대한소화기학회지 2005;46:142-145 □EDITORIAL □
Helicobacter pylori (H. pylori) 제균치료로 현재까지 가장 효과적인 프로톤 펌프 억제제(proton pump inhibitor, PPI) 중 심 일차 표준 삼제요법도 10-20%에서는 치료에 실패하며, 이러한 일차 치료에 실패하는 주된 원인으론 환자의 순응도 와 연관된 항생제의 농도, 항생제에 대한 내성, 낮은 위의 산도, 높은 세균의 양, 숙주 점막의 면역 저해, 그리고 재감 염 등이 있다.1-6
일차 치료 실패가 중요한 이유는 이러한 일차 치료 실패 로 인하여 중요 항생제에 획득 내성을 갖게 되기 때문이다.
그러므로 일차 치료를 시행할 때에 실패했을 경우를 대비한 이차 치료를 고려하여 치료 방침을 결정하는 것은 완전한 제균을 위해 필요하다. 유럽 Maastricht 2-2,000 Consensus 보 고에서 권장된 이차 치료는 일차 치료와 함께 묶어서 고려 하도록 하고 있으며, PPI 중심의 표준 삼제 요법에 실패한 경우에 PPI, bismuth, metronidazole과 tetracycline을 병합한 일주일간의 사제요법을 기본으로 한다.7,8 중요한 것은 일차 치료에 실패한 경우 이차 치료에서는 일차 치료에 사용하였 던 항생제를 사용하지 않는 것이 원칙이다.4,9 이러한 약제 병합요법으로 높은 제균율을 얻을 수 있었고 몇몇 외국의 연구에 의하면 57%에서 87%의 다양한 이차 제균율을 보였 으며 국내 보고에서도 70.4%에서 92.9%에 이르기까지 다양 하다.4,10-13
그러나, 세계적으로 H. pylori에 대한 항생제 내성이 꾸준 히 증가하고 있으며, 특히 metronidazole과 clarithromycin에
대한 내성이 증가하여 제균 효과에 영향을 주며, 이러한 내 성균 빈도는 지역에 따라 상당히 다르다.14-17 내성균 발생 기전은 아직 명확하지는 않다. 그중 metronidazole에 대한 내 성은 정상적으로는 metronidazole을 하이드록실아민 화합물 로 환원시키는 역할을 하는, 산소에 반응하지 않는 질소환 원효소 유전자인 rdxA의 돌연변이로 인한다. 그런데 어떤 경우에는 또 다른 유전자인 세균의 산화환원 전위에 작용하 는 frxA 유전자가 환원을 유발할 수도 있다.18-20
H. pylori균 내성에 대한 역학 연구를 시행하는 데 있어서 제한점은 낮은 수의 균주 때문에 신뢰 구간이 커지고, 때로 는 치료 후의 균주나 여러 제균 치료를 받은 기왕력이 있는 환자로부터 분리된 균주를 연구 대상으로 하게 되는 문제점 이다.21 Metronidazole 내성은 환자군의 종류나 시간, 지역 특 성에 따라 다양하여 개발도상국에서는 80-90%의 빈도를, 서 구에서는 10-56%, 미국에서는 지역 차이가 없이 56%의 내 성률을 보인다. 그러나 이는 연구 방법 때문에 내성률이 지 나치게 높게 평가되었을 가능성이 있다. 캐나다의 내성률은 더 낮고 유럽 국가들에서는 다양하지만 평균적으로 내성률 은 33% 정도이다.22-24 한국에서의 metronidazole 내성은 빈도 가 높아서 몇몇 연구의 결과에 의하면 1997년에 55%로 처 음 보고되었고, 내성률의 연도별 변화를 보여 주는 연구에 의하면 1987년 분리 균주에서 52.9%, 1994년 분리 균주에서 는 61.1%, 2003년 분리 균주에서는 66.2%로 꾸준히 증가하 는 경향을 보였고, 내성 균주의 metronidazole에 대한 평균
Metronidazole 내성이 Helicobacter pylori 제균율에 미치는 영향
성균관대학교 의과대학 내과학교실
이 혁․김재준
Impact of Metronidazole Resistance on Eradication Rate for Helicobacter pylori
Hyuk Lee, M.D., and Jae J. Kim, M.D.
Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea
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연락처: 김재준, 135-710, 서울시 강남구 일원동 50 삼성서울병원 소화기내과
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이 혁 외 1인. Metronidazole 내성이 Helicobacter pylori 제균율에 미치는 영향 143
최소 억제 농도(minimal inhibitory concentrtion, MIC)도 1987 년에 22.67μg/mL, 1994년 23.27μg/mL, 2003년 62.45μg/mL 로 증가하는 추세였다.25-27 국내 다른 연구에서도 metronida- zole의 내성률은 1996-1997년 43.7%, 1998년 61.1%, 1999년 55.6%, 2000년 55.6%였으나 또 다른 연구에서는 1996년 41.8%, 1998년 37.5%, 2000년 35.9%로 큰 변화가 없었다.28,29
이러한 내성 증가는 제균율의 감소와 밀접한 관계가 있 다. Nitroimidazole 내성에 따른 제균 효과는 메타 분석에서 bismuth 중심 기본 삼제 요법의 경우 제균율이 감수성 균주 와 내성 균주에서 각각 89%, 64%로서 내성의 유무가 제균 결과와 연관성이 있다.30
한편 omeprazole 중심의 사제 병합 요법에서 1-4일 치료한 군과 7일 이상 치료한 군을 나누어 보았을 때, 1-4일 치료한 군에서는 nitroimidazole에 대한 내성이 제균 결과에 영향을 주었으나 7일 이상 치료한 군에서는 nitroimidazole 내성에 따른 제균 효과 차이는 없었다. 치료 기간도 이러한 항생제 내성에 따른 제균율 차이에 영향을 줄 수 있다.31 그리고, PPI와 metronidazole을 사용한 이차 사제 병합요법에서 시험 관의 metronidazole 내성은 다제 병합요법의 성패를 결정하 는 요인은 아니며, metronidazole 내성 균주에서 다제 병합 요법이 높은 제균율을 보여 다제 병합 요법으로 내성 균주 를 극복할 수 있다.32
이번 Lee 등의 논문은33 metronidazole에 대한 내성균이 증 가하고 있다는 배경을 두고 이차 치료로서의 metronidazole 을 포함한 사제 병합요법의 제균율이 점차 저하될 것이라는 가설을 확인하기 위해 제균 효과를 연대순으로 분석한 연구 이다. 국내에서 일차 표준 삼제요법에 실패한 환자에서 이 차 제균 치료의 효과를 평가한 연구는 대부분 2000년 이후 에 이루어진 경우가 많아 그 이전 자료가 많이 부족한 상태 이고, 이러한 연대순에 따른 제균율 분석에 한계로 작용하 였으나 이 연구는 이것을 처음으로 시도하고 있다.
외국에서도 한 연구 내에서 장기간 치료 성적을 시기별로 나 누어 분석을 시행한 바가 거의 없어, 여러 보고를 통해 연도별 제균율을 비교해 볼 수 밖에 없다. 1998년 Elizade 등
34은 31명의 환자를 대상으로 PPI중심의 metronidazole을 포 함한 이차 사제 병합요법의 제균율을 87%, Borda 등35은 87.1%의 제균율을 발표하였다. 1999년에는 Gomollon,36 Lee,37 그리고 Gisbert 등38이 각각 21명, 20명, 9명의 환자군을 대상 으로 분석하여 95%, 88%, 78%의 제균율을 확인하였다.
Gasbarrini 등39은 2000년에 88%의 제균율을 보고하였고, 2001년에 Magaret 등40에 의해 71%의 제균율이 보고되었다.
그렇지만 다양한 지역, 다양한 환경에서의 서로 다른 내성 률로 인해 제균율이 그 연도와 상관없이 매우 다양하게 나 타난다.
Lee 등의 연구에서는33 일차 표준 삼제요법의 실패 후 이 차 사제 병합요법의 전체적인 제균율은 intention-to-treat 분 석에서 74.6%, per-protocol 분석에서 83.9%이다. 연대별 제균 율은 1996년에 75.0%, 1999년에서 2000년까지 93.8%, 2001 년 100%, 2002년에서 2004년까지 72.7%로 통계적으로 의미 있는 결과는 아니었으나 저자들이 언급한 것처럼 2002년부 터의 제균율이 다른 해에 비하여 뚜렷하게 감소되었음을 주 목할 필요가 있다. 이것은 시험관에서 증명된 항생제 내성 의 증가가 실제로 임상에서의 제균율 감소로 이어질 가능성 을 뒷받침하는 결과로서 향후 균주 혹은 숙주의 측면에서 치료 실패에 영향을 줄 수 있는 요인들에 대한 보정이 이루 어진 후에 보다 많은 환자 수를 대상으로 하는 전향 연구가 필요하다.
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