간경변증 환자에서 항응고제 치료

REVIEW ARTICLE

간경변증 환자에서 항응고제 치료

정재연

아주대학교 의과대학 아주대학교병원 소화기내과

Anticoagulation in Patients with Liver Cirrhosis

Jae Youn Cheong

Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Ajou University Hospital, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea Cirrhotic patients have bleeding tendencies due to the lack of coagulation factors and thrombocytopenia. However, decreased levels of procoagulants are also accompanied by decreased levels of natural anticoagulants. However, there have been contrasting reports.

It has been reported that patients with cirrhosis are at risk for thrombotic complications, including portal vein thrombosis and venous thromboembolism. Physicians consider active anticoagulation for prophylaxis and treatment of portal vein thrombosis and/or venous thromboembolism in cirrhotic patients with high risk of thrombosis. Concurrently, there are safety concerns regarding the risk of bleed- ing from anticoagulants in people with advanced liver disease. Further prospective studies are required to determine not only if cir- rhotic patients benefit from receiving anticoagulation therapy for preventing thrombotic complications, but also to determine which prophylactic regimen is most appropriate. (Korean J Gastroenterol 2017;70:218-222)

Key Words: Liver cirrhosis; Venous thromboembolism; Anticoagulants

Received September 26, 2017. Revised September 28, 2017. Accepted September 29, 2017.

CC This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/

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Copyright © 2017. Korean Society of Gastroenterology.

교신저자: 정재연, 16499, 수원시 영통구 월드컵로 164, 아주대학교 의과대학 아주대학교병원 소화기내과

Correspondence to: Jae Youn Cheong, Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Ajou University Hospital, Ajou University School of Medicine, 164 World cup-ro, Yeongtong-gu, Suwon 16499, Korea. Tel: +82-31-219-5119, Fax: +82-31-219-7820, E-mail: [email protected]

Financial support: None. Conflict of interest: None.

서 론

간경변증 환자는 단백합성능 저하로 혈액응고인자 합성장 애를 일으켜 프로트롬빈시간(prothrombin time, PT)이나 활 성화 부분 트롬보플라스틴시간(activated partial thrombo- plastin time, aPTT)이 연장되고, 혈소판이 감소되어 출혈성 경향이 높다고 인식되었으며, 자연적인 항응고 상태를 유지하 여 혈전 발생 경향이 낮을 것으로 생각하였다. 그러나 실제로 는 간경변증 환자에서 항응고단백인 protein C나 antith- rombin의 합성 역시 부족하므로 출혈-혈전 경향이 서로 상쇄 되어 예상보다 출혈성 경향이 높지 않은 것으로 알려졌다.¹ 간경변증 환자의 출혈 경향을 예측하는 데 이용되는 PT 측정 단위인 international normalized ratio (INR)는 항응고인자 의 부족을 고려하지 않기 때문에 간경변증 환자의 출혈 위험

을 과도하게 평가할 수 있으며, 일반적으로 측정하는 혈액응 고 검사로 만성 간 질환 환자에서의 출혈 위험을 예측하기 어렵 다.²한편 간경변증 환자는 비장종대 및 비장내 격리 상태로 인 해 혈액에 순환하는 혈소판은 감소되어 있지만 von Willebrand factor (vWF)나 혈액응고인자 중 간경변증에서 증가하는 8번 인자 등의 영향으로 응고·항응고 시스템에 재균형을 이룸이 최근 연구들에서 밝혀졌다.³

오히려 진행된 간섬유화 환자에서는 항응고물질인 protein C와 antithrombin이 감소하고, 일부에서는 thrombin 합성이 증가하여 과응고 경향을 보일 수 있다.^4,5최근 간경변증 환자에 서 과응고 상태로 인한 정맥혈전증 위험성이 보고되고, 생존율 향상으로 합병증 관리가 더욱 중요해지면서 간경변증 환자에서 혈전 발생 예방 및 치료에 관심이 높아지고 있다. 본고에서는 간경변증 환자에서의 혈액응고 상태에 대해 알아보고, 항응고

제 치료 및 예방의 필요성 및 적응증에 대해 알아보고자 한다.

