접수일：2010년 11월 25일, 수정일：2010년 12월 13일, 승인일：2010년 12월 15일
책임저자：서 동 희 137-874 서울시 서초구 서초3동 1571-13 랩지노믹스 의학연구소
국내 HLA 적합 혈소판제제 공급 활성화 방안에 관한 연구
서 동 희
랩지노믹스 의학연구소
= Abstract =
Study on the Promotion of HLA-matched Platelet Supply in Korea
Dong Hee Seo
Labgenomics Clinical Laboratories, Seoul, Korea
Background: Platelet transfusion refractoriness can develop in patients after multiple transfusions of platelets.
Once patients develop platelet refractoriness caused by immunological factors, HLA-matched platelet transfusion is required. However, there is no system to supply HLA-matched platelets in Korea. This study was performed to find way to promote the HLA-matched platelet supply in Korea.
Methods: The status of platelets supply in Korea and the frequency of platelet refractoriness in four university hospitals during 2005 were analyzed. It was obtained that the number of ordered and positive cases for the anti-platelet antibody, HLA antibody screening, and Panel Reactive Antibody test among inpatients of hematological malignancies. And the means to use the HLA-A, B data of unrelated bone marrow donors was searched.
Results: Platelet supply increased annually and totally 1,558,395 units were supplied in 2005, from Korean Red Cross blood centers. The frequency of platelet transfusion refractoriness was 12.4%, among them 10.4% showed anti-platelet or anti-HLA antibodies positive. A revision of the related law was required to use the HLA data of unrelated bone marrow donors.
Conclusion: Immunological factors were observed in about 10% of patients with platelet transfusion refractoriness.
HLA-matched platelet could be widely available if the HLA-typed donor registry is established in the Korean Red Cross after the revision of the related law. (Korean J Blood Transfus 2010;21:194-200)
Key words: HLA-matched platelet, Platelet transfusion refractoriness, Bone marrow donor
서 론
백혈병 환자 등 혈소판 수혈을 받는 환자는 대 부분 그 수혈이 일회에 그치지 않고 여러 번 혈소 판 수혈을 받게 된다. 이렇게 다회 수혈을 받은 환자에서 임의공혈자(random donor) 혈소판 수혈 에 불응증을 보이는 경우가 있고, 보고에 따라 다 르지만 다회 수혈 환자의 16∼50%가 불응증을 보이는 것으로 보고되어 있다.1) 혈소판수혈불응 증의 주요 원인은 헌혈자 혈액의 HLA 항원에 대 한 동종면역에 의한 것으로 혈소판수혈불응증은 일시적일 수도 있고 영구적일 수도 있다. 동종면 역으로 판단된 경우에는 동종항체의 특이성-HLA 항체, 혈소판특이항체-을 확인한 후 HLA 항원형 이나 혈소판 항원형이 적합한 헌혈자를 찾아서, 또는 혈소판교차시험을 시행하여 적합한 혈소판 을 환자에게 공급할 수 있다. 하지만 혈소판교차 시험을 시행하여 혈소판 불응환자에게 적합한 혈 소판을 공급하는 것은 현실적으로 어려움이 있어 결국 HLA 적합 혈소판을 공급하는 것이 최선의 방법이다.
국내에서 HLA적합 혈소판 공급은 서울대학교 병원에서만 직원을 대상으로 HLA적합 혈소판헌 혈자 등록제도를 수립하여 운영하고 있으나, 공 혈자 풀이 적은 관계로 HLA적합 혈소판이 필요 한 환자에 대해 원활한 혈소판 공급에 어려움이 있다.2,3) 국내의 다른 의료기관에서도 HLA적합 혈소판이 필요한 환자가 있으나 이들 환자에게 수혈효과가 있는 적합한 혈소판을 공급하지 못하 고 있는 실정이다. 따라서 HLA적합 혈소판제제 공급을 활성화하기 위해서는 일본이나 다른 선진 외국의 경우와 같이 국내 혈액 공급기관인 대한 적십자사 혈액원이 혈액사업의 일환으로 HLA적 합 혈소판 헌혈자 등록제도를 수립하는 것이 필 요하다. 이에 본 연구에서는 국내 혈소판수혈불
응증 빈도와 HLA 적합 혈소판 공급 활성화 방안 을 조사해 보았다.
