Korea Institute of Drug Safety and Risk Management, 6th FL, 30 Burim-ro, 169beon-gil, Dongan-gu, Anyang 14051, Korea

접수: 2020년 7월 16일, 승인: 2020년 8월 30일

연락처: 정수연, 14051, 경기도 안양시 동안구 부림로169번길 30, 6층 한국의약품안전관리원

Tel: (02) 2172-6730, Fax: (02) 2172-6702 E-mail: [email protected]

Correspondence to: Soo Youn Chung, MD, PhD

Korea Institute of Drug Safety and Risk Management, 6th FL, 30 Burim-ro, 169beon-gil, Dongan-gu, Anyang 14051, Korea

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의약품 이상사례 보고시스템 데이터베이스를 활용한 백신 실마리정보 탐지의 계열-효과 연구

한국의약품안전관리원

김문정ㆍ김보라ㆍ한순영ㆍ정수연

A Class-Effect Study of Vaccine Signal Detection Using Korea Adverse Event Reporting System Database

Moonjung Kim, BS, Bora Kim, BS, Soonyoung Han, PhD and Soo Youn Chung, MD, PhD

Korea Institute of Drug Safety and Risk Management, Anyang, Korea

Objective: This study was aimed to identify the class-effect of vaccine using spontaneous adverse event reporting system database. Methods: The vaccines to be analyzed were defined as 22 vaccines based on the Anatomical Therapeutic Chemical code and the adverse events to be analyzed were selected as 16 preferred terms in World Health Organization - Adverse Reaction Terminology 092 based on the particular adverse events following immunization (AEFIs) listed in Korea regulations. We used the vaccine dataset and full drug dataset from 1989 to 2018 of Korea Adverse Event Reporting System. Statistically significant vaccines were detected as signals by observing quantitative proportional report- ing ratio for the 16 adverse events. Results: The number of significant vaccines in the vaccine dataset/ the number of significant vaccines in the full drug dataset for each adverse event were arthritis 3/3, convulsions 5/10, encephalopathy 5/8, neuritis 2/5, lymphadenopathy 2/10, anaphylactic shock 2/2, anaphylactoid reaction 2/4, sepsis 4/0, hyperpyrexia 2/7, osteomyelitis 1/1, neuropathy peripheral 1/0, purpura thrombocytopenic 3/7, infection Bacille Calmette-Guérin 1/1, osteitis 1/1, injection site infection 2/12, and anaphylactic reaction 2/0. Conclusion: Our study suggests that the vaccine with higher contribution to AEFI compared to the all other vaccines can be identified at the vaccine class level using vac- cine dataset. (JPERM 2020;12:91-109)

Key Words: Vaccine; Adverse event following immunization; Class-effect; Signal detection

서 론

백신은 주로 어린이와 건강한 일반인을 대상으로 투여되고, 국 내에서는 국가에서 필수접종 백신을 지정하여 많은 사람들이 접 종을 받으므로 백신의 안전성은 백신 관리에 있어 매우 중요하게 고려해야 하는 조건이다. 예방접종의 이상사례는 예측하기가 어

렵고, 작용기전 및 제제의 특성상 다양한 종류의 국소 및 전신 이

상반응을 유발하기 때문에 백신 제제의 특성을 고려한 실마리정

보 분석 등 전문성을 반영한 시판 후 안전성 관리가 요구된다.

백신 안전성 실마리정보란 백신과 이상사례간의 새로운 잠재

적 인과관계 또는 알려진 관계의 새로운 측면을 제시하는 정보

로서 하나 또는 그 이상의 보고원으로부터 얻어지는 정보 중에

Table 1. No. of AEFIs case reports by country (statistics from VigiLyze

by WHO-UMC)

Top countries Count Percentage United States of America 686,214 46.9%

Canada 85,985 5.9%

United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland

72,984 5.0%

Italy 67,384 4.6%

Germany 59,216 4.1%

Australia 54,492 3.7%

Brazil 53,600 3.7%

France 34,238 2.3%

Korea (the Republic of) 31,971 2.2%

Netherlands 31,214 2.1%

*VigiLyze 검색 기준: ATC: J07 VACCINES, full dataset:

1967-2020 년 2월 10일 기준.

AEFI, adverse event following immunization; WHO-UMC, world health organization Uppsala monitoring centre.

서 분석할 만한 가치가 있는 정보를 말하며, 그 관계가 유해한 것에 국한되지 않는다.

대규모 자발적 부작용 보고자료로부터 특정 약물에 의한 실 마리정보를 탐지하는 방법 중 하나로 자동화된 정량적 분석법 을 적용할 수 있는데, 자발적 보고자료에서는 발생률을 알 수 없으므로 불균형 분석법을 적용한 데이터마이닝 기법이 대표적 인 정량적 분석법으로 활용되고 있다.

불균형 분석은 어떤 데이터베이스 내의 다른 약물 및 이상사 례를 대조군으로 하여 상대적인 보고분율을 비교하는 것으로, 비교 대상이 되는 데이터베이스 구성요소의 영향을 크게 받게 되며, 어떤 데이터베이스를 활용하느냐에 따라 그 결과값이 달 라진다.

백신의 자발적 이상사례 보고 데이터베이스는 미국의 Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) 와 같이 백 신만 포함하거나 유럽 연합의 EudraVigilance와 같이 백신과 의 약품이 모두 포함된 데이터베이스가 될 수 있다.

의약품-백신 이 혼합되어있는 데이터베이스에서는 보통 의약품 보고의 수가 백신 보고보다 훨씬 많으며, 분석 시 이러한 사항을 적절히 고 려해야 한다. 의약품을 포함한 대조군은 백신접종과 관련된 이 미 알려진 경미하고 예측 가능한 반응(예: 국소 주사부위 반응) 이 파악될 수 있는 반면, 백신-전용 데이터베이스는 한 가지 백 신의 이상사례 보고가 상대적으로 큰 비중을 차지하는 경우 분 석을 편향시킬 가능성이 있다. 과학적 분석 목적, 실마리정보 탐지 업무 및 접근방식에 따라 두 가지 유형의 데이터베이스 중 하나가 다른 것보다 기능적으로 더 나을 수 있다.

약물과 이상사례 간의 관련성은 일반적으로 개별약물 수준에 서 탐지되지만, 약물이상반응은 종종 약물 계열 수준에서 논의 되기도 한다. 일반적으로 어떤 계열의 일반적인 효과로 알려져 있는 경우도 있으나(예. 백신의 길랑바레증후군), 일부 약물과 민반응은 계열 내 모든 약물들과 관련되지 않고 그 중 일부 약 물들과 관련되기도 한다(예. 최근의 보고서에서 플루오로퀴놀 론에 의한 힘줄손상 위험의 차별성을 제시하였으며, 그 중 오플 록사신이 가장 위험함을 제시하고 있음).

약물이상반응이 계 열 고유 속성인지, 계열 내 일부 약물의 속성인지 계열-효과 (class-effect) 를 조사해보는 것은 흥미로운 작업이다. 계열-효과 를 파악하기 위해서는 데이터베이스상에서 검토 대상 약물과 다른 약물, 환자, 질환 및 나머지 특성들이 유사해야 한다. 대부 분 주사제인 백신에 대해서 ‘주사부위반응’을 주사로 투여하지 않는 다른 약물과 비교하는 것, 또는 어린이에게 주로 투여되는 백신에 대해서 노인 당뇨환자에게 투여되는 다른 약물의 이상 사례와 비교된다면 마찬가지로 아주 의미 있지는 않을 것이다.

국내에서는 한국의약품안전관리원의 의약품이상사례보고시 스템(Korea Adverse Event Reporting System, KAERS)을 통해 제조·수입업체, 의약전문가, 소비자로부터 시판 후 백신 이상사 례를 비롯한 모든 의약품 부작용을 보고 받고 있다.

KAERS 데이터베이스에는 국내 자발적부작용보고제도가 시작된 1988

년부터 2018년까지 약 159만여건의 개별 이상사례보고자료가 누적되어 있으며, 그 중 백신 보고건수는 3만건 이상 보고되어 있다.

KAERS 보고자료는 데이터클렌징, 실마리정보 분석용 데이터베이스 구축 등의 전처리 과정을 거쳐 백신-이상사례 분 석·평가에 활용된다.

