Expression of p53 and Vascular Endothelial Growth Factor in Gastric Cancer; Usefullness as Clinical Significance

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서 론

위암은 악성 종양 중 가장 흔한 질환으로 2002년 한국중 앙암등록사업 연례 보고서와 사망원인통계연보에 따르면, 암 발생률은 위암이 20.2%로 1위, 암으로 인한 사망률은 위 암이 18.7%로 폐암(20.0%)에 이어 2위를 차지하여, 조기 진 단과 그에 따른 조기 수술로 인하여 위암으로 인한 사망률 은 감소하고 있으나 발생률은 여전히 높은 상황이다. 그러 나 위암 발생 기전에 대해서는 아직 명확하게 규명된 바는 없으며 아직도 많은 연구가 진행 중이다.

최근 위암의 발생기전에 대한 연구가 활발히 진행되면서 p53과 같은 종양 억제 유전자에 대한 관심이 높아졌으며, 종양 발생과 원격전이의 과정과 p53의 관계에 대해 위암, 대장암, 폐암, 유방암 등을 대상으로 한 보고가 많아지고 있 다. 신생 혈관 형성이 악성 종양의 발생과 원격 전이에 있어 중요한 역할을 한다는 것은 이미 잘 알려진 사실이다.(1) 또 한 종양의 혈관 형성의 정도가 임상 양상과 예후에 영향을 미친다는 보고들이 있다.(2,3) 신생 혈관 형성에 있어서 혈 관 내피 성장에 관여하는 인자로 혈관 내피 성장 인자 (vascular endothelial growth factor, VEGF)가 있으며, 이는 위 암의 혈관 형성에 있어서 중요한 역할을 한다고 알려져 있 다.(4) 종양 억제 유전자인 p53의 돌연변이는 악성 종양에 서 가장 흔히 발견되는 유전자 돌연변이로서, 그 기능은 정 확히 규명되지는 않았지만 세포의 성장과, 세포자연사 (apoptosis)에 중요한 작용을 하며, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)의 발현을 조절함으로써 악성 종양의 혈관 형성에 중요한 역할을 한다고 보고되고 있다.(5,6)

이번 연구에서 위암에서 p53과 혈관 내피 성장 인자의 발 현양상 관계와, 예후를 예측할 수 있는 인자로 이용될 수 있는지에 대해 알아보고자 한다.

Expression of p53 and Vascular Endothelial Growth Factor in Gastric Cancer; Usefullness as Clinical Significance

Sung Hoon Kim, M.D., Pyung Jae Park, M.D., Woo Sang Ryu, M.D., Jin Kim, M.D., Min Young Cho, M.D., Jeoung Won Bae, M.D., Chong Suk Kim, M.D., Young Chul Kim, M.D., Cheung Wung Whang, M.D. and Sung Ock Suh, M.D.

Purpose: Recent studies have indicated that the p53 tumor suppressor gene and vascular endothelial growth factor (VEGF) play an important role in the angiogenic process of tumors. In this study, the correlation of the expressions of p53 and VEGF and the clinical features in gastric cancer were investigated.

Methods: The expressions of p53 and VEGF in gastric cancer were determined using immunohistochemistry on 98 randomly selected gastric cancer patients that had received curative resection.

Results: The expression of p53 and VEGF were observed in 51% and 50% of tumors, respectively. A significant correlation was found between p53 expression and the tumor histological type (P=0.045). The higher the TNM stage, the higher the observed level of p53 expression. The p53 and VEGF expression stati coincided in 70.4% of tumors, with a significant correlation found between the p53 and VEGF stati. Significantly worse survival rates were found in p53-positive and VEGF-positive patients than in those that were p53-negative and VEGF-negative.

Conclusion: The present results indicated that p53 and VEGF expressions are useful in predicting the prognosis of patients with gastric cancer. (J Korean Surg Soc 2005;69:

204-209)

Key Words: Gastic cancer, p53, Vascular endothelial growth factor (VEGF)

중심 단어: 위암, p53, 혈관 내피 성장인자 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Department of Surgery, University of Ulsan College of Medi- cine and Asan Medical Center, Seoul, Korea

책임저자：서성옥, 서울시 성북구 안암동 5가 ꂕ 136-705, 고려대학교의료원 외과 Tel: 02-920-5978, Fax: 02-928-1631 E-mail: [email protected]

접수일：2005년 2월 14일, 게재승인일：2005년 7월 14일 본 논문의 요지는 2005년 대한외과학회 춘계학술대회에서 구연 구연되었음.