본 론

1. 간경변증 환자의 응고·항응고 상태

간의 단백합성능 저하 및 문맥압항진이 심한 진행된 간경 변증 환자에서는 혈액응고 검사 이상 소견을 보이는데, 주로 PT, aPTT 연장 및 혈소판 감소, D-dimer 증가를 보인다. 그 러나 이들 검사치는 응고촉진인자들의 변화만을 반영하기에 출혈 위험을 정확히 예측하는 표지자는 아니다. 특히 임상에 서 널리 측정하는 INR은 항응고인자의 부족을 고려하지 않으 므로 간경변증 환자의 출혈 위험을 과도하게 평가하게 된다.

간경변증 환자에서 대부분의 혈액응고인자(2, 5, 7, 9, 10, 11번 인자 등)가 감소하며 피브리노겐(1번 인자) 역시 감소한 다. 특히 알코올 간경변증 환자는 비타민 K 부족으로, 비타민 K에 의존적인 2, 7, 9, 10번 응고인자 부족을 악화시킬 수 있 다.⁶그러나 이를 억제하는 항응고단백인 protein C, protein S나 antithrombin 역시 감소하여 균형을 이루게 된다. 예외 적으로 8번 응고인자는 증가하는데, 이는 운송체인 vWF의 증 가와 연관된다. 이들 사이의 재균형이 이루어지면 일반적인 혈액응고 검사인 PT, aPTT의 이상 소견에도 불구하고 출혈 성 경향이 높지 않다. 그러나 이러한 균형은 감염, 신기능 저 하, 혈관내피세포 이상, 혈류 변화 및 문맥압항진 등 다른 인 자들에 의해 깨지기 쉬우며, 이로 인해 출혈 혹은 혈전 합병증 이 발생할 수 있으므로, 출혈 시에는 위와 같은 요인의 동반 여부를 면밀히 검토해야 한다.⁷

만성 간 질환 환자의 75% 정도에서 경도의 혈소판 감소(10만- 15만/mm³)를 보이며, 중등도 혈소판 감소(10만-15만/mm³)는 간경변증 환자의 약 13%에서 보고되었다.^8,9 간경변증 환자에 서 혈소판 감소의 원인으로는 비장종대에 따른 혈소판의 비장 내 격리 및 파괴 증가, thrombopoietin 저하, 혈소판 자가항 체 존재, 파종성 혈관내 응고병증, 알코올이나 C형간염에 의 한 골수부전 등이 있다.¹⁰간경변증 환자에서는 혈소판치의 감 소뿐만 아니라 동반된 신부전, 감염, 내피세포기능장애에 따 른 혈소판 기능 부전을 보일 수 있다. 간섬유화 및 문맥압항진 의 정도가 심할수록 혈소판치가 감소하는 경향을 보이나, 지혈 과정에서 혈소판이 부착되는 vWF는 증가되어 있으며, vWF를 절 단시키는 단백분해효소로 혈전 형성을 억제하는 a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 mo- tif, member 13은 감소되어 낮은 혈소판치에도 불구하고 출 혈 경향은 심하지 않다.

2. 간경변증 환자에서 항응고제 치료의 적응증

간경변증 환자에서 간문맥혈전증(portal vein thrombosis,

PVT) 및 정맥혈전색전증(venous thromboembolism, VTE) 이 흔한 이유는 인체에서 정맥혈전의 발생에 관여하는 세 가 지 주요 인자인 혈류속도 감소, 혈관내피세포 손상, 과응고 상태를 모두 가질 수 있기 때문이다.