세계보건기구 협력센터인 웁살라모니터링센터(World Health Organization - Uppsala Monitoring Centre, WHO-UMC) 의 전 세계적인 개별이상사례보고 데이터베이스인 VigiBase상의 보 고현황에 따르면, 한국의 의약품 보고건수는 전세계 2위 규모 이며 백신 보고건수는 전세계에서 9위 규모, 아시아에서 1위 규모이다(표 1).

KAERS 는 데이터마이닝 정량분석을 위한 대 조군 생성에 필요한 충분한 수의 데이터가 확보된 데이터베이 스로, 데이터마이닝 기법을 활용한 백신 계열-효과 비교 분석에 적합한 조건을 갖추고 있다.

이번 연구에서는 KAERS를 활용하여 계열-효과를 백신에 적

용, 약물이상반응이 백신 계열 고유 속성인지 특정 백신에 의한

것인지 파악해보고자 하였다. 전체 의약품을 대상으로 수집한

이상사례 보고자료를 활용하되 백신 간의 이상사례 비교를 위

해 실마리분석용 데이터베이스에 백신에 대한 이상사례만을 포

함하여 백신-전용 데이터베이스를 구축할 수 있다. 두 가지 데

이터베이스에서 데이터마이닝 지표값을 산출하여 비교 분석 하

면 백신 의약품 중에서 특정 백신에서 다른 전체 백신-이상사

례와 비교했을 때 더 많이 보고되는 이상사례를 탐지할 수 있

고, 해당 이상사례가 백신 계열 속성을 반영하는지 특정 백신의

속성을 반영하는지 파악해볼 수 있다.

이러한 계열–효과 비교

분석 결과를 바탕으로 백신 실마리정보 탐지를 위한 데이터베

이스 활용 방안을 제안하고자 하였다.

Table 2. Definition of vaccine type

연번 백신종류 ATC 코드 ATC 성분명

1 콜레라 J07AE01 Cholera, inactivated, whole cell 2 헤모필루스 인플루엔자B J07AG Hemophilus influenzae B vaccines

J07AG51 Hemophilus influenzae B, combinations with toxoids

J07AG53 Hemophilus influenzae B, combinations with meningococcus C, conjugated

3 수막구균 J07AH08 Meningococcus a,c,y,w-135, tetravalent purified polysaccharides antigen conjugated

4 폐렴구균 J07AL01 Pneumococcus, purified polysaccharides antigen

J07AL02 Pneumococcus, purified polysaccharides antigen conjugated 5 디프테리아·파상풍 J07AM51 Tetanus toxoid, combinations with diphtheria toxoid 6 결핵 J07AN01 Tuberculosis, live attenuated

7 장티푸스 J07AP01 Typhoid, oral, live attenuated

J07AP03 Typhoid, purified polysaccharide antigen 8 일본뇌염 J07BA02 Encephalitis, japanese, inactivated, whole virus

J07BA03 Encephalitis, japanese, live attenuated

9 인플루엔자 J07BB02 Influenza, inactivated, split virus or surface antigen J07BB03 Influenza, live attenuated

10 B 형간염* J07BC01 Hepatitis B, purified antigen 11 A 형간염* J07BC02 Hepatitis A, inactivated, whole virus 12 폴리오 J07BF02 Poliomyelitis oral, trivalent, live attenuated

J07BF03 Poliomyelitis, trivalent, inactivated, whole virus 13 로타 J07BH01 Rota virus, live attenuated

14 수두대상포진 J07BK01 Varicella, live attenuated J07BK02 Zoster, live attenuated 15 황열 J07BL01 Yellow fever, live attenuated

16 인유두종 J07BM01 Papillomavirus (human types 6, 11, 16, 18) J07BM02 Papillomavirus (human types 16, 18)

J07BM03 Papillomavirus (human types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) 17 디프테리아·파상풍·백일해·폴리오* J07CA02 Diphtheria-pertussis-poliomyelitis-tetanus

18 디프테리아·파상풍·백일해·폴리오·헤 모필루스 인플루엔자B*

J07CA06 Diphtheria-hemophilus influenzae B-pertussis-poliomyelitis-tetanus 19 디프테리아·파상풍·백일해·헤모필루

스 인플루엔자B·B형간염*

J07CA11 Diphtheria-hemophilus influenzae B-pertussis-tetanus-hepatitis B 20 디프테리아·파상풍·백일해

J07A BACTERIAL VACCINES

21 출혈열

J07BX Other viral vaccines

22 홍역·유행성이하선염·풍진

J07BD01 Measles, live attenuated

J07BD52 Measles, combinations with mumps and rubella, live attenuated J07BE Mumps vaccines

J07BE01 Mumps, live attenuated J07BJ Rubella vaccines J07BJ01 Rubella, live attenuated

*ATC 코드 5단계 기준으로 분류된 백신 종류.

†

ATC 성분명이 백신 종류명과 일치하지 않는 경우를 포함함.

ATC, anatomical therapeutic chemical.

대상 및 방법 1. 백신 및 백신 종류의 정의

KAERS 로 보고된 의약품은 WHO 협력센터에서 부여하는 성분명 코드인 ATC (The Anatomical Therapeutic Chemical) 코드가 부여된

다. ATC 체계는 해부학적, 치료학적, 약물학적, 화학적 특성 및 성

분에 따라 5단계의 약물 분류로 이루어진다. 2019년 판 ATC 체계

기준, 백신은 2단계인 VACCINES (J07)로 정의하였으며. 그 하위의

3 단계 분류는 BACTERIAL VACCINES (J07A), VIRAL VAC-

CINES (J07B), BACTERIAL AND VIRAL VACCINES, COM-

Table 3. Database construction process for signal detection

구축 단계 구축 내용

[1 단계]

자발적 이상사례 보고(1989년-2018년) 보고건: 이상사례 보고 1,599,212건 약물-이상사례 조합 5,568,636개

[2 단계]

전체 의약품 데이터셋 구축 과정

약물-이상사례 조합기준으로 자발적 이상사례 보고자료를 아래와 같은 과정으로 구축하였음.

① 비교대상약물에 의약외품(치약, 화장품, 염색약 등) 자료는 제외: 7,613개 제외

② 약물의 성분명 또는 Anatomical Therapeutic Chemical (ATC)코드, 이상사례가 결측치인 경우는 분석에서 제외: 16,819개 제외

- 약물의 성분명 또는 ATC코드가 결측인 경우 제외: 16,755개 제외 - 이상사례가 결측인 경우 제외: 64개 제외

③ 추적보고의 약물-이상사례 조합 중복을 고려하여, 최종보고(최초 또는 최종추적보고(보고무효화 보고 제외))만 포함: 681,552개 제외

- 최초 및 최종추적보고만 포함: 676,299개 제외 - 보고무효화 제외: 5,253개 제외

[3 단계]

백신 데이터셋 구축 과정 백신-이상사례 조합기준으로 전체 의약품 데이터베이스에서 대상약물이 백신(ATC코드가 ‘J07’로 시작하는 약물)인 자료만 포함

Table 4. Contingency table used in disproportionality analysis

구분 특정

이상사례

그 외 보고된 이상사례 모든

특정 약물 a b

그 외 보고된 모든 약물 c d

BINED (J07C), OTHER VACCINES (J07X) 로 구성된다.

분석 대상 백신 종류는 1989년-2018년 KAERS에 보고되어 있는 모든 백신류에 해당하는 품목을 ATC코드 4단계 기준, 22 개로 분류하였다(표 2).

2. 이상사례 정의

국내 부작용 보고는 한국어 버전이 공식적으로 배포되어 있 는 World Health Organization - Adverse Reaction Terminology 092 (WHO-ART 092) 용어체계를 이용하여 수집되고 있으며, 이는 인체의 기관계(System-Organ Class, SOC)로 시작하는 계 층 구조로 상급 용어(High level terms, HLT), 우선 용어 (Preferred Term, PT), 포함 용어(Included Term, IT)로 구성된 다.

부작용 보고자료의 통계분석에는 일반적으로 PT가 활용 되며,

이번 연구에서도 WHO-ART 092 용어 내 2,161개의 PT 를 기준으로 분석을 수행하였다.

3. 분석용 데이터셋

계열-효과 분석을 위해 1989년부터 2018년까지의 보고자료 를 활용하여 전체 의약품 데이터셋과 백신 데이터셋을 구축하 였다. 실마리정보 데이터마이닝 지표값 산출의 정확성을 위한 데이터셋 구축과정은 표 3과 같다.

