대한소화기학회지 1998;32:733 - 739
1)
접수: 1998년 9월 7일, 승인: 1998년 10월 24일 연락처: 서정기, 110-744, 서울시 종로구 연건동 28번지
서울대병원 소아과
Tel: (02) 760-3627, Fax: (02) 743-3455
서 론
위식도 역류는 영아에서 흔한 생리적 현상으로 대부분 1-2세까지 호전되지만 역류성 식도염, 만성 폐질환, 영아의 돌연사 증후군과 연관이 되기도 한 다.1-4 24시간 식도 pH 검사가 도입됨에 따라 위식도
미숙아에서 위식도 역류와 무호흡간의 관계
서울대학교 의과대학 소아과학교실
고재성・김재영・박경란・김병일・최중환・서정기
R e la t i o n b e t w e e n G a s t r o e s o p h a g e a l R e flu x a n d Ap n e a i n P r e t e rm In fa n t s
J a e S u n g Ko , M.D., J a e Yo u n g Ki m , M.D., Ky u n g Ra n P a rk , M.D., B y e on g Il Kim , M.D., J u n g -Hw a n Ch o i, M.D. a n d J e o n g Ke e S e o, M.D.
Department of Pediatrics, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea
Background/Aims: In the preterm infants, gastroesophageal reflux (GER) has been associated with
apnea. The aim of this study was to determine the effects of feeding, chest physiotherapy, and me chanical ventilation on GER, and to evaluate the association between GER and apnea in preterm infants. Methods: The 24 hour esophageal pH was recorded using a monocrystalline antimony electrode for 22 preterm infants. The mean gestational age and postconceptional age were 31 and 34 weeks, respectively. The mean birth weight was 1,835 g. Patients were classified into three groups eight infants without apnea; seven infants with xanthine sensitive apnea; seven infants with xanthine resistant apnea who had frequent attacks of apnea that were unaffected by the adminstration of ami nophylline. Results: The mean reflux index was 7.2% and the longest episode was 17.8 minutes Physiotherapy was associated with a significant increase in the amount of reflux. The GER index during mechanical ventilation (1.0%) was significantly less than that during normal breathing (9.0%) The mean reflux index in no apnea group, xanthine sensitive apnea group, and xanthine resistan apnea group was 3.9%, 5.6%, and 12.6%, respectively. Conclusions: GER should be considered as a cause of xanthine resistant apnea in preterm infants. (Kor J Gastroenterol 1998;32:733 - 739)Key Words: Gastroesophageal reflux, Apnea, Preterm, Xanthine
734 대한소화기학회지 : 제 32 권 제 6 호 1998
역류의 진단과 그 정도를 정확하게 알 수 있게 되었 다.5
미숙아에서는 만삭아보다 위식도 역류의 빈도가 더 높으며 역류와 연관되어 무호흡, 서맥, 기관지폐 이형성증의 악화가 나타난다는 보고가 있다.3,6
국내에서는 미숙아에서의 위식도 역류의 빈도, 임 상적 중요성에 대한 연구가 아직 이루어져 있지 않 다. 저자들은 미숙아에서 24시간 식도 pH 검사를 통 해서 식사, 흉부 물리요법, 기계적 환기가 위식도 역 류에 미치는 영향을 분석하고 무호흡이 있는 환아에 서 위식도 역류와 무호흡간의 관계를 알아보기 위해 서 이 연구를 시행하였다.
대상 및 방법
1. 대 상
1997년 5월부터 1998년 5월까지 서울대병원 신생 아 중환자실에 입원한 재태연령 37주 미만의 미숙아 22명을 대상으로 28회에 걸쳐 24시간 식도 pH 검사 를 전향적으로 시행하였다. 구토와 같은 위식도 역 류 증상이나 위장관 질환이 있는 환아는 제외하였 다. 평균 재태연령(gestational age)은 31±2주, 평균 수태연령(postconceptional age)은 34±2주, 평균 출 생 체중은 1835±469 g이었다. 수유는 경구나 비강 영양관(nasogastric tube)을 통하여 평균 106±54 mL/kg을 주었다.
