Phenobarbital Dosing and Therapeutic Drug Monitoring in the Neonatal Intensive Care Unit

DOI 10.17480/psk.2018.62.1.49

신생아중환자의 phenobarbital 용량과 치료약물농도모니터링

최동욱^* · 예경남^** · 김정태^** · 안숙희^*,#

*원광대학교 약학대학

**강동경희대학교병원 약제실

(Received February 5, 2018; Revised February 22, 2018; Accepted February 23, 2018)

Phenobarbital Dosing and Therapeutic Drug Monitoring in the Neonatal Intensive Care Unit

Dong Wook Choi^*, Kyong Nam Ye^**, Jung Tae Kim^**, and Sook Hee An^*,#

*College of Pharmacy, Wonkwang University, Korea

**Department of Pharmacy, Kyunghee University Hospital at Gang-dong, Korea

Abstract — Phenobarbital is an anticonvulsant used for the treatment of neonatal seizure. Large inter-individual differences in the pharmacokinetics of phenobarbital required therapeutic drug monitoring (TDM). This study aimed to investigate the TDM practices of phenobarbital in the neonatal intensive care unit (NICU) and suggest the appropriate dosing and mon- itoring guidelines of phenobarbital for critically ill neonates. A single-center, retrospective chart review included NICU patients with a TDM consult of phenobarbital by a pharmacist and at least 1 serum concentration obtained. A total 79 drug concentration values for 28 patients were included in the analysis. The percentage of phenobarbital concentrations within the therapeutic range (15-40 mg/L) was 65.8%. Sub-therapeutic levels (< 15 mg/L) were observed in 25 instances (31.6%).

The percentage of concentrations within therapeutic range was significantly lower in preterm infants (52.9%) than in term infants (75.6%, p=0.024). Oral administration resulted in a significantly higher percentage of sub-therapeutic concentrations than intravenous administration (57.7% versus 18.9%, p=0.002). Patients with oral and intravenous administration received maintenance doses 3.5±1.1 and 3.9±1.1 mg/kg/day, respectively (p=0.114). The percentage of cases requiring dosage adjustment by a pharmacist was 41.8%. The rate of acceptance of pharmacist`s recommendations by physicians was 87.3%.

For effective and safe treatment of phenobarbital in NICU patients, close monitoring is essential for preterm infants and the development of optimal dosing guideline for oral administration is required.

Keywords neonate, phenobarbital, therapeutic drug monitoring

서 론 (Introduction)

Phenobarbital은 신생아경련(neonatal seizure)에 일차적으로 사용되는 약물로 안전하고 효과적인 치료를 위하여 혈중농도를 15-40 mg/L로 유지하도록 권고하고 있다.^1-2) Phenobarbital의 혈 중농도와 부작용은 밀접한 관계가 있어 혈중농도가 30 mg/L를 초과하게 되면 신생아의 섭취곤란(feeding intolerance), 호흡저

하, 근육긴장(muscle tone) 저하 등의 부작용이 나타나며, 35- 80 mg/L의 농도에서는 진정작용(sedation), 조화운동불능(ataxia) 등이 나타나고, 65 mg/L 이상의 농도에서는 혼수(coma) 상태에 빠질 수 있다.³⁾따라서 혈중농도 상승으로 인한 부작용이 나타 나지 않도록 용량을 잘 설정할 필요가 있다. 신생아경련의 치료 를 위한 phenobarbital 투여 용량은 부하용량 20 mg/kg을 투여 하고, 반응이 불충분한 경우에 5 mg/kg 씩 추가로 투여하여, 총 40 mg/kg 까지 투여 가능하며, 유지용량으로 3-5 mg/kg/day를 투 여하도록 제시하고 있다.²⁾ 신생아중환자실 입원환자는 재태연령 이 37주 미만에 해당하는 미숙아가 많으며, 신기능 저하, 간기능 저하, 주산기 가사(perinatal asphyxia) 등 다양한 특성을 지닌다.