두 데이터셋의 특성을 파악하여 데이터마이닝 결과 값에 영 향을 주는 요인을 분석하고자 하였다. 각 데이터셋의 성별, 연 령별, 의약품/백신 종류별, 이상사례별 보고현황을 비교 분석하 였다.

4. 실마리정보 검색 1) 데이터마이닝

약물-이상사례의 통계적 관련성을 계산하기 위한 데이터마이

닝 방법은 데이터셋 내의 약물-이상사례 조합 배열을 사용하여 초과된 보고를 실마리정보로서 관찰하는 보고분율비(Propor- tional Reporting Ratios, PRR) 값을 비교 분석하였다. PRR은 2 × 2 표에서 특정 약물 보고건의 특정 이상사례 분율을 다른 약물 보고건의 특정 이상사례 분율로 나눔으로써 산출된다. 카이제곱 값 ( χ

, CHISQ.) 은 관측값과 기대값이 유의미하게 다른지 여부를 검 증하기 위해 산출된다(표 4).

PRR = (a / (a + b)) / (c / (c + d)) χ

= ∑ (관측값 - 기댓값)

/ 기댓값

PRR 이 2 이상, 카이제곱 값(χ

) 이 4 이상, 특정 약물에 의한 특정 이상사례 보고건수가 3 이상일 때 유의한 실마리정보로 판단하였다.

2) 백신 계열-효과 분석

백신의 계열-효과 파악을 위한 특정 약물-특정 이상사례의 데이터마이닝 지표값을 전체 의약품 데이터셋과 백신 데이터셋 에서 각각 산출하고자 하였다.

특정 약물은 22개의 백신 종류로 선정하였고, 특정 이상사례

는 백신 계열의 일반적 효과로 알려진 대표성 있는 이상사례로

Table 5. Adverse events following immunization selected for analysis

연번 이상사례명

참고 자료 우선용어(PT)

신고 범위 보고

서식 기록번호

(ARRN) 한글명 영문명

1 관절염 O O 0064 관절염 Arthritis

2 경련 O 0093 경련 Convulsions

3 뇌염 또는 뇌증 O O 0105 뇌병증 Encephalopathy

(IT) 뇌염 Encephalitis

4 길랭-바레 증후군 O 0125 신경염 Neuritis

(IT) 길랑바레증후군 Guillain-Barre syndrome 5 림프선염 또는 림프절

부기(지름 1.5 cm 이상)

O O 0577 림프절병증 Lymphadenopathy (IT) 림프절비대 Lymph nodes enlarged

부은샘 Glands swollen 림프절염 Lymphadenitis 6 아나필락시스성 쇼크 O 0713 아나필락시스성쇼크 Anaphylactic shock 7 아나필락시스양 반응 O 0714 아나필락시스양반응 Anaphylactoid reaction

8 패혈증 O 0744 패혈증 Sepsis

9 발열(39℃ 이상) O 0894 초고열증 Hyperpyrexia

10 골수염 O O 1184 골수염 Osteomyelitis

11 상완신경총 말초신경병증 O 1313 말초신경병증 Neuropathy peripheral 12 혈소판 감소성 자반증 O O 1348 혈소판감소성자반증 Purpura thrombocytopenic 13 전신 파종성 비씨지 감염증 O O 1869 BCG 감염 Infection BCG

(IT) 파종성BCG감염 Infection BCG disseminated

14 골염 O O 1882 골염 Osteitis

15 주사 부위의 농양 O 1910 주사부위감염 Injection site infection (IT) 주사부위고름집 Injection site abscess

16 아나필락시스 O 2237 아나필락시스반응 Anaphylactic reaction

(IT) 아나필락시스 Anaphylaxis ARRN, adverse reaction record number; IT, included term; PT, preferred term.

구성하기 위해 감염병의 예방 및 관리에 관한 법률 시행규칙의 신고하여야 하는 예방접종 후 이상반응자의 범위

및 예방접 종 후 이상반응 발생신고(보고)서

를 참고로 하여, 그 중 WHO- ART 092 용어 내 이상사례명과 동일한 용어로 정의되는 PT 15 개 및 임상적으로 근접한 PT 1개(초고열증, 체온이 40-41.

7 ℃까지 오르는 심한 열

) 를 선정하였다(표 5).

이 때, 올바른 백신 계열-효과 해석을 위해 이들 16개 이상사 례가 전체 이상사례 대비 다른 의약품보다 백신 계열에서 많이 보고되는 사례인지 확인하고자, 전체 의약품 데이터셋에서 이 들 16개 이상사례에 대해 백신 계열(J07)을 제외한 다른 모든 의약품 대비 백신 계열 전체의 보고분율을 산출하여 데이터마 이닝 지표값으로서 실마리정보 여부를 확인하였다.

이번 연구에서는 16개의 각 이상사례별로 각 데이터셋에서 데이터마이닝 지표값이 유의한 백신 종류를 비교 분석하는 방 식으로 백신의 계열-효과를 파악하고자 하였다. 전체 데이터셋 에서는 다른 모든 의약품과 그 이상사례가, 백신 데이터셋에서 는 다른 모든 백신과 그 이상사례가 비교 대상이 된다. 분석 대 상 ‘백신(22개 ATC 코드) - 이상사례(16개 Adverse Reaction

Record Number, ARRN)’ 의 조합을 생성하여 총 352개 조합에 대해 분석 대상 백신에서 분석 대상 이상사례가 보고된 분율(a / (a + b)) 을 각 데이터셋 내의 분석 대상 백신 외 다른 모든 약 물에서 분석 대상 이상사례가 보고된 분율(c / (c + d))로 나누 어 PRR값이 산출되었다.

결 과 1. 분석용 데이터셋

1989 년-2018년 KAERS보고자료로 구축된 전체 의약품 데이 터셋의 보고건수는 개별 이상사례 보고 1,514,188건, 약물-이상 사례 조합 4,862,652개였으며, 백신 데이터셋의 보고건수는 개 별 이상사례 보고 34,690건, 약물-이상사례 조합 84,468개였다.

1) 성별, 연령별 보고현황

24 개월 미만 보고건 비중이 전체 의약품 데이터셋에서는

1.1%, 백신 데이터셋에서는 14.4%로 백신에서 월등히 높으며,

18 세 이하 소아에서의 보고 비중이 전체 의약품 데이터셋에서

Table 6. Adverse event reporting status by sex and age

항목 전체 의약품 데이터셋(1989-2018) 백신 데이터셋(1989-2018)

보고건수(%) 보고건수(%)

보고건수* 1,514,188 (100%) 34,690 (100%)

성별 남성 616,044 (40.7%) 11,955 (34.5%)

여성 843,990 (55.7%) 21,371 (61.6%)

모름 54,154 (3.6%) 1,364 (3.9%)

연령**

0-24 개월 미만 16,041 (1.1%) 4,990 (14.4%)

24 개월-18세 64,507 (4.3%) 5,461 (15.7%)

19-64 세 849,411 (56.1%) 12,220 (35.2%)

65 세 이상 390,060 (25.8%) 1,940 (5.6%)

모름 194,169 (12.8%) 10,079 (29.1%)

* 최종 추적보고 기준.

** 환자연령 및 환자연령대 정보를 이용하여 구분함(단, 연령정보와 연령대 정보가 상이할 경우 연령정보를 우선으로 구분).

Table 7. Adverse event reporting status by drug efficacy group

순위 전체 의약품 데이터셋(1989-2018)

효능군* 보고건수(%)**

1 해열.진통.소염제 233,222 (15.4)

2 항악성종양제 181,443 (12.0)

3 주로 그람양성, 음성균에 작용하는 것 148,236 (9.8)

4 X 선조영제 134,545 (8.9)

5 합성마약 118,183 (7.8)

6 소화성궤양용제 92,423 (6.1)

7 기타의 화학요법제 63,707 (4.2)

8 혈압강하제 62,108 (4.1)

9 진해거담제 61,868 (4.1)

10 정신신경용제 55,375 (3.7)

11 기타의 소화기관용약 53,810 (3.6)

12 동맥경화용제 46,269 (3.1)

13 당뇨병용제 44,920 (3.0)

14 기타의 순환계용약 41,953 (2.8)

15 항히스타민제 36,538 (2.4)

16 부신호르몬제 35,566 (2.3)

17 백신류 34,113 (2.3)

18 아편알카로이드계 제제 30,780 (2.0)

19 항전간제 29,935 (2.0)

20 최토제, 진토제 29,598 (2.0)

* 식품의약품안전처 예규 「의약품등 분류번호에 관한 규정」

에 따른 분류기준임. ‘백신류’의 경우, 백신 데이터셋 구축 기 준(ATC코드가 ‘J07’로 시작하는 약물)에 따른 건수와 일치하 지 않을 수 있음.