간경변증 환자는 혈액응고를 억제하는 물질의 합성이 감소하고, plasminogen activator inhibitor 1이 증가하며, a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13이 감소하고, 혈전 형성을 촉진시키는 내피세포의 염 증성 변화를 일으켜 혈전이 형성되기 쉽다. 혈류 흐름의 감소 도 혈전 성향을 증가시키는데, 대표적으로 문맥순환계에서의 정체나 말초부종에 의한 하지 정맥에서의 정체이다. 세균성 복막염을 포함한 감염이나 만성 염증성 상태도 내피세포의 반 응성과 혈류 흐름 변화를 일으켜 혈전 경향을 악화시킨다.

일반인과 마찬가지로 혈전성 질환에 대한 항응고제 치료 적응증은 간경변증에서도 크게 다르지 않다. 간경변증 환자에 서 심부정맥혈전증이나 폐동맥색전증과 같은 VTE 발생빈도 가 다른 환자에 비해 증가하는지에 대한 확실한 데이터는 없 다. 그러나 PVT의 가장 흔한 원인은 간경변증이며, 전체 환자 의 약 10-20%에서 동반되므로, 간경변증 환자에서 PVT는 비 교적 흔히 접할 수 있는 항응고제의 적응증이라 할 수 있다.

최근 혈액응고과정이 만성 간손상 발생에 영향을 줄 수 있 음이 제기되고 있다. 문맥압항진증이 장내 미세순환을 저해하 여 세균전이를 촉진할 뿐 아니라 과응고 상태가 간섬유화의 진행에 관여하므로, 항응고제 치료가 간내 미세혈전 형성을 막고 간섬유화의 진행을 막을 수 있을 것으로 기대하고 있다.³ 이에 대한 긍정적인 후속 연구가 나온다면 항응고제 치료에 대한 적응증도 확대될 것이다.

1) 간문맥혈전증

내장정맥혈전증, 특히 PVT는 간경변증 환자에서 가장 흔 한 혈전 합병증 중의 하나로, 전체 폐색이나 상장간정맥으로 혈전이 진행하는 경우, 식도정맥류 출혈이나 복수 등의 문맥 압항진증을 동반하는 경우에는 항응고제 치료의 적응증이 된 다. PVT의 위험인자로는 진행된 간경변증, 간암 동반, 유전적 소인(V Leiden인자 및 prothrombin G20210 돌연변이 등) 등이다.¹¹ 간이식이 필요한 비대상성 간경변증에서 PVT가 잘 동반되는데, 유병률은 8-25%로 알려져 있다.¹² 전술한 바와 같이, 간경변증에서는 응고인자뿐 아니라 항응고인자도 비특 이적으로 합성이 저하되어 있기 때문에 급, 만성의 문맥혈전 증이 발생할 때 항응고인자 결핍을 위한 factor assay나 유전 검사는 권장되지 않는다. 치료 역시 환자별로 항응고 요법 시 행 여부를 판단해야 하는데, 가령 급성 문맥혈전증이 심하여 장 경색이 우려되는 경우나 만성이라도 점차 장간막정맥으로 파급되는 경우, 또는 명확한 혈전 성향을 가지고 있는 경우에

는 항응고 요법을 시행하는 것이 좋겠다.

항응고 요법으로는 비타민 K 의존성 인자인 2, 7, 9, 10번 인자 및 protein C 및 protein S를 동시에 억제하는 warfarin 과 10번 인자에 선택적으로 작용하는 저분자량헤파린이 사용 되어 왔다. Warfarin의 경우 약물-약물, 약물-식품 상호작용 이 빈발하여 PT 모니터링이 반드시 필요하며, INR을 2-3 사 이로 유지하도록 한다. 저분자량헤파린(enoxaparin 등)은 주 사제이므로 투약 시 불편함이 따르지만, warfarin보다 반감기 가 짧고, 항응고 효과의 변동이 적으며, 모니터링이 필요 없어 warfarin보다 선호된다.

