대한소화기학회지 2005;46:297-301
서 론
크론병은 아직 그 원인이 뚜렷하지 않은 만성 염증성 장 질환으로, 주 증상은 만성 복통, 설사, 체중감소 등이며 전 세계적으로 15-25세에 가장 많이 발병하고,1,2 국내에선 최근 발생률이 증가하는 추세다.
크론병 치료에는 아미노살리실산, 당질코르티코이드, 면 역억제제, 항생제 등이 사용된다. 이 중 주된 치료약물인 당
질코르티코이드는 재발이 흔하고 의존성이 있으며 유지요 법으로써 그 효능이 입증되어 있지 않다. 또한 장기 투여시 골다공증을 비롯한 많은 부작용을 유발하기도 한다. 그러므 로 투여용량을 줄이거나 다른 약제로 대체함으로써 부작용 을 줄이려는 시도와 함께, 최근에는 종양괴사인자(tumor necrosis factor-α, TNF-α)에 대한 단클론항체인 infliximab 이 당질코르티코이드를 대체할 수 있는 새로운 치료법으로 관심을 모으고 있다. Infliximab은 현재 미국과 유럽에서 기
Infliximab으로 관해 유도에 성공한 난치 소아 크론병 1예
고려대학교 의과대학 내과학교실, 소화기연구소
박상훈․진윤태․천황래․김동일․백창원․김용식․전훈재․이홍식 엄순호․최재현․김창덕․류호상․현진해
A Case of Refractory Pediatric Crohn's Disease with a Successful Treatment by Infliximab Therapy
Sang Hoon Park, M.D., Yoon Tae Jeen, M.D., Hwang Rae Chun, M.D., Dong Il Kim, M.D., Chang Won Baeck, M.D., Yong Sik Kim, M.D., Hoon Jai Chun, M.D., Hong Sik Lee, M.D.,
Soon Ho Um, M.D., Jai Hyun Choi, M.D., Chang Duck Kim, M.D., Ho Sang Ryu, M.D., and Jin Hai Hyun, M.D.
Department of Internal Medicine, Institute of Digestive Disease and Nutrition, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea
Crohn's disease is a chronic inflammatory bowel disease which affects mainly children and young adults, and its cause remains unknown so far. Infliximab, a monoclonal antibody to the pivotal cytokine tumor necrosis factor- α, has been approved as a drug for both induction and maintenance therapy for moderately to severely active, or fistula-complicated Crohn's disease. The authors report a 12-year-old male patient diagnosed as Crohn's dis- ease complicated with a perianal fistula, which was refractory to the conventional therapy. After the 0, 2, and 6 week scheduled intravenous infusion of infliximab, the patient reached to clinical remission in both subjective symptoms and objective manifestations. For children or young adults who develop Crohn's disease in a refractory course, infliximab may serve as a drug which leads to a clinical improvement or even to an extent of remission.
(Korean J Gastroenterol 2005;46:297-301)
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Key Words: Crohn's disease; Pediatrics; Infliximab
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연락처: 진윤태, 136-075, 서울시 성북구 안암동 5가 126-1 고려대학교 안암병원 내과
Tel: (02) 920-5565, Fax: (02) 953-1943 E-mail: [email protected]
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Department of Internal Medicine, Korea University Medical Center, 126-1 Anam-dong 5-ga, Seongbuk-gu, Seoul 136-075 Korea
Tel: +82-2-920-5565, Fax: +82-2-953-1943 E-mail: [email protected]
298 대한소화기학회지: 제46권 제4호, 2005
존 치료에 반응하지 않는 크론병 환자의 관해 유도 및 유지 치료에 공인되어 사용 중인 약물이다.3 국외에서는 infliximab 을 사용하여 소아 크론병을 치료한 사례가 다수 발표되었으 나 국내에서는 난치 소아 크론병 환자에서 infliximab을 이 용한 치료 예는 보고된 적 없다. 저자들은 항문 누공을 동반 하면서 기존 치료에 반응하지 않은 소아 크론병 환자에서 infliximab을 투여하여 관해 유도에 성공한 1예를 경험하여 문헌 고찰과 함께 보고한다.