** 전체 보고건수에 대한 비율.

는 5.4%, 백신 데이터셋에서는 30.1%인데 반해, 65세 이상 노 인에서의 보고 비중은 전체 의약품 데이터셋에서는 25.8%, 백 신 데이터셋에서는 5.6%로 연령별 보고현황에서 두드러진 차 이를 보였다(표 6).

2) 의약품 효능군/백신 종류별 보고현황 비교

전체 데이터셋에서 의약품 효능군별 보고현황은 해열·진통·

소염제, 항악성 종양제, 항생제, X선 조영제, 합성마약 등 다빈 도 보고 상위 5개 효능군의 비중이 53.9%를 차지하였다. 백신 류의 보고비중은 2.3%로, 17번째 보고순위를 차지하였다(표 7).

백신 데이터셋에서 상기 정의한 백신 종류 22개의 보고현황 은 인플루엔자의 비중이 46.2%로 두드러지게 높은 비중을 보 였다(표 8).

3) 이상사례 증상별 보고현황

전체 의약품 데이터셋에서는 오심, 가려움증, 구토, 두드러기, 어지러움 순으로 보고되었으며 다빈도 상위 10개의 증상이 전 체의 69.9%의 비중을 차지하였다, 백신 데이터셋에서는 주사부 위통증, 열, 근육통, 주사부위반응, 인두염 순으로 보고되었으 며, 다빈도 상위 10개의 증상이 전체의 87.4%의 비중을 차지하 였다. 두 데이터셋 각각 다빈도 보고 의약품 효능군 및 백신 종 류의 순위에 상응하는 주로 경미하고 예측가능한 이상사례가 다빈도로 보고되었음을 알 수 있다. 백신 데이터셋에서는 주사 부위통증, 주사부위반응, 주사부위발진, 주사부위염증이 다빈도 상위 10개 이내에 분포하며 주로 주사제로 투여되는 백신의 특

성이 반영된 결과라 할 수 있다(표 9).

2. 백신 계열-효과 실마리정보 1) 백신 계열의 보고분율 분석 결과

백신 계열 전체에 대해 전체 의약품 데이터셋에서 16개 이상

Table 9. Adverse event reporting status by symptoms (top 10)

순위 전체 의약품 데이터셋(1989-2018) 백신 데이터셋(1989-2018)

이상사례명(PT) 보고건수(%)* 이상사례명(PT) 보고건수(%)**

1 오심(Nausea) 253,484 (16.7) 주사부위통증(Injection site pain) 8,535 (24.6)

2 가려움증(Pruritus) 145,441 (9.6) 열(Fever) 4,238 (12.2)

3 구토(Vomiting) 124,862 (8.2) 근육통(Myalgia) 3,588 (10.3)

4 두드러기(Urticaria) 124,757 (8.2) 주사부위반응(Injection site reaction) 2,741 (7.9) 5 어지러움(Dizziness) 119,893 (7.9) 인두염(Pharyngitis) 2,159 (6.2)

6 발진(Rash) 111,229 (7.3) 두통(Headache) 1,925 (5.5)

7 설사(Diarrhoea) 51,628 (3.4) 주사부위발진(Injection site rash) 1,897 (5.5)

8 두통(Headache) 48,397 (3.2) 구토(Vomiting) 1,863 (5.4)

9 소화불량(Dyspepsia) 46,713 (3.1) 주사부위염증(Injection site inflammation) 1,783 (5.1)

10 졸림(Somnolence) 35,465 (2.3) 피로(Fatigue) 1,624 (4.7)

* 전체 보고건수에 대한 비율.

** 전체 백신 보고건수에 대한 비율.

PT, preferred term.

Table 8. Adverse event reporting status by vaccine type

순위 백신 데이터셋(1989-2018)

백신종류 보고건수(%)*

1 인플루엔자 16,032 (46.2)

2 폐렴구균 6,250 (18.0)

3 로타 4,366 (12.6)

4 헤모필루스 인플루엔자B 3,411 (9.8)

5 인유두종 3,026 (8.7)

6 수막구균 1,943 (5.6)

7 디프테리아·파상풍·백일해 1,904 (5.5) 8 디프테리아·파상풍·백일해·폴리오 1,759 (5.1)

9 B 형간염 1,193 (3.4)

10 폴리오 1,167 (3.4)

11 결핵 1,029 (3.0)

12 일본뇌염 758 (2.2)

13 A 형간염 560 (1.6)

14 홍역·유행성이하선염·풍진 550 (1.6)

15 수두대상포진 486 (1.4)

16 디프테리아·파상풍 274 (0.8)

17 황열 284 (0.8)

18 출혈열 178 (0.5)

19 디프테리아·파상풍·백일해·폴리오·

헤모필루스

151 (0.4)

20 장티푸스 58 (0.2)

21 콜레라 36 (0.1)

22 디프테리아·파상풍·백일해·

헤모필루스·B형간염

6 (0)

* 전체 백신 보고건수에 대한 비율.

사례의 데이터마이닝 지표값 산출 결과, 경련, 뇌염 또는 뇌증, 길랭-바레 증후군 등 11개의 이상사례에서 실마리정보가 탐지 되었다. 이는 백신 계열에서의 해당 이상사례의 보고분율(a / (a +

b)) 이 백신 계열을 제외한 다른 모든 의약품에서의 보고분율(c / (c + d)) 보다 2배 이상 크다는 것을 포함하는 의미이다. 반면 관절염, 아나필락시스성쇼크, 패혈증, 말초신경병증, 아나필락 시스반응은 백신 계열에서의 보고분율이 백신 계열을 제외한 나머지 모든 의약품에서의 보고분율보다 유의하게 높지 않은 것으로 나타났다(표 10). 즉 이들 5개 이상사례는 백신 계열을 제외한 다른 의약품에서도 상대적인 보고분율이 높은 사례임을 파악할 수 있으며, 이번 연구에서 비교 분석하고자 하는 전체 의약품 데이터셋과 백신 데이터셋에서의 22개 개별 백신 종류 별 16개 이상사례의 데이터마이닝 지표값 산출 결과를 해석함 에 있어, 이러한 백신 계열 전체의 이상사례별 보고분율 차이를 고려한 해석이 필요하다.

2) 개별 백신의 데이터마이닝 분석 결과

데이터마이닝 지표 분석 대상 352개 백신-이상사례 조합 중 1 건 이상의 보고건이 있는 169개 이상사례에 대한 데이터마이 닝 지표값 산출 결과는 부록 1과 같다. 각 데이터셋에서 확인된 실마리정보는 백신 데이터셋에서 38개 백신-이상사례 조합, 전 체 의약품 데이터셋에서 71개 백신-이상사례 조합이었으며, 두 데이터셋에서 모두 유의한 실마리정보는 31개 백신-이상사례 조합이었다. 백신에서 일반적으로 알려진 이상사례를 선정하였 기 때문에 KAERS에 보고된 다른 모든 약물과 비교한 전체 의 약품 데이터셋에서 더 많은 종류의 백신-이상사례가 유의하게 판정되었다.

16 개 이상사례별 각 데이터셋에서 데이터마이닝 지표값이 유 의한 백신 종류는 표 11과 같다.