신생아를 대상으로 기존에 수행된 phenobarbital 약동학 연구들 을 살펴 보면 환자 특성에 따라 약동학 파라미터의 차이가 크게

#

Corresponding Author Sook Hee An

College of Pharmacy, Wonkwang University, 460 Iksan daero, Iksan, Jeonbuk, 54538 Republic of Korea

Tel.: 063-850-6821 Fax.: 063-850-7309 E-mail: shan7@wku.ac.kr

Short Report

나타남을 알 수 있다. 각 연구들에서 보고한 phenobarbital의 평 균 분포용적은 0.69-1.89 L/kg이며, 반감기가 17-177시간이고, 청 소율(clearance)이 0.004-0.009 L/kg/hr로 개체간의 다양성 (variation)을 보여 주고 있다.^4-14)따라서 신생아에게 phenobarbital 을 투여할 때 약동학적 특성의 다양성을 반영하여 적절한 유지용 량을 투여해야 하며, 치료혈중농도범위(therapeutic range)를 유지 할 수 있도록 주의 깊은 치료약물농도모니터링(therapeutic drug monitoring, TDM)이 필요하다.

본 연구에서는 국내 신생아중환자실의 phenobarbital TDM 현 황을 조사하여 용량 적절성을 평가하고, 치료혈중농도범위에 도 달하지 못하는 비율과 원인을 분석하여 이를 바탕으로 한 효과 적인 모니터링 지침을 제시하고자 한다.

연구 방법 (Research Methods)

본 연구는 2008년부터 2014년까지 서울 소재 대학병원의 신 생아중환자실에서 phenobarbital을 투여 받고, 1회 이상 혈중농 도를 측정하였으며, 약사에 의해 TDM 서비스를 받은 환자를 대 상으로 하였다. [생명윤리 및 안전에 관한 법률]에 따라 기관생 명윤리위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받고 진행하였으며(KHNMC 2015-01-026-002), 의무기록을 후향적으 로 검토하여 대상환자의 기본 특성과 임상 정보, phenobarbital 투여와 채혈 정보, phenobarbital 혈중농도, 약사의 TDM 회신 정보 등의 자료를 수집하였다. 수집한 신생아 기본 정보는 재태 연령(gestational age), 생후일수(postnatal age), 수태 후 주수 (postconceptional age), 출생체중(birth weight), 혈중농도 측정 당 일의 체중 등이었다. 출생 시 신생아의 전반적인 상태를 평가하 는 아프가 점수(Apgar score)를 조사하였으며, 신기능의 지표인 혈 청 크레아티닌 농도(serum creatinine)와 소변량(urine output), 간기 능의 지표인 aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT), bilirubin 등의 혈중농도 자료를 수집하였다. 또한 phenobarbital의 약동학에 영향을 주는 것으로 알려진 주산기 가사 의 여부를 조사하였다.¹⁵⁾ Phenobarbital 투여 정보에 대하여는 부 하용량과 유지용량, 투여 시간, 투여 방법, 주입 시간 등을 조사 하였고, phenobarbital 혈중농도 검사 결과와 채혈시간을 조사하 였다. 또한 phenobarbital 투여 환자에 대하여 약사가 실시한 TDM 자문 내용을 조사하였다. 본 기관에서 phenobarbital은 부 하용량으로 20 mg/kg을 투여하고 3-5 mg/kg/day로 유지용량 투 여를 시작하는 일반적인 지침을 따르고 있었다.

수집한 자료를 바탕으로 phenobarbital의 용량 적절성을 평가하 기 위하여 치료혈중농도 도달 비율을 분석하였고, 치료혈중농도 를 벗어나는 원인에 대하여 분석하였다. 신생아 특성인자 및 임 상정보가 phenobarbital 혈중농도에 미치는 영향을 분석하였다. 약 사에 의해 용량 조절이 이루어진 비율과 TDM자문에 대한 의료

진의 수용률을 분석하였다.

수집된 자료의 통계분석을 위하여 SPSS version 17.0 for Windows (IBM Corporation, Armonk, NY, USA)를 사용하였다.

결과 값은 빈도와 비율, 평균과 표준편차로 기술했다. 연속형 변 수의 비교는 Student’s t-test, one-way ANOVA test를 사용하였 다. 자료가 비정규분포를 따르는 경우에는 Mann-Whitney test 와 Kruskal-Wallis test를 사용했다. 범주형 변수의 비교는 chi- square test를 이용하였다. 혈중농도에 영향을 미치는 인자를 알 아보기 위하여 상관분석을 실시하였다. 본 연구의 분석은 유의 확률(P value)이 0.05 미만일 때 통계적 유의성이 있는 것으로 판단하였다.