대상 및 방법
1. 국내 혈소판제제 공급 현황 및 혈소판수 혈불응증 환자의 빈도 조사
대한적십자사 혈액사업 통계자료를 사용하여 2000년부터 2005년까지의 국내 혈소판제제의 공 급 현황을 분석하였다.4) 혈소판수혈불응증 환자 의 빈도 파악을 위해 혈액종양 치료 병동이 있는 대학병원과 연계하여 국내 혈소판수혈불응증 환 자의 빈도를 조사하였다. 혈소판제제의 수혈량이 많은 급성골수성백혈병(Acute myeloid leukemia, AML), 급성림프모구성백혈병(Acute lymphoblastic leukemia, ALL), 재생불량성 빈혈(Aplastic anemia), 골수이형성증후군(Myelodysplastic syndrome, MDS), 만성골수성백혈병(Chronic myeloid leukemia, CML), 다발성 골수종(Multiple myeloma), 림프종(Lymphoma) 7개 혈액질환에 대해 2005년 1월부터 12월까지 일년간 국내 4개 대학병원에서 입원 치료한 환자 수(남녀별)를 조사하였다. 이 기간 중 환자의 혈 소판수혈불응증으로 인해 HLA적합 혈소판 요구 나 원인 조사를 타과의뢰 형식으로 요청 받은 건 수를 조사하였다. CCI (Corrected Count Increment) 코드가 병원 전산코드에 없어 항혈소판항체검사, HLA항체 선별검사, 또는 Panel Reactive Antibody (PRA) 동정검사가 의뢰된 건수 및 양성 건수를 후향적으로 조사하였다.
2. 비혈연 골수기증 희망자의 HLA-A, B 자료 활용 방안 모색
대한적십자사에 HLA-적합 혈소판헌혈자 등록 제도를 수립하려면 다회 헌혈자를 중심으로 혈소
Table 1. Platelet products supplied by Korean Red Cross blood centers (unit)
Year Total RDP SDP*
2005 1,558,395 1,166,253 65,357 2004 1,462,903 1,145,383 52,920 2003 1,342,936 1,106,824 39,352 2002 1,280,585 1,098,287 30,380 2001 1,223,478 1,153,536 11,657 2000 1,077,532 1,061,044 2,748 Abbreviations: RDP, random donor platelet; SDP, single donor platelet.
*One unit was counted as six.
Table 2. Number of immunological tests for platelet re- fractoriness ordered and positive results in 4 Korean university hospitals during 2005
Disease Patients
Tests*
Ordered Positive (%)† Acute myeloid
leukemia
M 201 33 4 (12.1)
F 154 32 3 (9.4)
Acute lymphoblastic leukemia
M 144 23 2 (8.7)
F 82 8 1 (12.5)
Aplastic anemia M 83 11 1 (9.1)
F 101 22 1 (4.5)
Myelodysplastic syndrome
M 33 7 0 (0.0)
F 38 6 0 (0.0)
Chronic myeloid leukemia
M 41 4 0 (0.0)
F 27 3 0 (0.0)
Multiple myeloma M 89 3 2 (66.7)
F 66 3 1 (33.3)
Lymphoma M 286 17 3 (17.6)
F 128 10 1 (10.0)
Total 1,473 182 19 (10.4)
*Anti-platelet antibody, anti-HLA antibody, PRA, †Percent of the ordered tests.
판성분 헌혈자를 모집하여 HLA-A, B 형별 검사 를 실시하여야 한다. 그러나 별도의 HLA-A, B 형 별검사를 실시하기 위해서는 상당한 검사비가 소 요되므로, 대안으로 비혈연 골수기증 희망자 모 집시에 혈소판헌혈자로 동시에 등록을 원하는 사 람에 대해 동의를 구하고 HLA-A, B 형별 자료는 골수기증 등록을 위해 이미 검사한 자료를 국립 장기이식관리센터(Korean Network for Organ Sha- ring, KONOS)로부터 받아 사용하는 것이 효과적 이다. 따라서 이 자료를 활용할 수 있는 법률 개 정 방향에 대해 살펴보았다.