위암에서 p53단백과 혈관 내피 성장인자의 임상적 유용성

고려대학교 의과대학 외과학교실

김성훈․박평재․류우상․김 진․조민영․배정원․김종석․김영철․황정웅․서성옥

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ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

방 법 1) 연구대상

1999년 7월부터 2001년 7월까지 고려대학교 의료원에서 위암으로 진단받고 수술을 시행받은 환자 중 근치적 절제 를 한 환자 202명 중 무작위로 98명을 선택하여 수술 후 추 적관찰을 하였다.

환자들의 연령은 30세 미만이 0.98% (1/98), 30세 이상 40 세 미만이 6.86% (7/98), 40세 이상 50세 미만이 20.58%

(21/98), 50세 이상 60세 미만이 42.14% (43/98), 60세 이상 70세 미만이 23.52% (24/98), 70세 이상이 1.96% (2/98)이었 고, 남녀 성비율은 남자가 81.6% (80/98), 여자는 18.4% (18/

98)이었다. 모든 조직은 관상선암이었으며, 조직학적 분화 도는 고분화형이 26.5% (26/98), 중등도 분화형은 25.5%

(25/98), 저분화형은 48.0% (47/98)를 보였다. 위벽 침윤도는 점막층에 국한된 경우가 15.3% (15/98), 근육층까지 침윤된 경우가 36.7% (36/98), 장막층까지 침윤된 경우는 48.0%

(47/98)의 결과를 나타내었고, 림프절 전이가 양성인 경우는 63.3% (62/98), 음성인 경우는 36.7% (36/98)였다. TNM 병기 는 I기, II기, III기, IV기가 각각 34.7% (34/98), 25.5% (25/98), 22.4% (22/98), 17.4% (17/98)의 분포였다(Table 1).

2) 면역조직화학염색 방법

병리조직학적 검색을 통해 종양이 충분히 포함된 블록을 선택하여 5μm의 연속 절편 3장씩을 박절한 후 xylene으로 파라핀을 제거하고 에틸알코올에서 단계적으로 함수한 후 citrate buffer가 포함된 용기 내에서 microwave로 5분간 가열 하여 항원회복을 시도한 뒤 labelled streptavidin-biotin 방법 으로 LSAB kit (Dako, CA, USA)를 이용하여 면역조직화학 염색을 시행하였다. 일차 항체로는 항 VEGF 복합클론 항체 (clone A-20, Santa Cruz Biotechnology, CA, USA), 항 Factor VIII-related antigen 복합클론 항체(Biogenenx, DA, USA) 및 항 p53 단클론 항체(clone DO-7, DAKO, CA, USA)를 사용하 였으며, 희석배율은 모두 1：100으로 하여 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. AEC (3-amino-9ethyl-carbazloe) chromagen

Table 1. The clinicopathological characteristics of gastric cancer patients

ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ No. of cases (%) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Age (year) ＜30 1 (0.98)

30∼40 7 (6.86) 40∼50 21 (20.58) 50∼60 43 (42.14) 60∼70 24 (23.52)

≥70 2 (1.96)

Sex M/F 80 (81.6%)/18 (18.4%)

Tumor grade Well 26 (26.5%)

Moderate 25 (25.5%) Poorly 47 (48.0%) Depth of invasion Mucosa 15 (15.3%) Muscle 36 (36.7%) Serosa 47 (48.0%) Lymph node metastasis Positive 62 (63.3%) Negative 36 (36.7%)

TNM stage I 34 (34.7%)

II 25 (25.5%)

III 22 (22.4%)

IV 17 (17.4%)

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

Fig. 2. Immunohistochemical staining for p53 in cancer tissues of the stomach. Intense nuclear staining was observed in tumor cells.

Fig. 1. Immunohistochemical staining for VEGF in cancer tissues of the stomach. There is a strong membrane staining in tumor cells.

(3)

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ 을 이용하여 발색한 후 Meyer's hematoxylin으로 대조염색

하였다. 면역조직화학염색의 판독은 주관적 오차를 줄이기 위해 2명의 병리학 의사에 의해 이루어졌고, VEGF는 종양 세포의 10% 이상에서 세포질 또는 세포막에 염색된 경우를 양성으로 판독하였으며(Fig. 1), p53은 종양세포의 핵에 10% 이상 염색된 경우를 양성(단백 과발현)으로 판독하였 다(Fig. 2).

3) 임상 병리적 인자와의 비교

의무기록과 병리 보고서를 조사하여 종양의 분화도, 침 윤도, 림프절 전이여부와 같은 병리학적 인자들과 p53과 혈 관 내피 성장인자의 관련성을 비교하였다.