2. 방 법
직경 1.5 mm짜리 monocrystalline antimony 전극 을 식도에 삽입하고 기준 전극을 왼쪽 가슴에 붙인 후 Synetics Medical사의 기계를 통해 24시간 동안 식도 pH 검사를 시행하였다. 전극의 위치는 흉부 방 사선검사를 통해서 횡경막에서부터 3번째 척추에 위치한 것을 확인하였다. 검사 전에 pH 7.0과 1.0의 완충액에서 검도(calibration)하였다.
컴퓨터를 통한 검사 결과의 분석에서 위식도 역 류는 15초 이상 pH가 4 미만으로 떨어지는 것으로 정의하였다. 역류 횟수, 24시간 중 pH가 4 미만으로 떨어지는 백분율 시간(percentage time)인 역류 지수 (reflux index), 5분 이상 지속되는 역류 횟수(number
of episodes longer than 5 minutes), 최장 역류 시간 (duration of longest episode)을 기준 척도로5 하였다.
수유 후 2시간 이내의 식후(postprandial), 그 이후 부터 수유 전까지의 금식(fasting)시의 역류 지수를 비교하였고, 구강, 기도내 흡입과 흉부 물리요법시 의 역류 지수를 조사하였다. 출생 직후 호흡곤란증 후군 등으로 기계적 환기를 받았던 환아 6명은 기계 적 환기 중과 weaning 후 정상 호흡시의 역류 지수 를 비교하였다. 평균 기도 압력(mean airway pres- sure)은 다음과 같은 공식으로 구하였다.
MAP=(I/E×PIP＋PEEP)/(I/E＋1)
(MAP, mean airway pressure; I, inspiratory time;
E, expiratory time; PIP, positive inspiratory pressure;
PEEP, positive end expiratory pressure)
pH 검사와 동시에 심장 박동수, 호흡수, 경피 산 소포화도를 측정하여 무호흡을 조사하였다. 무호흡 은 15초 이상 흉부의 움직임이 없거나 100회 미만의 서맥, 청색증 또는 경피산소포화도가 80% 미만으로 떨어짐이 동반될 때로 정의하였고 무호흡이 발생하 면 xanthine의 일종인 aminophylline 치료를 하였다.
무호흡이 없는 환아군, 무호흡이 aminophylline 치료 후에 하루 3회 미만으로 호전되는 xanthine 반응군, aminophylline 치료에도 불구하고 무호흡이 지속되 고 기계적 환기를 받지 않는 xanthine 불응군으로 나 누어 검사 결과를 분석하였다. 무호흡이 있는 환아 중에서 무호흡의 원인이 될 수 있는 패혈증, 폐렴, 중추신경계의 이상이 있는 환아와 기계적 환기를 받 는 환아는 제외시켰다. 재태연령, 출생체중, 수태연 령, 수유양은 세 군간에 차이가 없었다. 통계 분석은 PC-SAS 프로그램을 이용하여 Kruskal-Wallis test, Wilcoxon signed rank test, Spearman rank correlation 으로 검증하였고 p값이 0.05 이하인 경우 통계적 유 의성을 인정하였다. 값은 평균±표준편차로 표시하 였다.
고재성 외 5인. 미숙아에서 위식도 역류와 무호흡간의 관계 735
결 과
1. 위식도 역류의 빈도
역류 지수의 평균은 7.2±6.6%, 15초 이상 지속되 는 역류 횟수의 평균은 69.4±72.9회, 5분 이상 지속
되는 역류 횟수의 평균은 3.8±4.7회, 최장 역류 시 간의 평균은 17.8±18.6분이었다. 22예 중 7예에서 역류 지수가 10% 이상으로 위식도 역류의 빈도는 32%이었다. 역류 지수는 재태연령과 상관관계가 없 었고(r=-0.08, p>0.05), 수태연령과도 상관관계가 없 었다(Fig. 1).
Fig. 1. Relation between postconceptional age and reflux index. The amount of reflux did not correlate with postconceptional age (r=0.31, p>0.05).
Fig. 2. Reflux indices in six infants during mechanical ventilation and normal breathing. During mechanical ventilation there was significantly less GER than during normal breathing (p<0.05).
