Role of Angiotensin Receptor Blocker for Treatment of Cardiovascular Diseases: Beyond BP Lowering

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2005 대한임상노인의학회 추계학술대회

Angiotensin II는 angiotensin I으로부터 angiotensin converting enzyme에 의해 생성되는 물질로 혈관의 병 태 생리에 가장 중요한 역할을 하는 물질이다. Angiotensin II는 혈관을 수축시키고 비후시키며 혈관내 염증매개 물질을 활성화시키고 또한 혈전 형성에 관여하는 PAI-1을 활성화시킨다. 이와 같은 일련의 변화들은 동맥 경화를 촉진시키고 특히 동맥 경화반의 파열 및 이로 인한 급성 관동맥 증후군이나 뇌 졸중의 발생과 밀접하게 연관되어 있다 할 수 있다. 실지로 한 연구의 결과를 보면 안정성 협심증 환 자의 동맥 경화반에 비해 급성 관동맥 증후군 환자의 동맥 경화반에서 angiotensin II를 생성하는 angiotensin converting enzyme의 활성도가 더욱 높음이 보고된 바 있다. 따라서 심혈관계 합병증의 발생을 예 방하기 위한 치료 목표로 angiotensin II가 등장하게 되며 여러 연구 결과 angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI)의 유용성이 이미 증명이 된 바 있다. 그러나 ACEI는 기침의 유발이 흔하며 이로 인해 환자의 복약 순응도의 감소를 초래하는 문제점과 함께 효과적으로 angiotensin converting enzyme의 작용 을 차단함에도 불구하고 혈중 angiotensin II가 초기에는 감소되었다가 점차 다시 상승하는 문제점을 지 니고 있다. 또한 angiotensin converting enzyme과 무관한 chymase와 같은 angiotensin converting enzyme- independent pathway를 통한 angiotensin II의 합성 등이 우려되고 있다. 이와 같은 제한점을 극복하기 위한 치료적 목표로 angiotensin receptor blocker가 등장하게 된다. 여러 연구들에 의해 angiotensin receptor blocker (ARB)의 탁월한 심혈관계 질환 예방효과가 입증되고 있는데 본 논문에서 이에 대해 기술하고자 한다.

Role of Angiotensin Receptor Blocker for Treatment of Cardiovascular Diseases: Beyond BP Lowering

하 종 원

연세대학교 의과대학 심장내과학교실

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좌심실 비대

좌심실 비대는 좌심실에 주어진 과부하에 대한 반응으로 좌심실의 증가하는 것을 말한다. 좌심실 비 대는 심근 세포의 비후 뿐만 아니라 간질조직의 콜라겐 침착의 증가 및 이로 인한 좌심실의 섬유화 증가로 인해 발생한다. 좌심실 비대는 심혈관계 유병율 및 사망률에 가장 중요한 위험인자로 알려져 있으며 특히 고혈압은 좌심실 비대를 일으키는 가장 중요한 질환이다. 좌심실 비대의 발생 기전으로 renin-angiotensin계의 활성화와 이에 따른 angiotensin II의 과생성과 밀접한 연관이 있는 것으로 생각되어 지고 있다. 그 이유로 혈중의 angiotensin II 및 aldosterone의 농도와 좌심실 질량과 직접적인 연관성이 있으며 angiotensin II의 작용이 혈압을 상승시키고 심근의 비후 및 혈관 평활근의 비후를 촉진하는 것 으로 알려져 있기 때문이다. Aldosterone 역시 심근 간질조직에서 fibroblast로부터 콜라겐의 합성을 증가 시키고 이로 인해 간질 조직의 섬유화를 유발한다. 앞서 언급한 대로 고혈압은 좌심실 비대의 가장 중 요한 원인이다. 또한 조기에 적절한 고혈압의 치료는 좌심실 비대의 발생을 예방할 수 있을 것으로 기 대되고 있으며 좌심실 비대의 감소는 환자의 예후를 향상시킬 수 있다. 따라서 많은 항고혈압치료제들 의 좌심실 비대에 대한 효과는 관심의 초점이 되어 왔다. 비교적 새로운 계열의 항고혈압 약물인 angiotensin II 수용체 차단제는 renin-angiotensin계의 작용과정에서 angiotensin converting enzyme (ACE) 억 제제보다 더 말초 부분에서 차단작용을 하므로 angiotensin II 생성에는 관여하지 않으며 혈관벽에 존재 하는 수용체에서 angiotensin II의 작용을 억제한다. AT