4) 통계

통계학적 검색은 SPSS 12.0 통계프로그램을 이용하였고, 누적 생존율은 Kaplan-Meier법으로 산출하고 log-rank test로 검정하였다. 임상병리학적 인자들에 대한 비교 분석은 Chi-

Square test를 이용하였고, P-value가 0.05 미만인 경우에 통 계학적으로 유의하다고 판정하였다.

결 과

1) 종양의 분화도에 따른 발현율

p53 단백은 51% (50/98)에서 발현하였고, 혈관 내피 성장 인자는 50% (49/98))에서 발현되었다. 종양의 분화도와의 상관관계에 있어서 p53 단백의 경우 고분화형은 16.0% (8/

50), 중등도 분화형은 22.0% (11/50), 미분화형은 62.0% (31/

50)에서 과발현을 보여 분화도가 낮을수록 유의하게 발현 율이 높았다(P=0.043). 혈관 내피 성장인자의 경우에서도 고분화형은 20.4% (10/49), 중등도 분화형은 20.4% (10/49), 저분화형은 59.2% (29/49)에서 발현하여 분화도가 나쁠 수 록 더 높은 발현율이 높았으나 통계학적 의의는 없었다(P＞

0.05, Table 2).

Table 2. Correlation of p53 and VEGF with histopathology

ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ Result of immunostaining number of patients(%) No. of sample ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

p53-positive (%)* VEGF-positive (%)^†

P value P value

0.043 NS

Tumor differentiation

Well 26 8 (16.0%) 10 (20.4%)

Moderate 25 11 (22.0%) 10 (20.4%)

Poorly 47 31 (62.0%) 29 (59.2%)

NS NS

Lymph node status

Positive metastasis 62 31 (50.0%) 38 (61.3%)

Negative metastasis 36 19 (52.8%) 11 (30.6%)

NS NS

Depth of Invasion

Within Mucosa 15 11 (22.0%) 10 (20.4%)

Muscle layer 36 17 (34.0%) 16 (32.7%)

Serosal layer 47 22 (44.0%) 23 (46.9%)

TNM Stage

I 34 12 (35.3%)^a 14 (41.2%)^a

II 25 10 (40.0%)^b 7 (38.0%)^b

III 22 15 (68.1%)^c 14 (63.6%)^c

IV 17 13 (76.5%)^d 14 (82.5%)^d

*a：c P=0.032, a：d P=0.014, ^†a：d P=0.021, b：c P=0.015, b：d P=0.012.

(4)

2) 림프절 전이에 따른 발현율

림프절 전이 여부와의 관계는 p53의 경우 림프절 전이가 된 표본 중 50.0% (31/62)에서 과발현을 보였고, 혈관 내피 성장인자는 61.3% (38/62)에서 발현되어 림프절 전이가 양 성인 경우 더 많이 발현되는 양상을 보였으나 통계학적 의 의는 없었다(P＞0.05, Table 2).

3) 위벽 침윤도에 따른 발현율

위벽 침윤도와의 비교에서 p53 단백은 점막층에 국한된 경우 22.0% (11/50), 근육층까지 침윤된 경우 34.0% (17/50), 장막층까지 침윤된 경우는 44.0% (22/50)에서 과발현되었 고, 혈관 내피 성장인자의 경우도 각각 20.4% (10/49), 32.7%

(16/49), 46.9% (23/49)에서 발현되어 침윤도가 높을수록 더 많은 발현을 나타내었으나 통계학적 의의는 없었다(Table 2).

4) 병기에 따른 발현율

p53 단백은 1기에서 35.3%, 2기에서 40.0%, 3기에서 68.1%, 4기에서 76.5%가 발현되어 병기가 높을수록 발현이 증가하는 양상을 보였고, 통계학적으로 유의한 차이가 있 는 것은 1기와 3기(P=0.032), 1기와 4기를 비교했을 때였다 (P=0.014, Table 2). 또한 혈관 내피 성장인자에서도 1기에서 41.2%, 2기에서 38.0%, 3기에서 63.6%, 4기에서 82.5%로 발 현이 증가하였고, 1기와 4기, 2기와 3기, 2기와 4기를 비교 하였을 때에도 모두 통계학적 유의성을 보였다(각각 P=

0.021, P=0.015, P=0.012, Table 2).