새로운 경구 항응고제인 darbigatran, rivaroxaban, apix- aban, edoxaban은 enoxaparin과 warfarin의 단점을 보완하 기 위해 개발된 응고인자 2번 혹은 10번 인자 억제제로, 정맥 혈전 치료제로 사용 승인되었다. 중증 신부전 환자에서는 사 용이 제한되며, 간경변증 환자에서 PVT 및 VTE와 같은 내장 정맥혈전증에서는 연구된 바가 없어 사용에 제한적이다.

2) 정맥혈전색전증

간경변증 환자에서 심부정맥혈전증이나 폐동맥색전증과 같 은 VTE 발생빈도에 대한 보고는 많지는 않지만 VTE 발생 위험이 높다고 알려져 있다.¹³ 또한 간경변증 환자에서 VTE 발생 시 사망률은 현저히 증가한다. 최근 10만 명에 가까운 대규모 덴마크인 코호트에서 조사한 환자 대조군 연구에서 간 경변증 환자가 일반인에 비해 VTE 위험도가 1.7배 높았다.¹⁴ 미국인 간경변증 입원 환자 65만 명을 분석한 연구에서도 45세 이하에서 간경변증이 없는 경우에 비해 대상성 간경변증 환자 는 21%, 비대상성 간경변증 환자는 39%에서 VTE 발생 위험 이 높았다.¹⁵

간경변증 환자에서 VTE 치료는 항응고제 치료의 위험과 이익을 고려하여 결정한다. 먼저 정맥류 존재 여부를 스크리 닝하기 위해 내시경을 시행하여, 필요 시 내시경적 정맥류결 찰술이나 베타차단제 투약을 시행한다. 심한 정맥류 없이 VTE 가 발생한 간경변증 환자에서는 저분자량헤파린이나 warfarin 으로 치료한다. 간기능 저하로 기저 INR이 연장되어 있는 경우 에는 목표 INR이 모호해질 수 있어 저분자량헤파린이 선호되 며, 기저 INR이 정상인 경우에 warfarin을 투여하게 되면 INR 2-3 사이를 목표 INR로 삼는다.

3. 간경변증 환자에서 예방적 항응고제 치료

간경변증 환자에서 PVT나 VTE는 임상에서 적지 않게 부 딪히나, 예방적 항응고제 치료에 대해서는 논란이 많으며, 치 료지침은 정해져 있지 않다. 실제 임상의들은 간경변증 환자 에서 출혈성 경향에 대한 우려로 선뜻 항응고제 치료를 시작 하지 못하는 경우도 많다. 외국의 연구에서도 입원한 간경변

증 환자의 76%가 심부정맥혈전증 예방을 위한 어떠한 조치도 취하고 있지 않음을 보고하였다.¹⁶

간경변증 환자에서 예방적 항응고제 사용이 VTE 발생을 감소시키는지에 대해서는 연구 결과들이 상이하다. 한 연구는 예방적 항응고제를 투여한 간경변증 환자에서 그렇지 않은 군 에 비해 VTE 발생에 차이가 없음을 보였다.¹⁷ 한편 다른 연구 에서는 예방적 항응고제 투여를 받은 환자에서 VTE가 유의 하게 감소하였다.¹⁸이 연구에서 다변량 로지스틱 회귀 분석을 통해 발견된 VTE의 독립적 위험인자는 암종의 존재, 입원기 간 중 외상 혹은 수술, 이전 VTE 병력이었다. Villa 등은 입원 한 간경변증 환자에서 enoxaparin을 이용한 예방적 항응고제 투여가 생존율을 호전시켰고, 출혈이나 다른 부작용을 증가시 키지 않음을 보였다.¹⁹

현재 치료 가이드라인은 VTE 고위험군인 골절, 수술, 암, 에스트로젠 복용, 임신 등에서 적절한 적응증을 제시하여 예 방적 항응고제 투여를 권고하고 있으나, 간경변증 자체는 예방 적 항응고제 치료 대상에 속하지 않는다.²⁰ 2012년 American College of Chest Physicians 가이드라인은 증상을 동반한 내장정맥혈전증이 있는 간경변증 환자에서만 치료적 및 예방 적 항응고제 치료를 권하고 있다.²¹