결 과
1. 국내 혈소판제제 공급 현황
2005년도 대한적십자사 혈액원에서 공급한 수 혈용 혈소판은 전혈유래 혈소판이 1,166,253 단위, 성분채집혈소판제제가 65,357 단위였다. 2005년 도에 의료기관에서 성분채혈된 혈소판은 11,959 단위였다. 대한적십자사 혈액원의 혈소판제제의 총 공급량은 2000년 1,077,532 단위에서 해마다 증가해 2005년에는 총 1,558,395 단위가 수혈용으
로 의료기관에 공급되었다(Table 1).
2. 국내 혈소판수혈불응증 환자의 빈도 조사
본 연구에서 AML, ALL, Aplastic anemia, MDS, CML, Multiple myeloma, Lymphoma의 7개 혈액질 환에 대해 혈소판수혈불응증 빈도를 조사한 결과 는 Table 2와 같다. 항혈소판항체 검사, HLA항체 검사, PRA 검사를 의뢰한 경우를 모두 혈소판수 혈불응증을 보인 경우로 추정한다면 4개 대학병 원에서의 혈소판수혈불응증 빈도는 전체적으로 1,473명의 입원치료 환자 중 182명(12.4%)이었다.
이 중 남자 환자가 98명(53.8%), 여자 환자는 84 명(46.2%)이었다. 혈소판수혈불응증의 면역학적 요인을 규명하는 검사에서 항혈소판, HLA항체,
또는 PRA 양성은 검사의뢰 환자 182명 중 19명 (10.4%)이었다. MDS와 CML 환자에서는 항체 양 성이 관찰되지 않았다(Table 2). 4개 대학병원 중 636명의 환자가 입원치료를 받은 1개 대학병원에 서는 59건의 항혈소판 항체검사 의뢰건 중 2건이 양성, 29건의 PRA 검사 의뢰건 중 1건이 항체 양 성이었다.
3. 비혈연 골수기증 희망자의 HLA-A, B 자료 활용 방안 추진
KONOS에 등록된 골수기증희망 총 등록자의 HLA-A, B 항원형의 정보를 HLA-적합 혈소판 수 혈을 위해 이용하기 위해서는 ‘장기등 이식에 관 한 법률’ 중 비밀의 유지 조항의 개정이 필요하 다. 즉 비밀 유지의 예외 규정에 혈소판불응 환자 를 위한 HLA 적합혈소판제제 공급을 위해 대한 적십자사에 등록자의 HLA -A, B 항원형 관련 정 보를 제공하는 경우를 신설하는 것이 필요하다.
전체 기증희망자의 데이터의 이용이 어려운 경 우, 대한적십자사에서 모집한 골수기증희망자 중 혈소판성분헌혈 참여에 동의한 헌혈자의 HLA -A, B 항원형 정보만을 HLA-적합 혈소판제제 공 급을 위해 대한적십자사에 제공할 수 있도록 하 는 법률 개정이 필요한 것으로 조사되었다.
고 찰
대한적십자사의 혈액통계에 따르면 국내에서 혈소판제제의 공급이 늘어나고 있다. 이는 그만 큼 혈소판제제 사용이 해마다 증가하고 있음을 나타낸다. Lim 등5)의 연구보고서에 의하면 ICD- 10 코드에 따른 상위 100개 질환의 수혈량이 2004년도 국내에서 1년간 청구한 전체 총 혈액량 의 61.9% (성분채집혈소판 1단위를 농축혈소판 6 단위로 산정시는 63.8%)를 차지하였고, 이 중 전
혈 유래 혈소판이 전체 청구의 69.4%, 성분채집 혈소판이 82.5%를 차지했다고 한다. 또한 수혈자 1인당 혈소판 수혈량이 평균 100 단위 이상인 질 환은 급성골수성백혈병, 재생불량성빈혈 등 혈액 암 질환이 대부분이었다. 이러한 사실은 혈액암 환자에서 혈소판수혈불응증이 증가할 수 있음을 보여 준다.