경련, 뇌병증, 신경염, 림프절병증, 아나필락시스양반응, 초고

열증, 혈소판감소성자반증, 주사부위감염 등 8개의 이상사례 분

석 결과는 백신 데이터셋에서 유의한 백신 종류 모두가 전체

Table 10. Data-mining analysis results of vaccine class in the full drug dataset

연번

약물 이상사례

보고 건수 PRR CHISQ. 유의성 약물명 ATC

코드 이상사례명

우선용어(PT) 기록번호

(ARRN) 한글명

1 백신 J07 관절염 0064 관절염 56 1.15 1.12 N

2 백신 J07 경련 0093 경련 248 3.42 400.52 Y

3 백신 J07 뇌염 또는 뇌증 0105 뇌병증 57 3.43 92.40 Y

(IT) 뇌염

4 백신 J07 길랭-바레 증후군 0125 신경염 116 10.63 848.45 Y

(IT) 길랑바레증후군 5 백신 J07 림프선염 또는 림프절

부기(지름 1.5 cm 이상)

0577 림프절병증 796 46.28 19195.11 Y (IT) 림프절비대

부은샘 림프절염

6 백신 J07 아나필락시스성 쇼크 0713 아나필락시스성쇼크 30 0.78 1.92 N

7 백신 J07 아나필락시스양 반응 0714 아나필락시스양반응 27 5.16 82.83 Y

8 백신 J07 패혈증 0744 패혈증 40 0.21 120.52 N

9 백신 J07 발열(39℃ 이상) 0894 초고열증 94 4.37 226.48 Y

10 백신 J07 골수염 1184 골수염 8 2.29 5.58 Y

11 백신 J07 상완신경총 말초신경병증 1313 말초신경병증 16 0.09 157.66 N

12 백신 J07 혈소판 감소성 자반증 1348 혈소판감소성자반증 36 20.29 482.88 Y 13 백신 J07 전신 파종성 비씨지 감염증 1869 BCG 감염 7 193.33 297.63 Y

(IT) 파종성BCG감염

14 백신 J07 골염 1882 골염 12 9.75 80.07 Y

15 백신 J07 주사 부위의 농양 1910 주사부위감염 397 51.48 10172.8 Y

(IT) 주사부위고름집

16 백신 J07 아나필락시스 2237 아나필락시스반응 63 0.42 49.58 N

(IT) 아나필락시스

ARRN, adverse reaction record number; ATC, anatomical therapeutic chemical; BCG, Bacille Calmette-Guérin; CHISQ, chi-square;

IT, included term; PRR, proportional reporting ratios; PT, preferred term.

의약품 데이터셋에서도 유의하였다. 이들 이상사례는 모두 표 10 에서 백신 계열 전체에 대해 전체 의약품 데이터셋에서 데이 터마이닝 지표값이 유의하게 산출된 사례들로, 백신 데이터셋 에서 유의하게 판정된 개별 백신 종류는 모두 전체 데이터셋에 서도 유의하게 판정되었다.

반면, 패혈증, 말초신경병증, 아나필락시스반응 등 3개 이상 사례는 표 10의 백신 계열 전체에 대해 전체 의약품 데이터셋 에서 데이터마이닝 지표값 산출결과에서 백신이 아닌 다른 계 열 의약품에서의 보고분율이 더 높은 이상사례로, 백신 데이터 셋에서 더 많은 종류의 백신이 유의하게 판정되었다.

관절염, 아나필락시스성쇼크, 골수염, Bacille Calmette-Guérin (BCG) 감염, 골염 등 5개 이상사례의 경우 백신 데이터셋에서 유의한 백신 종류와 전체 의약품 데이터셋에서 유의한 백신 종 류가 동일하였다.

고 찰

백신의 정량적 실마리정보 탐지에 있어 백신 계열의 특성을 고려한 실마리정보 분석을 전체 의약품 데이터셋과 백신 데이 터셋을 각각 설정하고 분석 대상 백신-이상사례 조합의 데이터 마이닝 결과값을 비교 분석함으로써 백신의 계열-효과를 파악 하고자 하였다.

전체 의약품 데이터셋 및 백신 데이터셋의 성별, 연령별, 이

상사례 증상별 보고현황은 데이터셋을 구성하는 의약품 종류의

특성과 관련이 있는 양상을 보이며, 특히 연령별, 이상사례 증

상별 보고현황은 두 데이터셋 간의 명확한 차이를 보였다. 전체

의약품 데이터셋에서는 다빈도 보고 효능군인 해열진통소염제,

항악성종양제, 항생제, X선 조영제, 합성마약이 주로 투여되는

연령대의 보고 비율이 높았고, 증상별 보고 현황 역시 이들 효

능군에서 잘 알려진 일반적인 약물 과민반응 증상들이 다빈도

보고 순위를 차지하였다. 각 데이터셋의 보고현황 특성을 통해

Table 11. Data-mining analysis results of 16 selected adverse events following immunization

연번

우선용어(PT)

백신 데이터셋에서

유의한 백신 종류 전체 의약품 데이터셋에서

유의한 백신 종류 기록번호

(ARRN) 한글명

1 0064 관절염

· 인유두종

· 출혈열

· 홍역·유행성이하선염·풍진

· 인유두종

· 출혈열

· 홍역·유행성이하선염·풍진

2 0093 경련

· 일본뇌염

·B 형간염

· 폴리오

· 디프테리아·파상풍·백일해·폴리오·

헤모필루스 인플루엔자B

· 디프테리아·파상풍·백일해

· 헤모필루스 인플루엔자B

· 폐렴구균

· 일본뇌염

·B 형간염

·A 형간염

· 폴리오

· 인유두종

· 디프테리아·파상풍·백일해·폴리오

· 디프테리아·파상풍·백일해·폴리오·헤모필루스 인플루엔자B

· 디프테리아·파상풍·백일해

3 0105 뇌병증

· 일본뇌염

·B 형간염

· 폴리오

· 디프테리아·파상풍·백일해

· 홍역·유행성이하선염·풍진

· 헤모필루스 인플루엔자B

· 폐렴구균

· 일본뇌염

·B 형간염

· 폴리오

· 디프테리아·파상풍·백일해·폴리오

· 디프테리아·파상풍·백일해

· 홍역·유행성이하선염·풍진

4 0125 신경염 · 인플루엔자

· 홍역·유행성이하선염·풍진

· 수막구균

· 폐렴구균

· 인플루엔자

· 인유두종

· 홍역·유행성이하선염·풍진

5 0577 림프절병증

· 결핵

·B 형간염

· 폐렴구균

· 결핵

· 일본뇌염

· 인플루엔자

·B 형간염

· 수두대상포진

· 인유두종

· 디프테리아·파상풍·백일해·폴리오

· 디프테리아·파상풍·백일해

· 홍역·유행성이하선염·풍진 6 0713 아나필락시스성쇼크 · 디프테리아·파상풍·백일해

· 홍역·유행성이하선염·풍진

· 디프테리아·파상풍·백일해

· 홍역·유행성이하선염·풍진

7 0714 아나필락시스양반응 · 디프테리아·파상풍

· 일본뇌염

· 폐렴구균

· 디프테리아·파상풍

· 일본뇌염

· 인플루엔자

8 0744 패혈증

· 헤모필루스 인플루엔자B

· 폐렴구균

· 폴리오

· 디프테리아·파상풍·백일해·폴리오

Table 11. Continued

연번

우선용어(PT)

백신 데이터셋에서

유의한 백신 종류 전체 의약품 데이터셋에서

유의한 백신 종류 기록번호

(ARRN) 한글명

9 0894 초고열증

· 수막구균

· 황열

· 수막구균

· 폐렴구균

· 인플루엔자

· 폴리오

· 로타

· 황열

· 디프테리아·파상풍·백일해

10 1184 골수염 · 결핵 · 결핵

11 1313 말초신경병증 · 인유두종

12 1348 혈소판감소성자반증 · 수두대상포진

· 디프테리아·파상풍·백일해·폴리오

· 홍역·유행성이하선염·풍진

· 헤모필루스 인플루엔자B

· 폐렴구균

· 인플루엔자

· 수두대상포진

· 디프테리아·파상풍·백일해·폴리오

· 디프테리아·파상풍·백일해

· 홍역·유행성이하선염·풍진

13 1869 BCG 감염 · 결핵 · 결핵

14 1882 골염 · 결핵 · 결핵

15 1910 주사부위감염

· 결핵

·B 형간염

· 헤모필루스 인플루엔자B

· 폐렴구균

· 디프테리아·파상풍

· 결핵

· 인플루엔자

·B 형간염

·A 형간염

· 로타

· 수두대상포진

· 디프테리아·파상풍·백일해·폴리오

· 디프테리아·파상풍·백일해

· 홍역·유행성이하선염·풍진 16 2237 아나필락시스반응 · 일본뇌염

· 인플루엔자 ARRN, adverse reaction record number; PT, preferred term.

데이터마이닝 분석시 비교 대상이 되는 다른 약물, 환자, 부작 용 증상의 특성들이 확연한 차이가 있음을 확인하였다. 백신에 서 다빈도로 보고된 주사부위통증, 주사부위반응을 주사제가 아닌 의약품의 이상사례로 구성된 데이터셋과 비교하여 보고분 율을 계산한다면 주사부위통증, 주사부위반응이 높은 계산값을 보일 것이다. 실제 이번 데이터마이닝 분석 대상 이상사례 중 하나인 주사부위감염의 경우, 주사부위감염이 보고된 16개 백 신 종류에서의 PRR값이 백신 데이터셋 대비 전체 의약품 데이 터셋에서 평균 28배 높은 것으로 나타났다. 이 결과를 의미 있 는 실마리정보로 해석하는 것은 거짓양성 오류의 파이가 커지 는 결과를 초래할 수 있으며, 계열-효과를 고려한 분석이 필요 함을 시사한다.