4. 간경변증 환자에서 항응고제 치료의 안전성

대부분 수십 명 정도의 소규모 환자가 등록된 임상 연구에서 항응고 요법의 효과 및 안정성 평가가 이루어졌다.²² 2007년 에 보고된 메타 분석에서 저분자량헤파린을 포함한 헤파린을 이용한 예방적 항응고 요법이 심부정맥혈전증을 감소시킴을 확인하였으나, 간경변증 환자는 분석 대상에서 제외되었다.²³

총 52명의 항응고 요법 시행 중 출혈이 발생한 간경변증 환자와 항응고 요법을 받지 않으며 상부위장관 출혈이 발생한 104명의 환자를 대상으로 항응고 요법이 정맥류 출혈 등 출혈 발생에 미치는 영향을 평가한 결과, 항응고 요법 유무에 따른 추가 치료, 중환자실 입원 기간, 수혈, 전체 입원 기간에 차이 가 없었다. 항응고 요법을 받는 환자에서 상부위장관 출혈의 위험인자는 다장기 부전 정도와 동반 질환이었으며, 항응고 요법 자체는 아니었다.²⁴

다른 연구에서는 VTE 예방 목적이나 치료 목적으로 저분 자량헤파린을 투여한 84명의 간경변증 환자 중 8.3%에서 정 맥류 출혈이 발생하였고, VTE는 발생하지 않았다.²⁵ 간경변 증 입원 환자 235명에서 VTE 예방 목적으로 저분자량헤파린 을 투여한 연구에서는 예방적 항응고제 투여가 출혈이나 사망 위험성을 높이지 않았다.²⁶ Intagliata 등은 대규모의 다기관 관찰 연구에서 간경변증 환자에서 항응고제 투여는 위장관 출 혈의 위험을 높이지 않았고, 간부전이 있거나 혈소판치가 5만 이하인 경우 출혈 위험이 높음을 보고하였다.²⁷

최근 PVT를 동반한 간경변증 환자에서 시행한 항응고제 치료에 대한 보고들을 살펴보면 항응고제 치료는 비교적 안전 하였으며 효과적이었다.^19,28 PVT가 동반된 간경변증 환자에 서 정맥류 출혈은 치료가 어려워 1년 생존율이 61-86%로 감 소한다.²⁹ 따라서 항응고제 치료를 시작하기 전에 정맥류 출혈 의 예방조치를 확실히 해야 하겠다.

현재까지 간경변증 환자에서 항응고제 안전성에 대한 연구 결과를 종합해볼 때 가장 권장할 만한 예방적 항응고제 치료 약물은 저분자량헤파린이며, 간경변증 환자에서 상당히 안전 한 것으로 보인다. 그러나 간경변증 환자에서 치료 가이드라 인으로 권유할 만큼의 근거 등급을 확보하지 못한 상태이므로 향후 전향적 무작위 대조군 연구가 필요하다.

결 론

간경변증 환자는 전통적으로 알려진 바와 다르게 과응고 경향이 있어 이에 따른 대책이 필요하지만 일률적으로 예방적 항응고제 치료를 권유하는 것은 아직 근거가 부족하므로, 환 자별로 PVT 및 VTE의 위험도를 판단하여 항응고제의 치료 적/예방적 투여를 결정해야 한다. 급성 문맥혈전증이 심하여 장 경색이 우려되는 경우나 만성이라도 점차 장간막정맥으로 파급되는 경우, 또는 명확한 혈전 성향을 가지고 있는 경우에 는 항응고제 치료를 시행하는 것이 바람직하다. 향후 간경변 증 환자에서 PVT 및 VTE의 위험인자들이 밝혀져 이를 고려 한 치료 개별화 전략이 수립되기를 기대해 본다.

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