혈소판수혈불응증을 논할 때, 불응증(refractori- ness)과 동종면역(alloimmunization)이 혼동되어 쓰 이기도 한다. 하지만 어떤 환자에서 불응증이 발 생하였다고 반드시 동종면역이 발생했다는 것은 아니다. HLA 동종면역이 발생한 환자의 약 30%
에서만 혈소판수혈불응증이 생긴다는 보고가 있 으며 대부분의 혈소판수혈불응증은 비면역학적 원인에 의해 발생한다. 본 조사에서도 항체검사 의뢰 환자 중 10%만이 양성을 보여 비면역학적 인 원인이 국내 혈소판수혈불응증의 주요 요인으 로 파악되었다. 비면역학적 원인으로 패혈증, 약 물, 비기능항진증(비종대), 고열, 파종성혈관내응 고증, 혈소판 보존기간 등이 있다. 면역학적 원인 으로는 항HLA항체, ABO항체, 혈소판특이항체 등이 있다. 국내에서 혈소판수혈불응증에 대해 기존에 보고된 문헌을 살펴보면 비면역성 요인이 혈소판 수혈불응증의 주요한 원인으로 파악되었 다. Yong 등6)의 연구에 의하면 3회 이상 농축혈 소판제제를 수혈받은 환자 58명 중 39명(67%)이 혈소판수혈불응증을 보였고, 이 중 비면역성 요 인만이 작용한 것이 22명으로 56%였고, 면역성 요인으로 인한 것이 44%였다. Kim 등7)은 혈소판 수혈불응증의 요인으로 비면역성 인자인 발열 (91.40∼94.4%)이 가장 높은 빈도로 작용하고, 그 다음으로 amphotericine B 투여, 파종성혈관내응 고, 패혈증, 비장종대, 골수이식 순으로 작용했다 고 보고했다.
임신과 수혈로 인해 생성되는 HLA 항체는 동
종면역에 의한 혈소판수혈불응증의 가장 중요한 원인이다. HLA 동종면역의 발생가능성은 환자의 질환과 관련이 있는데 다른 혈액질환에 비해 재 생불량성빈혈에서 동종면역의 발생빈도가 높다.
일반적으로 첫 수혈 후 3∼4주 이내에는 HLA 동 종면역이 발생하지 않으므로, 수혈 후 3∼4주 내 에 발생하는 HLA 항체는 과거의 수혈이나 임신 으로 인해 생긴 동종면역의 2차 면역반응으로 판 단하여야 한다.
HLA 동종면역의 면역학적인 진단은, 환자 혈 청 내에 HLA 항체가 존재하는지에 대해 선별검 사하고 그 특이성을 동정하는 것은 PRA 검사를 통해 가능하다. HLA 항체의 선별과 동정에는 림 프구독성법, 유세포분석법, 효소면역측정법 등이 이용된다.8) 외국의 경우 다회수혈을 받는 환자들 을 대상으로 정기적으로 HLA 항체 선별검사를 시행하여 HLA 적합 혈소판 수혈이 필요한 환자 를 확인하는 기관들이 있다.
최근 혈소판 수혈에 불응을 보이는 재생 불량 성 빈혈이 동반된 임신에 대한 국내 증례보고9)가 있고, Lee 등10)은 성분채집혈소판을 수혈받은 환 자에서 평균 13회 수혈받은 후에 혈소판수혈불응 증이 나타나는 것으로 보고하고 있다. 하지만 Lee 등의 연구에서 수혈된 성분채집혈소판은 백혈구 가 제거되지 않은 혈소판제제였다. 혈액제제내 백혈구를 필터로 제거한 혈소판제제를 수혈할 경 우 HLA 동종면역이 예방되는 것으로 확인되어 있다.11)
본 조사에서 혈소판수혈불응증의 빈도가 12.4%
로 낮은 것은 최근 백혈구제거 혈액제제 또는 성 분채집혈소판 수혈이 증가하고 있기 때문인 것으 로 추정된다.12) 또한, 비면역성 인자인 발열, amphotericine B 투여, 파종성혈관내응고, 패혈증, 비장종대, 골수이식 등의 불응증의 인과관계가 명확한 경우에는 면역학적 검사를 의뢰하지 않을
가능성도 있다. 따라서 조사 기관 및 대상자 선정 에도 제한이 있어서 실제보다 불응증 빈도가 낮 게 나왔을 가능성도 배제할 수 없다. 향후 국내 정확한 혈소판수혈불응증 빈도를 파악하기 위해 서 보다 큰 규모의 전향적인 연구가 필요하다고 본다.