분석 대상 16개의 이상사례는 국내 규정상 대표적인 백신 이 상반응들로 선정되었다. 즉 백신 계열 수준의 높은 관련성이 알 려진 약물이상반응으로 선정되었다고 볼 수 있다. 이들 이상사 례에 대해 계열-효과를 고려한 분석을 위해 백신으로만 구성된 데이터셋을 설정하고 개별 백신 각각에 대해 데이터마이닝 결 과 유의성을 확인하여, 해당 백신 이상반응이 계열 내 백신들에 서 균일하게 높은 수준의 실마리정보를 보이는지, 아니면 백신 계열 내 일부 소수의 백신에서 유발된 것인지 파악하였다. 이 때 전체 의약품 데이터셋을 활용한 결과와 비교 분석하여 백신 데이터셋 활용의 적절성을 함께 해석하였다.

경련, 뇌병증, 신경염, 림프절병증, 아나필락시스양반응, 초고

열증, 혈소판감소성자반증, 주사부위감염의 경우 전체 의약품

데이터셋에서 유의한 백신 63개 중 23개만 백신 데이터셋에서 유의하였다. 예를 들어 신경염(길랑바레증후군)의 경우, 백신 데이터셋에서의 분석 결과는 2개 백신 종류(인플루엔자, 홍역·

유행성이하선염·풍진)가 유의하게 판정되었고, 이 2개 백신 종 류는 전체 의약품 데이터셋에서도 유의하게 판정되었다. 실마 리정보로서의 신경염(길랑바레증후군)과의 연관성 해석에 있어 서, 백신 데이터셋에서는 유의하지 않고 전체 의약품 데이터셋 에서만 유의한 3개 백신 종류(수막구균, 폐렴구균, 인유두종)의 경우, 비교 대상이 백신이 아닌 전체 의약품이므로 이들 백신에 대해 백신 데이터셋에서도 유의하게 판정된 인플루엔자, 홍역·

유행성이하선염·풍진과 동등한 수준으로 신경염(길랑바레증후 군)과의 관련성을 해석하는 것은 무리가 있다. 비교 대상을 백 신으로 제한한 백신 데이터셋에서도 유의하게 판정된 인플루엔 자, 홍역·유행성이하선염·풍진을 백신 계열 내 다른 백신보다 통계적으로 신경염(길랑바레증후군)과 보다 높은 관련성을 나 타내는 백신으로 해석할 수 있다. 주사부위감염(주사부위농양) 도 마찬가지의 해석이 가능하다. 주사부위감염에 대해 백신 데 이터셋에서 유의한 2개의 백신 종류 모두 전체 의약품 데이터 셋에서도 유의하게 판정되었다. 특히 백신은 대부분 주사로 투 여되기 때문에 투여경로가 다양한 전체 의약품과 비교한 전체 의약품 데이터셋에서 다른 15개의 이상사례들에 비해 많은 수 의 백신 종류가 실마리정보로 탐지되었다. 백신끼리 비교한 백 신 데이터셋에서도 유의하게 판정된 결핵, B형 간염의 경우 주 사부위감염(주사부위농양)에 대해 백신 계열 내 다른 백신보다 높은 통계적 관련성을 나타내는 실마리정보로 해석할 수 있다.

백신 데이터셋에서는 유의하지 않고, 전체 의약품 데이터셋 에서만 유의한 40개의 약물-이상사례 조합에 대해서는 이들을 의미 없는 거짓양성 정보라고 단정할 수는 없다.

하지만 백신 실마리정보 탐지에 있어서 전체 의약품 데이터셋의 활용은 특 이도가 낮아져 너무 많은 정보가 탐지된 결과를 보였으며, 자동 화된 데이터마이닝의 주요 기능인 실마리정보 탐지 효율을 저 하시키는 결과를 초래할 수 있다.

패혈증, 말초신경병증, 아나필락시스반응의 경우, 전체 의약 품 데이터셋에서 유의한 백신은 없었고, 백신 데이터셋에서만 헤모필루스 인플루엔자B-패혈증, 폐렴구균-패혈증, 폴리오-패혈 증, 디프테리아·파상풍·백일해·폴리오-패혈증, 인유두종-말초신 경병증, 일본뇌염-아나필락시스반응, 인플루엔자-아나필락시스 반응 등 7개의 백신-이상사례 조합이 유의하였다. 이들 이상사 례는 전체 의약품 데이터셋에서 보고분율이 높은 이상사례로, 전체 의약품 데이터셋 활용시에는 이들 이상사례가 많이 보고 되는 타계열의 약물로 인해 마스킹되어 실마리정보로 탐지되지 않은 반면, 계열-효과를 고려한 백신 데이터셋에서 이러한 중증 사례에 기여도가 더 높은 백신이 누락되지 않고 실마리정보로 탐지된 것이다.

관절염, 아나필락시스성쇼크, 골수염, BCG감염, 골염에 대해

서는 관절염의 경우 인유두종, 출혈열, 홍역·유행성이하선염·풍 진이, 아나필락시스성쇼크의 경우 디프테리아·파상풍·백일해, 홍역·유행성이하선염·풍진이, 골수염, BCG감염 및 골염의 경우 결핵이 백신 데이터셋 및 전체 의약품 데이터셋에서 동일하게 유의하였다. 전체 의약품 데이터셋에서도 유의하게 탐지된 다 른 백신 종류가 없다는 것은 이 사례들은 해당 백신에만 특징 적으로 보고되는 사례임을 파악해볼 수 있으며, 특히 골수염, BCG 감염, 골염의 경우 결핵 백신에서만 유의하였는데, 감염병 의 예방 및 관리에 관한 법률 시행규칙 [별표3]의 신고하여야 하는 예방접종 후 이상반응자의 범위에 따라 이들 이상사례는 결핵 백신에 특징적으로 많이 보고되는 이상사례임이 파악되었다.

백신만으로 구성된 데이터베이스를 활용하여 같은 백신끼리 비교했을 때 백신 계열 내에서도 실마리정보에의 기여도가 높 은 백신을 파악하고 그 결과를 전체 의약품 데이터셋과 비교해 본 백신 계열-효과 분석은 의미있는 결과를 도출하였다. 특히 총 분석 대상 169개 조합 중 전체 데이터셋에서는 71개 조합 이, 백신 데이터셋에서는 38개 조합이 유의한 것으로 확인되어 백신 데이터셋에서 민감도의 전반적인 감소를 보이는 선행연구 와 상응하는 결과를 보였으나,

백신 데이터셋에서만 유의한 7 개 조합의 보고분율 분석을 통해 비-백신 의약품에서도 보고분 율이 높은 이상사례에 대해서는 백신 데이터셋을 통해 실마리 정보 탐지의 민감도를 높일 수 있음을 확인하였다.

하지만 분석을 단순히 백신으로만 제한한다고 해서 모든 문 제가 해결되는 것은 아니며, 데이터마이닝 분석 문제 및 연령별 잠재적인 혼동, 여러 가지 백신의 동시 투여 및 기타 요인들을 고려하여야 한다. 이번 연구는 계열-효과를 정량적 데이터마이 닝 관점에서 접근하였으며, 실마리정보를 탐지하는 방법론 중 정성적 분석은 논외로 하였다. 즉, 실마리정보를 통계적 보고 분율을 통해 확인한 것으로 개별사례에 대해 이상사례 발생 시 점의 병용약물 또는 기저질환 영향 가능성, 백신 접종의 약리학 적 기전 고려, 동일 백신 혹은 다른 백신 접종 시의 과거력 확 인, 자체 결함이 확인된 백신 접종 여부 등의 임상적인 인과성 평가가 수행된 것이 아니며, 알려지지 않은 실마리정보에 대한 인과성 입증을 위해서는 추가 연구를 필요로 한다.

또한 데이 터마이닝 분석법은 자발적 보고자료의 본질적 한계인 중복보 고, 균일하지 않은 보고의 질, 보고의 쏠림 등으로 인한 분석 결과의 편향을 발생시킬 가능성이 있다.