1

수용체는 혈관수축, aldosterone과 renin의 분비의 증가, norepinephrine의 분비 증가 그리고 심근비대 등 심혈관질환의 발생에 있어서 다양한 경로로 좋지 않은 영향을 미치는 것으로 보고되고 있다. 반면에 AT

2

수용체는 AT

1

수용체의 길항작용을 하는 것으 로 심혈관 질환에서 보상적으로 AT

2

수용체가 up-regulation되어 AT

1

수용체 활성화에 의한 여러 병적 인 현상들에 대한 길항작용을 나타내는 것으로 알려져 있다. Angiotensin 수용체(AT

1

) 차단제의 작용기 전은 AT

1

수용체의 차단을 통해 angiotensin II의 작용을 억제하는 것인데 angiotensin에 대한 negative feedback이 소실되면서 혈중 angiotensin II의 농도는 증가하게 되는데 AT

1

수용체 차단제는 AT

2

수용체 에 대한 차단 효과는 없기 때문에 증가된 angiotensin II에 의한 AT

2

수용체의 활성화가 AT

1

수용체 억 제와 동반되게 된다. 이와 같이 AT

1

수용체 길항제는 AT

1

수용체의 억제와 동시에 AT

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길항효과를 가

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하종원: Role of Angiotensin Receptor Blocker for Treatment of Cardiovascular Diseases

진 AT

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수용체가 활성화되면서 약효가 나타나므로 이론적으로는 ACE 길항제에 비해 보다 더 우수한 심비대 퇴행 효과가 있을 가능성이 있다고 하겠다. 실제로 최근의 연구 결과를 살펴보면 대부분의 항 고혈압약제들이 고혈압 환자에서 좌심실 비대의 감소를 일으키나 그 효과에 있어 특히 AT

1

수용체 차 단제의 효과가 탁월한 것으로 보고되고 있다.

심실비대가 심혈관계 사망 및 이환율에 가장 중요한 위험인자로 알려져 있으나 약물치료로 인한 심 실비대의 퇴행과 그로 인한 심혈관계 예후와의 관계를 규명한 연구는 없었는데 최근에 시행된 Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) 연구는 좌심실비대를 동반한 고혈압 환자에서 AT1 수용체 차단제가 심혈관계 질환의 이환율 및 사망률에 미치는 영향을 평가한 내용으로 심전도상 심실비대가 동반된 고혈압 환자 9,193명을 대상으로 losartan과 atenolol을 4년 이상 또는 primary endpoint 가 1,040명 이상에서 발생할 때까지 투여한 결과 losartan 투여군에서 유의하게 primary endpoint의 발생 이 적었으며(508 대 588, relative risk: 0.87, P=0.021) 특히 중풍의 발생위험이 25% (relative risk 0.75, P=

0.001) 감소한 결과가 관찰되어 심실비대가 있는 고혈압 환자에서 유사한 정도의 혈압 강하시 losartan이 atenolol에 비해 심혈관 이환율과 사망을 감소시킨다는 연구결과가 보고되었다.

심실비대는 심근세포의 비대 이외에도 세포간 기질과 혈관의 변화가 중요한 역할을 하는 것으로 알 려져 있다. 이러한 심실비대의 발생에 관여하는 stressor 인자로는 혈역학적 stressor과 neurohormonal system 의 활성화가 관여하는 것으로 보고되고 있으며 특히 renin-angiotensin system (RAS)의 중요성이 보고되고 있다. RAS는 혈압, 수분 및 전해질 생리를 조절하는 기능 이외에 혈관 및 심장의 비대와 간질섬유화에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되고 있다. 심실비대에서 동반되는 섬유화는 심장의 기능을 결정하는 데 중요하게 작용하는데 최근 연구들에서 RAS계를 차단하는 약물들이 이러한 섬유화를 호전시키는데 중요한 기능을 한다는 보고들이 발표되고 있다. 또한 최근에 주목할 만한 연구 결과로 AT

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수용체 길 항제가 항고혈압 약물로서 강압 효과 뿐만 아니라 심근의 구조적 변화를 유도하여 심근의 기능 회복 에 도움이 되는 효과를 기대할 수 있음이 보고되고 있다. 특히 고혈압으로 인한 좌심실 비대가 동반된 환자에서 좌심실의 섬유화는 심근의 순응도를 감소시키며 좌심실 이완 기능의 이상을 초래 할 수 있 다. 최근의 한 연구에 의하면 AT 수용체 차단제 투여로 인해 좌심실의 섬유화의 정도가 감소하고 이 로 인해 좌심실의 순응도 및 이완 기능이 향상됨이 보고된 바 있다. 이 같은 연구 결과는 과거에 항고 혈압제에 대한 일반적 인식으로 강압 효과만에 관심을 가져 왔던 것과 달리 강압 효과와 함께 target