증 례
12세 남자 환아가 약 6개월 전부터 시작된 복통, 설사, 구 토, 발열과 4개월간 약 9 kg의 체중감소로 입원하였다. 평소
건강하고 가족력에서 특이사항이 없는 환아로 타 병원에서 크론병 진단하에 전원되었다. 과거 약 8주간 당질코르티코 이드(프레드니솔론) 일일 최대 30 mg 및 아미노살리실산(설 파살라진) 일일 2,000 mg을 투여하였으며, 항문 주위 누공 치료를 위해 메트로니다졸 일일 1,200 mg도 함께 투여하였 으나 임상 소견과 항문주위 누공이 호전되지 않고 환아 순 응도가 나빠져 본원에 입원하였다. 내원 시 혈압 110/70 mmHg, 맥박수 112회/분, 호흡수 20회/분, 체온 37.2oC였고 의식은 명료하였다. 환자는 만성 병색을 띠고 있었으며 신 장 150 cm, 체중 39.5 kg으로 저체중 소견이었다. 결막은 창 백하지 않았고 공막 황달은 없었으며 동공 반사는 정상이었 다. 흉부 및 복부 검사에서 특이소견은 없었다. 항문 주변에 는 누공이 관찰되었고 누공의 개구부에서는 농이 흘러나오 고 있었다. 직장 수지 검사에서 촉지되는 종괴는 없었고 혈
Fig. 1. CT scans of the abdomen. On contrast enhancement, diffuse wall thickening of the right colon (A) and right side of small bowel (B) are noted (indicated by arrows).
A B
Fig. 2. Initial colonoscopic images. (A) Multiple mucosal erythema and pseudopolyps with ulcerations are noted in ileocecal valve and ascending colon. (B) Multiple ulcers with intervening normal mucosa are seen.
A B
박상훈 외 12인. Infliximab으로 관해 유도에 성공한 난치 소아 크론병 1예 299
변이나 흑색변 등은 없었다. 말초혈액검사에서 백혈구 13,830/mm3, 혈색소 10.8 g/dL, 헤마토크리트 32.8%, 혈소판 334,000/mm3, 적혈구 침강속도 88 mm/hr, CRP 58.1 mg/L였 다. 일반화학검사에서 총 단백 5.7 g/dL, 알부민 2.7 g/dL으 로 감소되어 있었다. 분변 검사에서 대변 잠혈반응이 양성 이었고 복부 컴퓨터단층촬영에서 소장의 우측 부분과 상행 결장에 광범위한 장벽 비후 소견이 있었으며 이들 부위에 조영제 증강이 동반되었다(Fig. 1). 대장내시경 검사에서 회 맹판 및 상행 결장에 다발 종주 궤양을 동반한 점막 발적 및 다발 가성 폴립이 관찰되었고 병변 사이의 점막은 정상 소견이었다(Fig. 2). 소아 Crohn's disease activity index (CDAI)는 370점이었다. 이상의 소견들을 종합하여 당질코 르티코이드, 아미노살리실산 및 메트로니다졸을 이용한 약 8주간 표준치료에 반응하지 않고 항문 주위 누공도 동반한 난치 크론병 환자로 최종 진단하고 infliximab을 투여하였다.
Infliximab은 5 mg/kg의 용량을 생리식염수 250 cc에 혼합하 여 약 2시간 동안 점적 정맥 주사하였고 0, 2, 6주의 일정으 로 3회 투여하였다. Infliximab을 주사하는 동안 투여반응 등 의 부작용은 일어나지 않았다. 주사 5일 후부터 환자는 복 통이 가라앉고 식사량이 늘기 시작했으며, 입원 6일째 실시 한 혈액검사에서 적혈구 침강속도 36 mm/hr, CRP 14.1 mg/L 로 호전되어 퇴원하였다.
2주 후 2차 infliximab 주사치료를 실시하였는데, 2주 전보 다 체중이 약 10% 늘고 식욕이 더욱 좋아진 상태였다. 항문 주위누공의 개구부는 아직 폐쇄되지 않았으나 농은 더 이상 배출되지 않았고 1차 투여와 동일한 용량과 용법으로 투여 하였다. 4주 후 3차 주사치료 당시 체중은 치료 전에 비해 약 25% 증가하였고 적혈구 침강속도와 CRP는 각각 4 mm/
hr, 0.4 mg/L로 정상화되었으며, 혈청 총 단백과 알부민도 6.9 g/dL, 4.2 g/dL로 증가되었다. 1, 2차 치료와 같은 방법으
Fig. 4. Follow-up colonoscopic images. (A) Multiple ulcers are healed to scars. (B) Multiple inflammatory polyps are observed.