HLA 동종면역에 의한 혈소판수혈불응증인 경 우에는 단일 헌혈자로부터 HLA-적합 혈소판을 얻어 수혈하는 것이 이상적인 해결방법이다. HLA- 적합 혈소판을 구하기 위해서는 HLA형이 검사 되어 있는 헌혈자의 풀이 있어야 한다. 국내 적정 한 HLA-typed 헌혈자 풀 수를 추정하려면 국내 혈소판수혈불응증 환자의 발생률이 필요하다. 또 한 동시에 몇 명의 환자가 HLA-적합 혈소판을 필 요로 하는지, 환자의 HLA 타입 등의 자료가 필요 하다. Park 등3)의 연구에 의하면 5년 동안 혈소판 수혈불응증(1시간 CCI ＜7,500/μL/m2; 평균 1,887/
μL/m2)과 HLA 동종면역반응(PRA ≥50%)을 보 인 환자 17명에 대해 62명의 헌혈자로(풀 수는 450명)부터 총 78회의 혈소판 성분채집이 시행되 었다고 한다. Bolgiano 등13)은 4년 동안 870명 헌 혈자 풀을 이용하여 591명 환자에게 4,338회의 성분채집이 이루어진 혈액원에서 적합한 헌혈자 풀 수를 구하였는데, 해당 혈액원에서 헌혈자에 게서 2개의 항원만이 관찰되고 이들이 수혈자와 모두 일치하는 B2U 수준 이상의 HLA-적합 혈소 판을 공급하기 위해서는 1,500명에서 3,000명 이 상의 헌혈자 풀이 필요하다고 보고하고 있다. 또 한, 드문 HLA 형에 대한 공급을 위해서는 10,000 명 정도의 풀이 필요하다고 추정하고 있다. 관련 자료의 부족으로 정확한 헌혈자 풀 수 산정은 어 렵지만, 서울대학교병원의 경험과 Bolgiano 등의 연구를 근거로 추정해 볼 때, 대한적십자사 혈액 원에서는 헌혈자 풀 수를 3,000명에서 시작하는 것이 적합할 것으로 추정된다.
HLA-적합 혈소판 헌혈자를 확보하기 위해서 는 HLA 항원형을 알고 있는 헌혈자가 필요하다.
이를 위해 추가적인 비용이 소요되는 신규 헌혈 자에 대해 별도의 검사를 시행하기 보다는 골수 기증 희망자 등록을 위해 매년 10,000명 이상이 검사한 HLA-A, B 형별 자료를 이용하는 것이 효 율적이다. 대한적십자사 내부 자료에 따르면 연 간 골수기증 희망자 중 90% 이상이 혈소판성분 헌혈에도 동의하기 때문에, 실제적으로 골수기증 희망자에서 혈소판채혈은 어렵지 않다고 본다.
하지만 현재 국내법인 ‘장기등 이식에 관한 법률’
은 골수기증 희망자 자료의 예외적인 이용을 범 죄수사와 재판, 기증희망자 증명에만 허락하고 있다. 따라서 KONOS로부터 HLA-A, B 형별 자료 를 협조받기 위해서는 법률 개정이 필요하다. 법 률개정을 위해서는 주무부처인 보건복지부에서 법률개정에 관한 입법발의가 필요하다. 보건복지 부에 ‘장기등 이식에 관한 법률’ 개정을 건의하였 지만 아직 이루어지지 않고 있다. HLA-적합 혈소 판을 확보하기 위해 골수기증희망자에게 HLA- 적합 혈소판 헌혈을 의뢰하는 것은 외국에서도 시행되는 바이다.14) 국내에서도 골수기증을 위해 검사한 HLA-A, B 데이터를 이용하여, HLA-적합 혈소판 공급제도를 만들기 위해 관계 법령 개정 을 위한 지속적인 노력이 필요하다. 관련 법률 개 정으로 대한적십자사 혈액원에 HLA-적합 혈소 판헌혈자 등록제도가 수립되면, 국내 HLA-적합 혈소판 공급은 활성화될 것으로 본다.
요 약
배경: 혈소판을 다회 수혈받는 환자에서는 혈 소판수혈불응증이 발생할 수 있다. 면역학적 요 인에 의한 혈소판 불응에는 HLA-적합 혈소판 수 혈이 필요한데, 국내는 아직 이러한 HLA-적합 혈
소판제제 공급 시스템이 갖추어져 있지 않다. 이 에 국내 HLA-적합 혈소판제제 공급의 활성화 방 안을 찾아보기 위해 본 연구를 시행하였다.