Impact of antihypertensive agents on LVM regression Impact of antihypertensive agents on LVM regression

0 -5

-10

-15

-20

Diuretics

Beta-

blockers CCBs

ACE

inhibitors ARBs

C hang e i n LV M I ( % )

P=0.01 P =0 .0 4

Klingbeil, et al. Am J Me d 20 03;1 15: 41-6 P=0.04

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organ의 기능 이상을 호전시킬 수 있는 부가적인 기능에도 보다 많은 관심을 가져야 할 것으로 생각된 다. 따라서 AT

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수용체 차단제의 투여로 심실비대의 유의한 퇴행을 가져올 수 있고 좌심실의 구조적 변화를 일으켜 심근의 섬유화를 호전시키고 좌심실의 이완 기능을 호전시킬 수 있다. 또한 유사한 정 도의 혈압 강하에도 불구하고 심혈관계 질환으로 인한 유병률과 사망률의 감소를 기대할 수 있어 좌 심실 비대가 동반된 고혈압 환자의 치료 약제 선택에서 우선적으로 고려되어야 할 약제로 생각된다.

추후 AT

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수용체 차단제의 투여로 심실비대의 퇴행과 이에 따른 심혈관 이환율과 사망과의 연관성을 분석하는 연구가 더 진행되어야 할 것으로 생각되며 이에 대해 좋은 결과들이 나올 것으로 기대된다.

뇌졸중의 예방

뇌졸중은 고혈압 환자들이 가장 두려워하는 합병증이면서 특히 고령의 고혈압 환자에서 가장 많이 발생하는 합병증이다. 특히 뇌졸중으로 인한 신체적 및 심리적 disability는 중요한 socioeconomic impact를 가진다. 이제까지 많은 고혈압 환자의 치료에 관한 연구를 종합해 보면 고혈압 환자를 치료했을 때 고 혈압으로 인한 심혈관계 합병증의 발생을 줄인다는 일관된 결과를 볼 수 있다. 특히 고혈압에서 뇌졸 중의 발생을 예방하기 위한 가장 중요하면서 보편적인 치료로 혈압 조절을 위한 항고혈압제의 투여와 혈관내 혈전 형성의 억제를 위한 항혈소판제재의 투여가 있다. 그러나 잘 알려져 있다시피 혈압의 높 은 정도에 따라 고혈압 환자를 분류하였을 때 혈압이 가장 높은 환자에서 뇌졸중의 발생이 가장 높지 않으며 오히려 혈압이 중등도의 고혈압인 환자군에서 뇌졸중의 발생이 가장 높은 것을 보면 고혈압의 정도 이외에 뇌졸중의 예방을 위한 부가적인 치료적 접근이 필요할 것으로 생각된다. 뇌졸중의 예방은 1차 예방과 2차 예방으로 나누어 볼 수 있는데 ARB의 뇌졸중의 1차 예방에 대한 연구로는 LIFE연구와 SCOPE 연구가 있다. LIFE 연구에서는, 좌심실 비대를 동반한 고혈압 환자에게 ARB인 losartan과 베타 차단제인 atenolol을 각각 사용하였을 때, losartan 그룹의 환자에서 심혈관계 합병증이 13%, 뇌졸중이

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하종원: Role of Angiotensin Receptor Blocker for Treatment of Cardiovascular Diseases

25% 감소됨을 보임으로써 ARB의 심혈관계 합병증 예방 효과가 우월함을 보인 바 있다. 이와 같은 심 혈관계 합병증 감소 효과는 양 군 간의 유사한 정도의 강압 효과에도 불구하고 차이를 보인 것이어서 ARB가 혈압 강하 효과 이외의 심혈관계 보호 작용이 있을 것을 암시하고 있다. SCOPE 연구에서도 candesartan을 포함한 치료군과 다른 고혈압약제를 위주로 한 치료군 간에 유사한 혈압 강하 정도를 보 였으나 뇌졸중의 발생은 candesartan 치료군에서 유의하게 낮은 결과를 보였다. 고혈압 환자에서 뇌졸중 의 2차 예방에 관한 연두로는 최근에 발표된 MOSES study가 있다. MOSES study는 뇌졸중 기왕력이 있 는 고혈압 환자를 대상으로 ARB인 eprosartan과 calcium channel blocker인 nitrendipine의 secondary prevention 효과를 비교한 임상시험으로 연구결과 혈압은 동등하게 조절되었음에도, eprosartan이 nitrendipine에 비 해 total morbidity와 mortality를 21% 더 감소시켰고, cerebrovascular events와 first cardiovascular events 또한 25% 더 감소시키는 효과를 나타냈다. 이와 같은 여러 연구 결과들은 ARB가 혈압강하효과 이외에 심 혈관계 및 뇌혈관계 보호 효과가 있다는 것을 입증해 주는 중요한 결과라 생각된다.