결 과 (Results)

연구 대상의 특성

2008년 4월부터 2014년 12월까지 해당병원의 신생아중환자실 에 입원하여 phenobarbital을 정맥 주사 또는 경구로 투여 받고 약사에 의해 TDM 서비스를 받은 환자 28명으로부터 79개의 혈 중농도를 분석하였다. 연구에 포함된 신생아는 재태연령이 23주 4일인 미숙아부터 재태연령이 41주 5일인 만삭아를 포함하고 있 으며, 재태연령의 평균값은 36.2±4.7 주였다. 연구대상의 출생체 중은 0.4 kg부터 3.81 kg까지 다양하였고, 평균값은 2.64±0.87 kg이었으며, 출생체중이 2.5 kg 미만인 저출생체중아 8명(28.6%) 이 포함되었다. 출생 직후 측정한 1분 아프가점수가 3.58±3.35 점, 출생 후 5분에 측정한 아프가 점수가 5.48±3.13 점이었다.

신생아경련의 주요 원인인 주산기 가사가 있었던 신생아는 12명 (42.9%)이었다(Table 1).

Phenobarbital의 치료혈중농도 도달비율과 용량 적절성 신생아중환자의 phenobarbital 혈중농도는 5 mg/L에서 42 mg/

Table I − Demographic and clinical characteristics

Characteristics Values

Gestational age, weeks, mean±SD (range) 36.2±4.7 (23.6-41.7) Postnatal age, days, mean±SD (range) 32.4±30.9 (3-150) Postconceptional age, weeks, mean±SD

(range) 41.3±3.9 (31.0-51.1))

Birth weight, kg, mean±SD (range) 2.64±0.87 (0.40-3.81) Current weight, kg, mean±SD (range) 3.33±1.02 (0.97-6.92)

Male, n (%) 11 (39.3)

Apgar score at 1 min, mean±SD 3.58±3.35

Apgar score at 5 min, mean±SD 5.48±3.13

Serum creatinine, mg/dL, mean±SD 0.60±0.59

Urine output, mL/kg/h, mean±SD 3.75±1.08

L까지 보고되었으며, 평균 혈중농도는 20.3±9.2 mg/L였다.

Phenobarbital의 치료혈중농도범위인 15-40 mg/L에 도달한 비율 은 65.8%였다(Table 2). 치료혈중농도범위 미만(< 15 mg/L)으로 유지한 사례가 31.6%에 해당했다. Phenobarbital을 신생아에게 경구로 투여하였을 때에 정맥 주사에 비하여 치료혈중농도 도달 비율이 유의하게 낮게 나타났다(42.3% versus 77.4%, p=0.002).

경구 투여 사례의 57.7%가 치료혈중농도범위 보다 낮게 유지하 고 있었다. Phenobarbital 유지용량은 0.8 mg/kg/day에서 7.6 mg/

kg/day까지 투여되었고, 평균 유지용량은 3.79±1.14 mg/kg/day 였다. 경구 투여 시의 평균 유지용량은 3.5±1.1 mg/kg이었고, 정 맥 투여 시의 평균 유지용량은 3.9±1.1 mg/kg이었다 (p=0.114).

치료혈중농도범위를 초과한 사례(> 40 mg/L)는 2건이었으며, 모 두 주산기 가사가 있었던 신생아에게 정맥 주사한 경우였다.

Phenobarbital의 부작용이 증가하는 것으로 알려진 기준 농도 30 mg/L를 초과한 사례는 12건(15.2%)이었으며, 모두 정맥 주사 한 경우였고, 주산기 가사가 있었던 사례가 8건(66.7%)이었다.

혈중농도가 30 mg/L를 초과하는 사례의 평균 생후일수는 13.3

±4.9 일이었다.

Phenobarbital의 혈중농도에 영향을 미치는 요인

치료혈중농도범위의 도달 비율은 재태연령 37주 미만의 미숙 아에서 52.9%, 재태연령이 37주 이상인 만삭아에서는 75.6%로 미숙아가 만삭아에 비하여 유의하게 낮은 비율을 보여주었다

(p=0.024)(Table 3). 신생아 특성 인자와 혈중농도의 상관 분석 에서 생후일수(r=-0.444, p<0.01)가 phenobarbital의 혈중농도에 영향을 주는 인자였다(Figure 1). 신기능과 간기능의 평가 지표 는 phenobarbital 혈중농도와 유의한 상관성이 없었다. 주산기 가 사가 있었던 경우 phenobarbital 혈중농도는 22.2±8.9 mg/L로 주산기 가사가 없었던 경우(18.3±9.2 mg/L)에 비해 다소 높았으 나 통계적으로 유의한 차이가 없었다 (p=0.058).

