급성기 뇌졸중 치료: tPA 4.5시간 내 투여의 가능성

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Vascular Neurology 2009;1:1-3 ISSN 2092-6855

급성기 뇌졸중 치료: tPA 4.5시간 내 투여의 가능성

정맥 내 recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA)의 투여는 급성 허혈성 뇌졸중 환자들에게 임상 지침으로 권고되고 있으며, 이는 유럽, 미국, 우리나라, 그 외 많은 국가들에서 허가사항으로 되어 있다.¹ 이에 대한 현 재 허가기준은 정맥 내 rt-PA에 대한 무작위 대조군 실험 인 National Institute for Neurological Diseases and St- roke(NINDS) trial에서 제시된 적정기준에 준하는 18~80 세의 급성 허혈성 뇌졸중 환자에서 증상발생 3시간 이내 에 사용하는 것으로 제한되어 있다.² 그러나 많은 국가들 에서 이러한 허가기준에 해당되어 실제로 정맥 내 rt-PA 를 투여받는 환자는 극히 소수에 불과하며, 이는 여러 건 강 경제 분석들에서 말하는 어떤 약제의 처치는 비용대비 효과가 높아야 한다는 이론과 동떨어져 있는 현실이다.³

지난 2003년 이전까지 8개의 무작위 위약대조군 실험이 발표되었으며, 여기에 포함된 환자수는 총 2,955명이었다.⁴ 뇌졸중 발생 후 3시간 이내에 rt-PA를 투여받은 환자들 의 경우 사망위험이나 dependency에 감소를 보였으나, 3~

6시간 사이에 투여받은 환자들의 경우 이들에 대한 감소 가 나타나지 않았으며 오히려 사망위험이 증가하였음이 이 연구들에 대한 meta-analysis를 통해 밝혀졌다.⁴ 또한 이 연구들 중 6개의 연구로부터 선별된 각 개별환자들에 대한 자료를 collaborative meta-analysis한 결과, 증상 발생 과 rt-PA 투여 간의 시간간격이 적을수록 호전적인 예후 (Rankin score 0-1, Barthel score 95-100, NIHSS scale 0-1)를 보일 확률이 높은 것으로 나타났다.⁵ 여기서 주목해야 할 점은 95% 신뢰구간의 낮은 경계에서 측정된 치료효과에 대한 교차점이 약 4.5시간으로 나타났다는 것 이다. 이러한 정맥 내 rt-PA의 연장된 time target에 대해 Eurpean Medicines Agency(EMA)의 조사자들은 상당한 관심을 보였고, 이와 더불어 기존의 임상실험 및 이들에 대 한 meta-analysis들을 바탕으로 현재의 rt-PA 투여에 대 한 적정기준이 확대될 수 있는지, 특히 3시간 time window 를 연장시켜 이후의 환자들에게도 사용하는 것이 효과적인 지에 최근의 많은 연구들이 초점을 맞추게 되었다.^3,6

이러한 변화에 발맞추어 지난 2008년에 3시간 이후 투 여에 대한 rt-PA의 안전성과 효능을 평가한 두 개의 이중 맹검의 무작위 대조군 실험에 대한 결과가 발표되었다. 첫

번째가 101명의 환자에게 허혈성 뇌졸중 발생 후 3~6시간 에 정맥 내 rt-PA를 투여한 Echoplanar Imaging Th- rombolytic Evaluation Trial(EPITHET) 연구이며, 이 연 구에서는 rt-PA의 3~6시간 투여군에서 대조군에 비해 더 욱 높은 재관류율을 보였으며, 이러한 재관류는 good func- tional outcome(mRS 0-2)을 보일 가능성의 증가로 이어 졌다.⁷ 두 번째로 821명의 환자를 대상으로 한 뇌줄중 발 생 후 3~4.5시간 정맥 내 rt-PA 투여에 대한 European Cooperative Acute Stroke Study III(ECASS III) 실험 이 발표되었다.⁸ ECASS III 연구는 급성 허혈성 뇌졸중에서 rt-PA의 4.5시간까지의 사용에 대해 긍정적인 두 번째 3 상 결과를 증명하였다는 점에서 높이 평가받고 있다. 821 명의 환자들 중, 위약대조군에 비해 더 높은 비율인 7%의 환자가 90일째에 신경학적 장애 진단 검사인 mRS 검사 에서 0~1점으로 완벽하게 호전되었음을 보고하였다. 또한 ECASS III에서 뇌내출혈의 발생 빈도가 위약대조군에 비 해 rt-PA 투여군에서 더 높게 나타나긴 하였으나, 두 군 간 의 사망률에는 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다. 또한 ECASS III는 혈전용해술에 있어서 가장 문제가 되는 증상 성 뇌내출혈의 빈도의 경우 NINDS 결과에서와 유사한 7%

