthalidyl ester와 cephalexin은 實驗項의 T LC 條件에 서 각 각 0.

및 0.05

의 R f 値를 나타내었다 .

經ᄆ投與時 Cephalexin 및 Cephalexin P h th a lid y l E ster의 胃腐管 吸 收 ᅳ Cephale­

x in 및 Cephalexin phthalidyl ester 40 m g/

k g 을 각각 토끼 에다 經口投與 했을때 血獎

에서 얻어진 cephalexin 의 最高 血中濃度는

cephalexin p h th a lid y l ester 의 경 우 cepha-

le x in 에 比해 약 2. 5 倍 정 도 높게 나타났다

(F ig. 1 ) .

C ephalex in p h th a lid y l ester 를 토끼 에 經 口投與하여 30分 後 採 血 하 고 T L C 에 依 하 여 確認한 結果 血獎中에 cephalexin p h t h ­ a lid y l ester 는 確認되지 않았으며 단지 cep- halexin만 確認되 었 다 . 이 는 Y . Shiobara등 이 am picillin phthalidyl ester에서 確 認 했 던 것과 같이， 吸收된 후 non-specific este-

rase 에 의하여 分解되어 ce phale xin 을 遊離

rations of cephalexin vs. time obtained 하는 것으로 推定되며 加水分解되어 生成된 after single oral dose (40mg/kg) of cepha- phthalidyl 部 分 도 am picillin p hthalidyl lexin and cephalexin phthalidyl ester. ester에 서 의 境遇처 럼 代謝되 리 라 推 定 된 다

(Scheme 표 ) •

結 論

Cephalexin phthalidyl ester는 cephalexin에 비 하여 상 당 한 程度의 吸 收 增 大 를 나타내 며 吸 收된 다 음 加水分解되어 cephalexin으 로 存 在 한 다 . 이 와 같 은 事 實 로 미루어 cephalexin phtha­

lidyl ester는 cephalexin의 prodrug으로서 有用性이 있 다 고 思 料 된 다 .

impicilliii phthaliAyl' ester or

Cephalexin phthalidyX eater

Aapicillln

or

Cephalexin.

p !h th a la ld « h y d ic a c id

C O

phthalidc • cooh

.iydroxy-o-toluic acid*

i e x c r e t e d i n t o u i i n e

Scheme I -Metabolic pathway of cephalexin phthalidyl ester.

文 獻

1. Y. Shiobara, A. Tachibana, H. Sasaki, T. Watanabe and T. Sado, J. Antibiot ., 27，665(1974).

2. I. Isaka, Japan Kokai 49-30388(1974).

3. R .H . Barbhaiya and P. Tuner, Br. J. Clin. Pharm. ， 4, 427(1977).

4. Committee of Revision, U. S. P. XX - N. F. XV， United States Pharmacopeial Convention, Inc.,

Twinbrook Parkway, Rockville, Md.，1980，p. 1283.