방법: 국내혈소판제제 공급 현황과 국내 4개 대학병원을 대상으로 혈소판수혈불응증 환자의 빈도를 조사하였다. 이를 위해 2005년 1년간 입 원치료한 혈액종양환자 중 항혈소판항체검사, HLA 항체선별검사, 또는 PRA 검사가 의뢰된 환자수 및 양성인 환자수를 구하였다. 비혈연 골수기증 희망자의 HLA-A, B 자료 이용 방안을 조사하였 다.
결과: 국내 혈소판제제 공급은 매년 증가하여, 2005년도에 대한적십자사 혈액원에서 공급한 혈 소판제제는 총 1,558,395 유니트였다. 혈소판수혈 불응증 빈도는 12.4%였고, 이 중 10.4%가 항혈소 판 또는 HLA 항체 양성을 보였다. 비혈연 골수기 증 희망자의 HLA 자료를 이용하기 위해서 관련 법개정이 필요하였다.
결론: 국내 혈소판수혈불응증 환자의 약 10%
에서 면역학적 요인이 관찰되었다. 관련 법률 개 정 등으로 대한적십자사 혈액원에 HLA-적합 혈 소판헌혈자 등록제도가 수립되면 국내 HLA-적 합 혈소판 공급은 활성화될 것으로 본다.
참고문헌
1. Benson K. Criteria for diagnosis refractoriness to platelet transfusions. In: Kickler TS, Herman JH. Current issues in platelet transfusion therapy and platelet alloimmunity. Bethesda, MD: AABB Press, 1999:33-61
2. Park MH, Han TH, Han KS, Ahn HS, Choi KH. Establishment of an HLA-matched platelet donor registry for the management of patients with platelet refractoriness. Korean J Blood Transfus 1999;10:203-14
3. Park HD, Kim YH, Park YJ, Han KS, Park MH.
An evaluation of HLA-matched platelet trans- fusion effect in patients with platelet refrac- toriness. Korean J Lab Med 2004;24:426-31 4. Korean Red Cross. Blood services statistics
(2005), 2006
5. Lim YA, Kwon SY, Park KU. Current analysis and long term prospects for supply and de- mand of blood and blood components. Ministry of Health, 2005
6. Yong D, Kim HO, Kim HS, Min YH, Song KS, Yang YS. The frequency and characteristics of the platelet refractoriness and alloimmunization in platelet concentrate multiple-transfused throm- bocytopenic patients. Korean J Hematol 1999;
34:272-80
7. Kim JM, Lee WC, Lee SH, Kwon SW. Analysis of factors associated with platelet refractoriness.
Korean J Blood Transfus 1998;9:93-100 8. Ki CS, Yang YS, Kim DW. Comparison of
complement-dependent cytotoxicity, enzyme- linked immunosorbent assay and flow cyto- metric assay for the detection of HLA class I alloantibodies. Korean J Clin Pathol 1998;18:
624-9
9. Kang YM, Gil MK, Kim SY, Jeong SJ, Kim YN,
Jeong DH, et al. A case of aplastic anemia in pregnancy refractory to platelet transfusion.
Korean J Obstet Gynecol 2006;49:182-8 10. Lee M, Kim BK, Park S, Suh C, Park MH, Cho
MJ. Refractoriness to platelet transfusion after single-donor consecutive platelet transfusions and its relationship to platelet antibodies. J Korean Med Sci 1988;3:143-9
11. Leukocyte reduction and ultraviolet B irradia- tion of platelets to prevent alloimmunization and refractoriness to platelet transfusions. The Trial to Reduce Alloimmunization to Platelets Study Group. N Engl J Med 1997;337:1861-9 12. Seo DH, Kang JW, Oh YC, Han KS, Kim SI.
Utilization of blood components for transfu- sion by hospitals in Korea: 1998-99. Korean J Blood Transfus 2001;12:11-8
13. Bolgiano DC, Larson EB, Slichter SJ. A model to determine required pool size for HLA-typed community donor apheresis programs. Trans- fusion 1989;29:306-10
14. Bolgiano DC, Smith S, Slichter SJ. Strategies to recruit plateletpheresis donors from a registry of HLA-typed, unrelated, bone marrow donors.
Transfusion 1993;33:675-8