A B
Fig. 3. Follow-up CT scans after the infliximab therapy. Upon contrast enhancement, significant improvement in wall thickening of the right colon (A) and the right side of small bowel (B) are seen.
A B
300 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 46, No. 4, 2005
로 3차 치료를 실시하였고, 추적 복부 컴퓨터단층촬영에서 우측 소-대장의 병변이 호전된 양성으로 관찰되었다(Fig. 3).
항문 주위 누공은 완전 폐쇄되었고, 추적 대장내시경 검사 에서 회맹판 및 상행결장의 궤양 및 발적은 치유되었으며 다발 염증 용종들이 관찰되었다(Fig. 4). 재계산한 CDAI은 70점으로 임상 관해에 도달하였다. 3차 infliximab 투여 후 azathioprine을 투여하기 시작했으며, 현재는 재발 및 약물 부작용 없이 외래에서 추적관찰 중이다.
고 찰
크론병은 입에서부터 항문까지 전 위장관을 침범할 수 있 는 만성 염증질환으로 아직까지 뚜렷한 원인이 규명되지 않 았으며 복통, 설사, 체중 감소 등의 다양한 임상증상이 호전 과 악화를 반복하며 재발하는 질환이다. 크론병은 호발 연 령이 15세에서 25세이며, 전체 환자 중에서 25-30%의 환자 가 20세 이전에 발병한다.4,5 임상 경과 중 합병증으로 장협 착, 장누공, 복강 농양, 위장관 출혈 등이 일어나며 이 때문 에 결국 환자의 90%가 한 차례 이상의 수술 치료를 받는다.
소아 및 청소년 크론병은 성인의 경우와는 달리 임상적으 로 고려해야 할 사회심리 측면이 크다는 점에서 신속한 진 단과 적절한 치료가 필요하다.4 소아 및 청소년 크론병은 활 동성의 조절, 관해의 장기 유지, 수술 시행의 감소, 삶의 질 향상 등을 치료의 목표로 한다.6 특히 성장 부전, 성적 성숙 지연 등 성인에서는 보기 힘든 임상양상이 올 수 있기 때문 에 적절한 치료는 향후 성장과 발달에 큰 영향을 미친다. 이 번 증례의 환자도 연령과 신장에 비해 저체중 소견이 있어 향후 성장 및 발달을 고려하여 빠른 관해 유도가 필요하였 다. 성장 부전은 복통에 의한 음식 섭취 감소, 단백질이나 아연 등 미량원소의 위장관 내 소실이나 흡수부족 등 다인 성 원인에 의하며, 이번 증례처럼 질병 활성도가 높은 중증 의 소아 크론병 환자에서 흔히 발생한다. 또한 당질코르티 코이드 등 기존의 치료법에 의한 약제 부작용으로도 나타날 수 있다.5 특히 성장 부전은 혈중 성장 호르몬에 반응하여 간 및 연골세포에서 분비되는 insulin-like growth factor-I (IGF-I)의 혈중 및 연골세포 내 농도가 정상인보다 현저히 낮으며,4 이렇게 비정상적으로 감소한 IGF-I의 농도는 infli- ximab의 표적인 TNF-α의 혈중 농도를 상승시키는 결과를 초래하여 크론병의 병인론에 일부 기여한다.