5) p53 단백과 혈관 내피 성장인자간의 발현 관계와 생 존율

p53 단백과 혈관 내피 성장인자간의 발현 관계를 비교해 보았을 때 35.7%에서 p53과 혈관 내피 성장인자가 동시에 발현이 되었고, 34.7%에서 동시에 음성을 나타내었다(P＜

0.001, Table 3). 또한 p53 단백과 혈관 내피 성장인자가 동 시에 발현된 군과 동시에 음성인 군의 생존율을 비교하였 을 때 동시에 발현된 군에서 더 높은 생존율을 보였고 이는 통계학적 유의성을 보였다(P＜0.02, Fig. 3).

고 찰

종양억제 유전자, 종양유발 유전자, DNA 복구 유전자, 세 포주기 조절인자 등의 유전자적 돌연변이의 축적은 정상세포 가 암세포로의 이행에 관련되어 있는 것으로 알려져 있다.(7) p53 유전자의 돌연변이는 악성 종양에 있어서 널리 알려 진 유전적 돌연변이이다.(8) p53 유전자는 염색체 17p13.1에 위치하며, 이 유전자에 의해 만들어지는 p53단백(wild type, 야생형)은 세포주기의 late G1 phase에서 손상된 DNA의 보 수를 위해 세포주기를 멈춤으로써 S phase내 DNA 주형의 완전성을 감시하고 궁극적으로 게놈의 안정성을 감시하는 late G1 checkpoint로서 작용한다.(9) p53 유전자의 돌연변이 는 결손, 삽입, 절단, 이형접합의 손실(loss of heterozygosity) 등에 의해 일어나며, 이는 야생형 p53의 결손을 초래한 다.(1) 그리하여 본래의 p53의 기능을 잃게 되고, 종양 생성 능을 촉진시키는 새로운 기능을 얻게 된다. 야생형 p53단백 의 세포 내 반감기가 20분인데 반해 변형된 p53단백의 반감 기는 수 시간으로 변형세포나 암세포에서 p53단백의 농도 가 높아지는데 이런 현상을 이용하여 면역 조직화학 염색 상 p53단백의 발현이 있는 경우 유전자의 돌연변이가 있음 을 간접적으로 알게 된다.(2) 따라서 p53단백의 축적은 p53 유전자의 종양 억제 기능의 상실을 의미한다.

본 연구에 있어서 98명의 위암 환자 중 50명(51%)에서 면 역조직학적으로 p53단백의 비정상적인 축적을 관찰할 수 있었으며, 이는 본 연구에 앞서 위암에서의 비정상적인 p53 단백의 축적이 40∼60%에 이른다는 연구들(10-13)과 유사 한 결과를 얻었으나, Kim 등(14)의 연구에서는 39.2%, Sasano 등(15)은 33%, Uchino 등(16)의 연구에서는 68%를 Table 3. Correlation between p53 and VEGF expression

ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ p53 expression

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ P value

Positive Negative

VEGF expression ＜0.01

Positive 35 (35.7%) 14 (14.3%)

Negative 15 (15.3%) 34 (34.7%)

Fig. 3. Overall survival after curative resection. Subdivided ac- cording to p53 and VEGF status. The overall survival of patients with p53 and VEGF positive simultaneously was significantly lower than that of patients with p53 and VEGF negative simultaneously.

(5)

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ 보고하고 있다. 이러한 차이는 대상 환자의 수, 사용한 항체

의 차이와 항체 처리시간, 온도 등의 차이에서 비롯된 것으 로 생각된다. 현재까지 여러 연구에서 위암에 있어서 p53과 임상 양상간에 상호 관계를 연계시키려는 노력이 있었으 며, 그 결과 비정상적인 p53의 축적과 암 병기와는 무관하 다는 결론(10-13)들이 있었으나, 본 연구에서는 비정상적인 p53단백의 축적은 TNM 병기와 통계학적 의미를 갖는 결과 를 얻었다. 또한, p53단백과 위암의 조직학적 분화유형사이 에도 통계적 의미를 갖는 결과를 보였다. 하지만 림프절 전 이의 유무, 침윤도의 정도는 비정상적인 p53 단백축적과는 연관이 없었으며 이는 이전의 다른 연구들(10-13)과 유사한 결과이다.