심부전

심부전환자를 대상으로 한 ARB의 효과에 대한 임상연구로 ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly) 가 있으며 losartan 투여군에서 32%의 심부전으로 인한 입원율의 감소와 46% (P＜0.04)의 사망률의 감 소를 나타냈다. 신장기능의 저하는 두 군간에 차이가 없었고 부작용의 발현으로 인한 투약의 중단은 captopril 투여군에서 유의하게 많았다. 그러나 ELITE가 처음부터 사망률을 비교하고자 계획된 연구가 아니라는 점과 사망환자의 수가 사망률을 비교하기에는 너무 적어 이 연구의 결과를 그대로 받아들이 기는 무리가 있었다. 이러한 결과를 근거로 ELITE-II는 처음부터 losartan과 captopril의 사망률 및 유병률 에 미치는 영향을 비교하기 위해 계획되었으나 결국 losartan이 captopril에 비해 더 우수하다는 결론을 내리지는 못했다. 다만 losartan 투여군에서 부작용에 의한 약물 중단의 예가 적은 것으로 나타났다.

Val-HEFT trial은 또 다른 ARB인 valsartan의 효과에 대한 연구로 기존의 ACE inhibitor와 beta-blocker를 포 함하는 치료에 valsartan을 포함하였을 때의 효과를 비교하였다. 역시 valsartan에 의한 생존율의 감소 효 과는 나타나지 않았으나 심부전 등으로 인한 입원율은 유의하게 낮출 수 있는 것으로 나타났다. 다만 한가지 특이한 점은 ACE inhibitor와 beta-blocker를 모두 투여한 군에서 오히려 예후가 나빠지는 경향을 보여 심장의 주요 대상성 기전을 모두 차단하는 것이 그다지 바람직하지 않을 결과를 초래할 수도 있 을 것으로 추론해 볼 수 있다. 이와 반면에 최근 발표된 CHARM 연구에서는 ACE inhibitor와 beta- blocker를 모두 투여한 군에서 ARB인 candesartan을 투여한 결과 오히려 긍정적인 결과를 보여 앞으로도 이에 대해서는 좀 더 연구 결과가 있어야 할 것으로 생각된다. 결국 만성 심부전환자의 치료에 있어 angiotensin II 수용체 차단제의 효과에 대해서는 앞으로도 많은 대규모 임상연구를 필요로 하며 현재까 지의 연구결과로써 ARB가 ACE inhibitor와 함께 안전하게 사용할 수 있는 약제의 하나이며 특히 부작 용으로 인해 ACE inhibitor를 사용할 수 없는 환자들에서는 효과적이고 안전한 대체 약제이다. 임상적 으로는 처음부터 ACE inhibitor 대신에 angiotensin-II 수용체 차단제를 사용하는 것보다는 ACE inhibitor에 의한 부작용이 나타나기 까지는 ACE inhibitor의 사용을 권하고 있다.

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심방세동

Braunwald는 다가오는 미래에 대두될 가장 중요한 두 가지 심혈관계 질환으로 심부전과 심방세동을 언급한 바 있다. 최근에 발표된 ACE inhibitor 혹은 ARB투여가 심방세동의 발생에 미치는 효과에 대한 meta analysis 연구 결과를 살펴보면 특히 좌심실 기능 부전이 있거나 좌심실 비대가 있는 환자에서 ACE inhibitor 혹은 ARB투여가 심방세동의 발생을 감소시키는 데 효과적이라고 보고하고 있다. 추후 이 에 대해 더 많은 연구가 있어야 할 것으로 생각되나 임상적으로 중요한 의미가 있는 분야로 생각된다.

당뇨 발생의 예방

Haffner의 연구 결과에 따르면 당뇨가 있고 심근 경색의 병력이 없었던 환자와 당뇨는 없으나 심근 경색이 있는 환자의 향후 심근 경색 발생 위험이 거의 동일하다는 연구 결과 이후 당뇨는 관동맥 질 환과 동질이다라고 간주 될 만큼 임상적 중요성이 강조되고 있다. 최근 여러 연구 결과를 보면 레닌- 안지오텐신 시스템의 차단이 향후 당뇨 발생을 억제한다는 여러 연구 결과들이 발표되어 흥미롭다 하 겠다.