크론병의 기존 치료 약제인 당질코르티코이드는 활동성 의 크론병 환자에서 임상 관해를 유도하는 데 주목적이 있 으나, 관해를 유지하거나 위장관의 점막을 치유하는 효과가 거의 없다.7 또한 일단 임상 관해에 도달한 것을 확인하고 감량하는 경우에도 약 50%의 환자에서 재발하거나 약물 의 존성 등의 단점이 있으며, 내시경 소견에서 점막의 병변을
호전시키거나 재발을 억제하지 못한다. 당질코르티코이드 의 부작용으로는 골수억제, 감염, 부종, 고혈당, 약물 쿠싱 증후군, 골다공증, 고혈압, 백내장, 녹내장, 소아 및 청소년 의 성장부전 등이 있다. 따라서 이러한 당질코르티코이드의 부작용을 최소화하고 투여 기간을 단축시키기 위한 방법으 로 다른 약제와의 병합투여가 시도되어 왔으며, 또한 대체 약물에 대한 연구도 진행되어 왔다. TNF-α에 대한 키메릭 단클론항체(chimeric monoclonal antibody)인 infliximab은 마 우스 항인체 TNF 단클론항체의 변이부(variable region)와 인 체 IgG1이 결합한 형태다.8 Infliximab이 목표로 하는 인체의 TNF-α는 cytokine cascade의 가장 근위부에 있어 다른 염증 cytokine들의 생성에도 관여한다.5 TNF-α가 표현되는 세포 들은 위장관의 점막과 고유판에 존재하며,9 infliximab은 TNF-α에 높은 친화도로 결합하여 TNF-α의 생물학 활성 도를 중화시킴으로써 치료효과를 보인다. 또한 TNF-α는 육아종 형성에 관여하고 위장관의 투과성을 증대시키는 등 의 작용을 하며 infliximab의 치료 효과가 이들 작용과 관계 깊다.3,5
소아 및 청소년기 크론병에 대한 치료법은 성인 환자의 치료법과 크게 다르지 않다. Infliximab은 1993년 당시 13세 소녀의 크론병 환자에게 치료약제로서 처음 투약되었으 며,10 미국식품의약청과 유럽 의약품 평가기관에서 유도요 법 약제로써 당질코르티코이드 등 기존 치료 방법에 효과가 없는 난치 중등도 및 중증 크론병의 관해 목적으로, 혹은 누 공이 합병된 크론병 환자의 배농 장피누공을 치료하기 위해 사용이 공인되었다.11 또한 구미에서는 관해 유도 후 8주 간 격의 유지요법으로도 공인되어 임상에서 사용되고 있다. 경 피 누공이 합병된 크론병 환자에게 5 mg/kg, 10 mg/kg의 infliximab을 투여한 연구에서,12 배농이 없어진 완전 반응은 각각 68%와 56%였으며 이러한 반응의 유지 기간은 각각 84 주와 99주로 나타났다.
현재 크론병 치료는 전통적인 단계별 치료가 우선 사용되 고 표준 치료에 잘 반응하지 않고 재발하거나 장 누공 등의 합병증이 병발했을 때 2차 선택 약제로서 infliximab 등의 치 료가 이용된다. 난치 크론병은 표준치료에 반응하지 않아 특히 당질코르티코이드의 용량을 줄이거나 끊었을 경우 증 상이 호전되지 않고 CDAI가 개선되지 않는 상태 등을 말하 며, 대부분 합병증이 계속되거나 악화되어 이환율과 사망률 이 증가하는 경우가 많다. 이번 증례의 환자 역시 약 8주간 표준치료에 반응하지 않았으며 항문 주위 누공이 동반되었 고 CDAI를 이용한 질병의 활성도를 검토하여 중증의 난치 크론병으로 진단하고 infliximab이 투여되었다. 이환기간 1 년을 기준으로 초기병기와 진행병기 소아 크론병으로 임의 구분한 연구에 따르면 초기 크론병 환자들이 진행 크론병 환자보다 infliximab에 의한 임상 효능이 더 높은 것으로 나
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타나, 면역조절 감수성이 유지되는 초기에 infliximab의 효능 이 우수하였다. 또 다른 연구에서도 소아 크론병 치료에 있 어 기존의 치료에 우선하여 중등도 또는 중증의 크론병 환 자의 경우 초기 치료로써 infliximab을 이용할 것을 제안하였 다.13 이환기간이 약 6개월이었던 이번 증례의 완전 관해도 이러한 감수성 여부가 작용한 것으로 생각한다.
Infliximab은 부작용이 적고 비교적 안전하게 사용할 수 있는 약물이다.14 이번 증례의 환자 역시 세 차례에 걸친 infliximab 치료 중 별다른 부작용이나 합병증은 관찰되지 않았다. 주된 부작용으로는 급성 투여반응, 혈청병양 반응 (serum sickness-like reaction), 약물 유발 루푸스 및 기타 자 가면역질환, 심혈관계 합병증, 감염 등이 있고, 그 외에 인 체 항키메릭 항체(human antichimeric antibody)의 생성, 자가 항체 형성 등이 보고되었다.
저자들은 표준 치료로 실패한 항문 주위 농양 및 누공이 동반된 소아 크론병 환자에게 infliximab을 투여하여 완전 관해 유도에 성공한 1예를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고한다.
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