혈관형성(angiogenesis)은 종양의 성장, 침윤, 원격전이에 있어서 필수요건이다. 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)는 혈관 내피세포의 선택적 유사 분열 물질이며 새로운 혈관의 성장을 직접적으로 촉진한 다.(17) 또한 이는 모세혈관의 투과성을 증가시킨다.(6) 혈 관형성에 있어서 혈관 내피 성장 인자의 기전은 혈장섬유 소원을 혈관외로 유출시켜 섬유소의 침착을 통해 종양의 세포외 기질의 변화를 일으키며, 이러한 기질은 대식세포, 섬유소세포, 내피세포의 종양내로의 성장을 촉진하고, 특히 내피세포의 증식을 촉진하여 종양의 혈관형성에 중요한 역 할을 하는 것으로 알려져 있다.(18,19) 많은 종양 세포가 혈 관 내피 성장인자 mRNA를 발현하고 혈관 내피 성장인자양 단백을 분비한다는 보고(3,4)가 있으며, 이는 신장암과 방광 암,(20,21) 유방암,(22,23) 난소암,(24) 위장관암(25) 등에서 보고 되고 있다. 또한 수술 후 추적 관찰을 한 결과, 혈관 내피 성장인자가 풍부한 종양이 혈관 내피 성장인자가 적 은 종양보다 수술 후 재발이 되기까지의 기간이 훨씬 짧다 는 연구 결과(26)가 있어, 이는 혈관 내피 성장인자가 종양 발생과 종양의 혈관형성에 중요한 기여를 한다는 주장을 뒷받침하고 있다.

그러나, 다른 연구(26)에서처럼 혈관 내피 성장 인자가 양성인 종양에서 림프절 전이 빈도가 통계적 의미를 갖지 는 못했으나, 림프절 전이가 된 종양 중 61.2%에서 양성을 나타내었다.

근래에 들어, p53이 혈관 내피 성장 인자의 발현을 조절 하여 혈관형성을 조절하는데 있어 중요한 역할을 한다는 보고들이 있다. Kieser 등(5)의 연구에서 돌연변이형 p53이 혈관 내피 성장 인자를 유도한다고 보고했고, Mukhopad- hyay 등(6)은 야생형 p53이 혈관 내피 성장 인자를 하향 조 절한다고 보고하였다. 또한 Fontanini 등(27)은 폐암에 있어 서 돌연변이형 p53의 발현이 종양의 혈관 형성과 혈관 내피 성장 인자의 발현과 밀접한 관계가 있다고 보고하였다. 본 연구에서는 야생형 p53과 돌연변이형 p53을 구분하지는 않 았지만, 면역조직학적으로 관찰된 p53단백은 대부분 돌연 변이형 p53인 것으로 알려져 있다. 본 연구에서 p53단백이

양성인 종양 중 35.7%에서 혈관 내피 성장 인자가 양성으로 나왔고, p53단백이 음성인 종양 중 34.7%가 혈관 내피 성장 인자가 음성을 나타내었고 이는 통계적 유의성을 보였다.

이 결과는 p53단백이 혈관 내피 성장 인자의 발현을 촉진한 다는 기존의 연구결과와 일치하였다.(5,6)

p53 또는 혈관 내피 성장 인자의 발현이 여러 악성 종양 에 있어서 나쁜 예후를 보인다는 보고들이 있는데,(26) 본 연구에서도 p53단백과 혈관 내피 성장 인자가 동시에 모두 양성인 종양에서 음성인 종양보다 더 나쁜 예후를 나타내 었다. 이는 p53과 혈관 내피 성장 인자의 동시 발현이 독립 적인 예후인자로서 가치를 지닌다는 것을 의미하는 것으로 해석할 수 있다.

암의 원격전이는 수술 당시 잠복 전이의 존재 가능성을 시사하며, 이는 p53의 종양 억제 능력의 상실이 혈관 내피 성장 인자에 의한 혈관 형성을 촉진하여 원발암의 원격전 이에 적당한 환경을 제공함에 따른 현상으로 이해될 수 있 다. 반대로, 본래의 p53의 기능을 유지하고 있는 종양은 원 격전이가 가능한 기회가 적으며, 따라서 야생형 p53 유전자 는 더 양호한 예후에 기여를 한다고 생각할 수 있다.

따라서, 본 연구를 통해 p53단백의 발현은 혈관 내피 성 장 인자의 발현과 밀접한 관계가 있으며, p53단백과 혈관 내피 성장인자의 동시 발현 여부가 위암에 있어서 예후 예 측 인자로써 유용한 정보를 제공할 수가 있다고 생각된다.

결 론

이상의 결과에서 위암에서 분화도에 따른 결과는 고분화 보다 저분화에서 p53 단백이 과발현되었고, 저병기보다 고 병기에서 p53 단백과 혈관 내피 성장인자의 발현율이 높았 다. 특히 p53 단백과 혈관 내피 성장인자가 동시에 발현되 었을 경우 생존율이 감소하였는데, 이는 p53 단백과 혈관 내피 성장인자의 동시 발현이 위암의 예후인자로 이용될 수 있음을 보여주는 것으로 생각된다.

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