이번 연구 결과에서 도 백신 데이터셋에서는 탐지되지 않고 전체 의약품 데이터셋 에서만 탐지된 실마리정보가 모두 거짓양성이라고 볼 수는 없 으며, 그 중 놓치지 않아야 할 중대한 실마리정보가 포함되었을 수 있다. 특히 백신 데이터셋은 인플루엔자의 비중이 46.2%로 월등히 높아 인플루엔자에서 다빈도로 보고된 특정 이상사례가 다른 백신의 동일 이상사례를 마스킹하여 분석 결과에 영향을 끼쳤을 가능성을 완전히 배제할 수 없다.

자동화된 데이터마이닝은 주로 방대한 자료원에서 임상평가

대상 실마리정보를 우선순위화하는데에 사용된다.

데이터마 이닝을 통해 우선순위화된 실마리정보에 대해서는 인적자원이 투입되어 개별사례의 상세내용 검토, 임상평가, 문헌검토 등의 정성적 평가를 통해 유의미한 안전정보로 판단하는 절차를 거 친다.

연구자는 연구 목적 및 정성적 평가에 투입 가능한 인 적자원을 고려하여 자동화된 데이터마이닝 결과가 거짓양성은 충분히 걸러내고, 잠재적인 안전정보를 놓치지 않을 수준이 되 도록 데이터셋 활용에 있어 적정선의 기준을 세우는 것이 필요 하다.

백신으로만 제한되는 몇 가지 분석과 의약품을 포함하 는 다른 분석을 함께 활용하여 실마리정보 탐지를 실시하는 것 또한 적절할 수 있다.

이번 연구는 백신 전체를 하나의 계열로 하여 계열-효과를 파악하였다. 계열-효과 파악을 위해서는 데이터베이스상의 검 토 대상 약물과 다른 약물, 환자, 질환 및 나머지 특성들이 유 사해야 한다는 관점에서 볼 때, 경구로 투여되는 로타 바이러스 백신을 주사로 투여되는 다른 백신과 비교하는 것, 의사소통이 불가한 영아에게 투여되는 백신을 성인에게 투여되는 다른 백 신과 비교하는 것이 마찬가지의 제한점으로 작용했을 수 있다.

이번 연구에서 더 나아가 투여경로, 투여연령대에 따른 세부 그 룹별 데이터셋을 구축하여 각 백신에 대해 세부 그룹별 계열- 효과도 확인해볼 수 있다. 또한 동일 백신 종류라도 구성성분의 차이로 인한 이상반응의 차이를 보이는 백신들이 있다. 인플루 엔자 바이러스 백신을 3가와 4가 백신으로 구분, 일본뇌염 바 이러스 백신을 생백신과 사백신으로 구분, 폐렴구균백신을 다 당질과 단백접합 백신으로 구분, 인유두종바이러스 백신을 휴 먼 타입별로 구분, 수두대상포진을 수두와 대상포진으로 구분 하여 계열 내 세부 백신 종류별 기여도를 확인해볼 수 있다. 특 히, 이번 연구에서 백신-계열 효과로 파악된 결핵 백신 특이적 인 이상사례인 골수염, BCG감염 및 골염에 대해서는 경피용 결핵 백신과 피내용 결핵 백신을 구분하여 보다 세분화된 계열 - 효과 연구를 필요로 한다. 뿐만 아니라 품목별 안전성 이슈 우 려가 있을 시, 분석 대상을 품목 단위로 하여 품목별 기여도를 확인해보는 작업에도 적용할 수 있다. 하나의 인플루엔자 품목 이 분석 대상이라면 이 때 비교대상이 되는 계열은 인플루엔자 ( 인플루엔자 품목들만으로 구성된 데이터셋 활용) 또는 백신(백 신 데이터셋 활용)으로 설정할 수 있고, 두 데이터셋에서의 실 마리정보 탐지 결과를 함께 활용해 볼 수 있다.

이번 연구의 결과는 현재 거시적 관점에서 거론되고 있는 국 내 백신 이상사례 보고시스템 구축과 그 활용성 관점에서 중요 한 시사점을 남긴다. 현재의 KAERS 데이터베이스는 의약품과 백신이 모두 포함된 데이터베이스이지만 향후 미국 VAERS와 같이 국내에도 백신에 특화된 보고 구성요소를 갖춘 백신 별도 의 시스템이 구축된다면, 백신이 데이터베이스 상의 가장 상위 단위 계열이 되고 그에 따라 백신 계열 내 분석이 실마리정보 탐지의 기본 체계가 될 것이다. 백신의 실마리정보 탐지에 있어

KAERS 전체 의약품 데이터셋 활용이 가능한 현재 시점에서, 백신 데이터셋과 전체 의약품 데이터셋과의 비교 분석을 수행 한 이번 연구의 결과는 백신 계열-효과를 고려한 분석의 효용 성을 제시하였다는 점에서 그 의의가 있다. 향후 백신제제의 특 성을 고려한 다양한 계열-효과 연구가 지속적으로 이루어지기 를 기대한다.

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Appendix 1. 백신 데이터셋 및 전체 의약품 데이터셋 데이터마이닝 지표값 산출 결과

ATC code ARRN* PT (English)

PT

( 한글) 보고 (N)

백신 데이터셋 전체 의약품 데이터셋

PRR CHISQ 유의성 PRR CHISQ 유의성 J07AG51

J07AG53

0093 Convulsions 경련 25 1.43 2.93 4.57 69.42 O

J07AG51 0105 Encephalopathy 뇌병증 5 1.23 0.19 3.98 11.12 O J07AG51 0577 Lymphadenopathy 림프절병증 4 0.06 54.53 1.78 1.35

J07AG51 0744 Sepsis 패혈증 7 2.71 6.22 O 0.51 3.35

J07AG51 0894 Hyperpyrexia 초고열증 3 0.42 2.32 1.81 1.09

J07AG51 1348 Purpura

Thrombocytopenic

혈소판감소성자 반증

4 1.60 0.79 23.79 84.71 O

J07AG51 1910 Injection Site Infection

주사부위감염 26 0.89 0.30 25.22 585.72 O

J07AG51 2237 Anaphylactic Reaction

아나필락시스 반응

2 0.42 1.57 0.19 7.13

J07AH08 0093 Convulsions 경련 1 0.08 10.62 0.27 1.93

J07AH08 0125 Neuritis 신경염 3 0.52 1.28 4.87 9.19 O

J07AH08 0577 Lymphadenopathy 림프절병증 3 0.07 34.71 2.00 1.50 J07AH08 0713 Anaphylactic Shock 아나필락시스성

쇼크

1 0.68 0.15 0.54 0.40

J07AH08 0894 Hyperpyrexia 초고열증 13 3.16 16.54 O 11.90 128.56 O J07AH08 2237 Anaphylactic

Reaction

아나필락시스 반응

2 0.65 0.38 0.28 3.71

J07AL01 J07AL02

0064 Arthritis 관절염 13 1.74 3.13 1.81 4.66

J07AL01 J07AL02

0093 Convulsions 경련 35 0.94 0.10 3.14 50.74 O

J07AL01 J07AL02

0105 Encephalopathy 뇌병증 7 0.81 0.29 2.74 7.67 O

J07AL01 J07AL02

0125 Neuritis 신경염 5 0.26 10.16 2.65 5.11 O

J07AL01 J07AL02

0577 Lymphadenopathy 림프절병증 13 0.10 110.61 2.84 15.39 O J07AL01 0713 Anaphylactic Shock 아나필락시스성

쇼크

1 0.20 3.13 0.17 3.89

J07AL02 0714 Anaphylactoid Reaction

아나필락시스양 반응

3 0.72 0.29 3.63 5.66 O

J07AL01 J07AL02

0744 Sepsis 패혈증 13 2.77 9.92 O 0.46 8.15

J07AL01 J07AL02

0894 Hyperpyrexia 초고열증 11 0.76 0.72 3.28 17.26 O

J07AL01 1313 Neuropathy Peripheral

말초신경병증 1 0.38 0.93 0.04 25.59

J07AL02 1348 Purpura

Thrombocytopenic

혈소판감소성자 반증

4 0.72 0.39 11.65 37.78 O

J07AL01 J07AL02

1910 Injection Site Infection

주사부위감염 69 1.21 2.08 34.65 2065.91 O

J07AL01 2237 Anaphylactic Reaction

아나필락시스 반응

3 0.29 5.05 0.14 16.37

J07AM51 0093 Convulsions 경련 1 0.71 0.12 2.33 0.76

J07AM51 0125 Neuritis 신경염 1 1.52 0.18 13.79 11.85

J07AM51 0713 Anaphylactic Shock 아나필락시스성 쇼크

1 6.04 4.07 4.57 2.79 O

Appendix 1. Continued

ATC code ARRN* PT (English)