신생아중환자실의 phenobarbital TDM 현황

신생아중환자실에서 phenobarbital TDM은 모두 약사에 의해 이루어졌으며, 치료혈중농도범위를 적절히 유지하지 못하여 용량 조절을 추천한 경우는 41.8%(33건)였다. 이 중 감량한 경우가 14 건, 증량한 경우가 19건이었다. 나머지 46건에 대하여는 현재 투 여하고 있는 용량을 유지하도록 자문하였다. 약사의 TDM 자문 에 대하여 의사가 수용하고 치료에 반영한 비율은 87.3%에 해당 했다. 약사의 TDM 자문 보고서에는 환자기본정보, 혈중농도 평 가, 약동학 파라미터 분석, 예상 혈중농도 범위, 투여 용량의 적 절성 평가, 투여 용량의 추천, 모니터링 계획 등이 포함되었다.

고 찰 (Discussion)

본 연구에서는 국내 신생아중환자실에서 신생아경련의 일차 치료 약물로 사용되는 phenobarbital의 TDM 현황을 조사하여 치료혈중농도범위의 도달비율과 용량 적절성을 평가하였고, phenobarbital 혈중농도에 영향을 미치는 요인을 파악하여 신생 아중환자에게 안전하고 효과적인 모니터링 지침을 마련하는데 도움이 되고자 하였다. 본 연구에는 재태연령이 23주 4일에서 41 주 5일까지의 신생아들이 포함되어 신체 기관의 다양한 성숙 정

Table II − Phenobarbital dosage, route of administration and serum

concentrations

Variables Phenobarbital concentrations

< 15 mg/L15-40 mg/L > 40 mg/L Samples, n (%) 25 (31.6) 52 (65.8) 2 (2.6) Route of administrations*

Intravenous, n (%) Oral, n (%)

10 (18.9) 15 (57.7)

41 (77.4) 11 (42.3)

2 (3.7) 0 (0) Maintenance dose (mg/kg/day),

Mean±SD Intravenous Oral

3.6±1.0 3.4±1.1

4.0±1.1 3.6±1.1

5.0±1.1 -

*P= 0.002

Table III − Comparison of serum phenobarbital concentrations in preterm infants and term infants

Phenobarbital concentrations

Preterm

infants Term infants P value

Samples, n 34 45

Mean±

^18.5±

^21.7±

^0.127

15-40 mg/L, n (%) 18 (52.9) 34 (75.6) 0.024

< 15 mg/L, n (%) 16 (47.1) 9 (20)

> 40 mg/L, n (%) 0 (0) 2 (4.4)

Fig. 1 − Correlation between postnatal age and phenobarbital

concentration.

도를 반영한 연구대상을 분석할 수 있었다. 신생아에게 투여한 phenobarbital의 치료혈중농도 도달비율은 65.8%에 불과하여 약 사에 의한 TDM 서비스의 중요성을 확인하였다. 31.6%의 사례에 서 치료혈중농도 미만으로 유지되고 있었으므로 신생아에게 투여 하는 phenobarbital 용량에 대한 재설정과 고찰이 필요하다. 특히 경구로 투여한 경우에 혈중농도가 치료농도 미만으로 유지되는 비율이 높았다. Phenobarbital 경구 투여 시의 생체내이용률 (bioavailability)은 성인에서는 90-100%로 알려져 있으나,³⁾신생 아는 약 50% 정도로 보고하고 있다.⁸⁾ 따라서 신생아에게 phenobarbital을 투여하는 경우에 치료혈중농도를 유지하기 위하 여 정맥 주사 용량 보다 많은 양이 필요할 것으로 예상된다. 그러 나 신생아 용량 지침에 대한 대부분의 참고문헌에는 phenobarbital 의 경구 투여 용량을 정맥 주사 용량과 구분하여 제시하고 있지 않다. 본 연구에서도 체중당 유지용량의 평균값을 비교해 보았을 때, 경구 투여 용량과 정맥 주사 용량의 유의한 차이가 없었다.

정맥 주사에서 경구 투여로 전환한 이후에 치료혈중농도 도달 여 부에 대한 모니터링과 함께 용량 재설정을 추천한다. 적절한 혈 중농도의 유지를 위하여 경구 투여 용량에 대한 지침 마련이 필 요하겠다.