대를 보였다. 중요한 사실은 이처럼 긍정적인 결과를 보인 연구들에서 뇌졸중 발병으로부터 rt-PA의 투여까지 걸린 시간의 중간값이 기존의 허가사항으로 제한되어 있는 3시간 cut-off 범위를 넘어선 약 4시간이라는 점이다.^3,8

앞서 언급된 meta-analysis 및 다른 연구들과 더불어 ECASS III의 결과가 의미하는 점은 혈전용해술의 일반적 인 적정기준을 만족시키면서 급성 허혈성 뇌졸중 발병 후 4.5시간 이내에 있는 환자들에게도 정맥 내 rt-PA의 투여 가 poor functional outcome에 대한 위험을 줄이는 데 효과 적이라는 설득력 있는 증거를 제공했다는 사실이다. ECA- SS III 결과는 또한 재관류의 중요성과 허혈소 주변부의 이 해와 관련해서 중요하게 대두되고 있는 뇌허혈에 대한 최 근의 컨셉에 부합한다.^3,8 허혈소 주변부의 회생 가능한 조 직은 뇌졸중 발생 3시간 이내 환자의 대부분에 존재하며, 이는 시간이 지남에 따라 감소한다. 그러나 3시간 이후에 도 많은 환자들에서 MRI 혹은 PET sequences상의 회생 가능한 조직을 포함하는 허혈소 주변부(ischemic penum-

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bra)가 관찰되며, 일부에서는 24시간 혹은 그 이상에서 관 찰되기도 한다.^9-11 이러한 사실들을 종합해 볼 때, phase III 까지 진행된 무작위 대조군 연구인 ECASS III를 비롯한 EPITHET과 SITS-ISTR 등의 연구 및 이전의 임상연구 들에 대한 meta-analysis 등으로 부터의 자료들이 급성 허 혈성 뇌졸중 치료에 있어서의 혈전용해술의 time window 를 4.5시간으로 재조정해야 한다는 사실에 대해 충분히 뒷 받침해 주고 있다.^3,6,9 실제로도 유럽에서는 유럽뇌졸중학회 에서 rt-PA의 3~4.5 h 투여에 대해 공식적으로 권고함과 동시에 적응증 확대와 관련하여 label 변경에 대해 준비하 고 있으며, 미국 Harvard university의 Massachusetts ge- neral hospital 등에서도 환자 동의 하에 off-label 사용을 권고하고 있는 등 점차 정맥 내 rt-PA 투여의 4.5시간 time window 적용이 확산되고 있는 추세이다.

Time window를 늘려 치료받을 수 있는 환자의 수를 늘 리는 것은 분명히 가치 있는 목표이다. 그러나 이처럼 연장 된 time window를 적용하여 rt-PA를 투여하는 데 있어서 몇 가지 잊지 말아야 할 점들이 있다. 급성기 뇌졸중 시술 에 있어서 가장 중요한 원칙인“Time is brain”이 바로 그 하나이다. 여전히 정맥 내 rt-PA 투여를 통한 혈전용해술 은 발병 후 90분 이내 처치가 가장 효과적이며, 시간이 지 연되는 만큼 호전된 예후를 보일 확률이 낮아짐을 잊지 말 아야 한다. 다시 말해 기존의 3 h time window를 더욱 연 장하는 것이 긴급함에 대한 감각을 무디게 하여“door-to- needle” time을 지연시키는 결과를 초래해서는 안 된다는 것이다.¹² ECASS III 연구의 문제점으로 지적되고 있는 출 혈률 및 사망률이 기존 연구들의 NIHSS score에 비해 낮은 score를 보인 환자들에 대한 결과라는 사실의 의미를 잘 인 지하고, 다른 적정기준들 및 imaging criteria를 신중히 적 용하여 치료에 반응이 좋을 환자를 잘 선별하는 것 또한 중 요할 것이다.

앞으로도 현재 진행 중에 있는 IST III 연구^13,14에서 밝 혀질 rt-PA 4.5~6시간 치료환자에 대한 결과 및 80세 이 상의 환자나 심각한 혹은 lacunar infarction을 가진 환자 등과 같은 다른 측면에서 혈전용해술 적정기준의 확대에 적용될 수 있을 중요한 결과들에 주목해 볼 필요가 있겠다.

결론적으로, 최근의 급성 허혈성 뇌졸중 발생시, rt-PA의 정맥 내 투여가 뇌졸중 발생 후 4시간 30분까지도 효과가 있다는 연구 발표는 rt-PA가 급성 뇌졸중의 치료로 인정 된 이래 매우 기대되는 결과로 획기적인 뇌졸중 치료의 변 화를 가져올 수 있을 것으로 생각된다. 현재까지는 제한된 뇌졸중 치료에서 가장 합리적인 방법은 rt-PA의 정맥 내 투여를 뇌졸중 발생 후 4시간 30분까지 연장해서 쓰고, 그 이후의 환자들은 근거주의 의학에서 증명된 치료법(48시 간 내 아스피린 투여)만을 사용해야 할 것으로 생각된다.

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Editorial

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