PT

( 한글) 보고 (N)

백신 데이터셋 전체 의약품 데이터셋

PRR CHISQ 유의성 PRR CHISQ 유의성 J07AM51 0714 Anaphylactoid

Reaction

아나필락시스양 반응

4 30.45 97.09 O 126.96 493.56 O

J07AM51 0894 Hyperpyrexia 초고열증 1 1.88 0.41 7.73 5.86

J07AM51 1910 Injection Site Infection

주사부위감염 3 1.33 0.25 36.23 102.41 O

J07AM51 2237 Anaphylactic Reaction

아나필락시스 반응

1 2.82 1.16 1.19 0.03

J07AN01 0064 Arthritis 관절염 1 1.26 0.05 1.44 0.14

J07AN01 0093 Convulsions 경련 2 0.56 0.68 1.86 0.79

J07AN01 0105 Encephalopathy 뇌병증 1 1.23 0.04 4.05 2.29

J07AN01 0577 Lymphadenopathy 림프절병증 663 344.60 38305.50 O 2413.71 992153.41 O J07AN01 0713 Anaphylactic Shock 아나필락시스성

쇼크

1 2.38 0.78 1.82 0.37

J07AN01 0744 Sepsis 패혈증 1 1.77 0.33 0.37 1.08

J07AN01 0894 Hyperpyrexia 초고열증 1 0.74 0.09 3.08 1.40

J07AN01 1184 Osteomyelitis 골수염 6 207.38 308.11 O 121.32 694.60 O J07AN01 1348 Purpura

Thrombocytopenic

혈소판감소성자 반증

2 4.07 4.37 59.74 113.79

J07AN01 1869 Infection BCG BCG 감염 3 51.85 85.49 O 1971.38 3938.76 O J07AN01 1882 Osteitis 골염 8 138.26 363.42 O 438.08 3139.87 O J07AN01 1910 Injection Site

Infection

주사부위감염 188 62.18 5985.45 O 1167.30 169061.58 O

J07BA02 0064 Arthritis 관절염 2 2.54 1.80 2.86 2.42

J07BA02 J07BA03

0093 Convulsions 경련 18 5.37 59.47 O 16.63 263.48 O

J07BA02 0105 Encephalopathy 뇌병증 6 8.07 33.25 O 24.22 132.75 O J07BA02 0577 Lymphadenopathy 림프절병증 5 0.43 3.71 11.23 46.49 O J07BA02 0713 Anaphylactic Shock 아나필락시스성

쇼크

2 4.90 5.79 3.61 3.78

J07BA02 0714 Anaphylactoid Reaction

아나필락시스양 반응

6 19.59 82.35 O 75.70 433.89 O

J07BA02 0894 Hyperpyrexia 초고열증 2 1.49 0.32 6.11 8.54

J07BA02 1348 Purpura

Thrombocytopenic

혈소판감소성자 반증

1 1.96 0.46 29.41 27.24

J07BA02 1910 Injection Site Infection

주사부위감염 2 0.35 2.45 9.53 15.23

J07BA02 2237 Anaphylactic Reaction

아나필락시스 반응

5 5.91 18.79 O 2.35 3.90

J07BB02 0064 Arthritis 관절염 17 0.81 0.54 1.00 0.00

J07BB02 J07BB03

0093 Convulsions 경련 52 0.49 21.63 1.97 24.74

J07BB02 0105 Encephalopathy 뇌병증 7 0.26 12.98 1.15 0.14 J07BB02 0125 Neuritis 신경염 91 6.75 96.17 O 23.11 1681.80 O J07BB02

J07BB03

0577 Lymphadenopathy 림프절병증 25 0.06 359.11 2.32 18.45 O J07BB02 0713 Anaphylactic Shock 아나필락시스성

쇼크

9 0.79 0.33 0.67 1.51

J07BB02 0714 Anaphylactoid Reaction

아나필락시스양 반응

9 0.93 0.03 4.68 25.27 O

J07BB02 0744 Sepsis 패혈증 3 0.15 13.33 0.04 61.11

Appendix 1. Continued

ATC code ARRN* PT (English)

PT

( 한글) 보고 (N)

백신 데이터셋 전체 의약품 데이터셋

PRR CHISQ 유의성 PRR CHISQ 유의성 J07BB02

J07BB03

0894 Hyperpyrexia 초고열증 43 1.56 4.74 5.54 154.48 O

J07BB02 J07BB03

1313 Neuropathy Peripheral

말초신경병증 8 1.85 1.57 0.12 50.28

J07BB02 1348 Purpura

Thrombocytopenic

혈소판감소성자 반증

3 0.17 11.28 3.65 5.65 O

J07BB02 1910 Injection Site Infection

주사부위감염 17 0.08 165.74 3.36 27.67 O

J07BB02 J07BB03

2237 Anaphylactic Reaction

아나필락시스 반응

38 2.82 17.70 O 0.73 3.69

J07BC01 0064 Arthritis 관절염 3 2.40 2.31 2.67 3.14

J07BC01 0093 Convulsions 경련 12 2.15 7.06 O 6.89 60.33 O

J07BC01 0105 Encephalopathy 뇌병증 4 3.19 5.61 O 10.03 32.40 O

J07BC01 0125 Neuritis 신경염 1 0.37 1.08 3.39 1.68

J07BC01 0577 Lymphadenopathy 림프절병증 45 2.54 39.86 O 64.42 2738.31 O J07BC01 0713 Anaphylactic Shock 아나필락시스성

쇼크

2 3.02 2.53 2.25 1.39

J07BC01 0744 Sepsis 패혈증 2 2.23 1.29 0.46 1.30

J07BC01 1184 Osteomyelitis 골수염 2 14.11 18.27 24.47 44.58 J07BC01 1348 Purpura

Thrombocytopenic

혈소판감소성자 반증

2 2.49 1.68 36.90 68.81

J07BC01 1869 Infection BCG BCG 감염 2 16.93 21.41 695.77 1079.20

J07BC01 1882 Osteitis 골염 1 3.85 1.93 30.83 28.50

J07BC01 1910 Injection Site Infection

주사부위감염 28 3.21 39.81 O 85.77 2266.40 O

J07BC01 2237 Anaphylactic Reaction

아나필락시스 반응

2 1.39 0.21 0.59 0.58

J07BC02 0093 Convulsions 경련 5 1.97 2.35 6.40 22.79 O

J07BC02 0105 Encephalopathy 뇌병증 1 1.71 0.29 5.58 3.76

J07BC02 0577 Lymphadenopathy 림프절병증 2 0.24 4.81 6.24 8.79 J07BC02 1313 Neuropathy

Peripheral

말초신경병증 1 6.38 4.26 0.52 0.44

J07BC02 1910 Injection Site Infection

주사부위감염 3 0.73 0.30 19.90 53.65 O

J07BC02 2237 Anaphylactic Reaction

아나필락시스 반응

1 1.54 0.19 0.65 0.18

J07BF03 0064 Arthritis 관절염 1 0.76 0.07 0.88 0.02

J07BF02 J07BF03

0093 Convulsions 경련 14 2.50 11.94 O 7.95 84.84 O

J07BF03 0105 Encephalopathy 뇌병증 4 3.16 5.48 O 9.91 31.93 O J07BF03 0577 Lymphadenopathy 림프절병증 1 0.05 17.21 1.38 0.10 J07BF03 0713 Anaphylactic Shock 아나필락시스성

쇼크

1 1.44 0.13 1.11 0.01

J07BF03 0744 Sepsis 패혈증 3 3.39 4.68 O 0.68 0.46

J07BF03 0894 Hyperpyrexia 초고열증 3 1.38 0.30 5.64 11.44 O

J07BF03 1348 Purpura

Thrombocytopenic

혈소판감소성자 반증

1 1.19 0.03 18.09 16.03

J07BF03 1910 Injection Site Infection

주사부위감염 2 0.21 5.87 5.86 8.05

J07BH01 0093 Convulsions 경련 11 0.49 5.64 1.68 3.01

J07BH01 0105 Encephalopathy 뇌병증 1 0.19 3.45 0.66 0.17