신생아는 성인과 다른 약동학적 특징을 가지며, 성장에 따른 약동학 파라미터의 변화에 의하여 혈중농도의 변동 가능성이 있 으므로 주의 깊은 모니터링과 용량 조절이 필요하다.^16-17) 기존에 수행된 연구들에서 신생아의 phenobarbital 약동학에 영향을 주 는 요인으로 체중, 생후일수, 재태연령, 주산기 가사 등이 보고

되었다.4), 7), 8-11), 15)본 연구에서 phenobarbital의 혈중농도에 유

의하게 영향을 미치는 요인은 생후일수였다. 신생아의 생후일수 가 증가함에 따라 약물의 대사와 배설 기능이 성숙하여 약물의 청소율이 증가하는 것으로 알려져 있다.¹⁸⁾ 본 연구에서 혈중농도 가 30 mg/L를 초과하는 경우의 평균 생후일수가 약 2주였으므로 특히 생후 2주 이내의 신생아에 대하여 혈중농도와 부작용의 모 니터링이 필요하다. 또한 미숙아가 만삭아에 비하여 phenobarbital 의 치료혈중농도 도달비율이 낮았으므로 특히 미숙아에 대한 주 의 깊은 모니터링이 필요하겠고, 생후일수의 변화에 따라 모니터 링 빈도를 설정해야 하겠다. 본 연구에서 주산기 가사가 있었던 환자의 경우 혈중농도가 40 mg/L를 초과하는 사례가 있었는데, 이는 주산기 가사로 인한 장기의 혈류감소가 phenobarbital의 대 사와 배설에 영향을 주어 phenobarbital의 청소율이 감소한다는 기존 연구 결과와 일맥상통한다.¹⁵⁾따라서 주산기 가사 환자의 phenobarbital 혈중농도와 부작용을 잘 관찰하는 것이 필요하다.

본 연구에서 신생아중환자를 대상으로 한 약사의 TDM 자문 서비스를 통해 41.8%의 사례에 대하여 유지용량의 증량 또는 감 량이 추천되었다. 약사의 TDM 자문 보고서의 내용이 충실하였 으며, 의료진은 약사의 TDM 자문을 대부분 수용하여 치료에 반 영하고 있었다. 신생아중환자에 대한 phenobarbital TDM 서비

스의 중요성을 확인하였고, 약사의 TDM 서비스에 대한 의료진 의 신뢰도가 높음을 확인할 수 있었다.

본 연구는 국내 신생아중환자를 대상으로 phenobarbital의 TDM 현황과 치료혈중농도 도달비율을 조사하고 모니터링 지침 을 제시한 최초의 연구라는 점에서 의의가 있다. 다만 단일 기관 의 후향적 연구로 진행되어 phenobarbital의 임상적 효과에 대한 충분한 자료 수집이 어려웠다는 한계점이 존재한다. 향후 전향 적 연구를 통해 phenobarbital 혈중농도와 임상적 효과에 대한 분석이 함께 이루어진다면 TDM의 의의를 더욱 뒷받침할 수 있 을 것으로 사료된다. 또한 국내 여러 기관에서 신생아중환자를 대상으로 실시하는 약사의 TDM 현황 조사와 함께 phenobarbital 의 세부적인 용량 지침 마련을 위한 연구가 필요하다.

결 론 (Conclusion)

신생아중환자에게 phenobarbital의 안전하고 효과적인 치료를 위하여 약사의 TDM 서비스가 중요하며, 치료혈중농도의 도달 을 위한 용량 재설정과 모니터링이 필요하다. 미숙아와 주산기 가사가 있었던 환자에 대한 주의 깊은 모니터링이 필요하며, 생 후일수의 변화에 따라 혈중농도를 측정하여 용량을 조정해야 한 다. 또한 정맥 주사에서 경구 투여로 전환한 이후에 치료혈중농 도 도달 여부의 확인과 함께 용량을 재설정해야 한다. 향후 한국 신생아를 대상으로 한 phenobarbital의 약동학 연구를 통하여 세 부적인 용량 지침의 마련이 필요하겠다.

감사의 말씀 (Acknowledgement)

본 연구는 한국연구재단의 지원을 받아 수행되었으며, 이에 감 사드립니다.(NRF-2015R1D1A1A01057223)

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