736 The Korean Journal of Gastroenterology : Vol. 32, No. 6, 1998
2. 수유, 물리요법, 기계적 환기시의 위식도 역류 수유 후 2시간 내인 식후 역류 지수는 5.4±6.7%, 금식시의 역류 지수는 9.6±11.7%이었으나 통계적 인 차이는 없었다. 금식시에 시행하게 되는 구강내, 기관내 흡입과 흉부 물리요법시의 역류 지수는 18.8
±16.9%로 식후보다 유의하게 증가하였다(p<0.05).
기계적 환기시의 역류 지수는 1.0±1.4%로 정상 호 흡시의 역류 지수인 9.0±4.5%보다 유의하게 적은 값을 보였다(p<0.05)(Fig. 2). 간헐적 양압 환기(inter- mittent positive pressure)시 평균 기도 압력과 역류 지수 사이에 상관관계는 없었다(r=-0.67, p>0.05).
3. 위식도 역류과 무호흡
무호흡이 없는 환아군이 8명, xanthine 반응군이 7 명, xanthine 불응군이 7명이었는데, 역류 지수의 평 균은 각각 3.9±5.3%, 5.6±4.1%, 12.6±7.2%이었고, 5분 이상 지속되는 역류 횟수의 평균은 각각 1.8±
2.0회, 2.7±2.7회, 7.1±6.8회로 xanthine 불응군에서 유의하게 높은 값을 보였다(p<0.05). 역류 횟수의 평 균은 각각 40.1±63.4회, 49.7±41.4회, 122.6±85.5 회이었고, 최장 역류 시간의 평균은 각각 7.0±7.7분, 18.3±13.3분, 30.0±25.2분이었다(Table 1). 역류 지 수 10% 이상의 빈도는 각각 1예(13%), 1예(14%), 5 예(71%)로 xanthine 불응군에서 위식도 역류의 빈도 가 유의하게 증가하였다(p<0.05). 무호흡과 위식도 역류의 시간적 연관성은 찾을 수 없었다. 역류 지수 가 10% 이상인 환아를 대상으로 위식도 역류 치료 를 위해서 cisapride를 투여하였고 5예 중 4예(80%) 에서 무호흡의 횟수가 감소하였다.
고 찰
위식도 역류는 영아에서는 흔하게 발생하며 대부 분에서 작은 양의 우유 찌거기 구토는 생리적 현상 이고 자연적으로 호전된다. 그러나 성장부전, 역류 성 식도염, 흡인성 폐렴이 생기면 위식도 역류의 치 료가 필수적이다. 이러한 비정상적 역류와 정상적 역류를 감별할 필요가 있는데, 24시간 식도 pH 검사 는 위식도 역류를 정상치와 비교하여 정량화할 수 있고 식사, 수면, 환아의 임상 증상과 역류와의 관계 를 알 수 있다.
증상이 없는 미숙아에서의 위식도 역류는 만삭아 와 소아에서보다 더 흔하게 관찰된다.7 Vandenplas 등5은 건강한 영아 509명을 대상으로 24시간 식도 pH 검사를 시행했는데, 95 백분위수(percentile)을 기 준으로 역류 지수의 정상치는 10% 미만이었다. 본 연구에서는 역류 지수 10% 이상이 전체의 32%로 미숙아의 위식도 역류의 빈도는 높은 편이었다.
미숙아에서의 휴지시 하부식도 괄약근압은 수태 연령이 증가함에 따라 증가하지만, 하부식도 괄약근 압과 위식도 역류간의 연관관계는 찾을 수 없었고8 본 연구에서도 수태연령과 역류 지수 사이에 상관관 계가 없었다. 따라서 위식도 역류가 하부식도 괄약 근압 저하 때문에 일어나는 것은 아닌 것으로 생각 된다. 미숙아의 식도내압 연구 결과9에 의하면 연하 와 무관하게 하부식도 괄약근이 부적절하게 이완되 고, 비연동성 식도 운동으로 인한 역류물질의 제거 가 지연되기 때문에 위식도 역류가 더 흔한 것으로 추정되었다.
Table 1. Results of 24 Hour Esophageal pH Monitoring in Infants without Apnea, with Xanthine Responsive Apnea, and with Xanthine Resistant Apnea
No. of episode Reflux index (%)
No. of episode (> 5 min)
Duration of longest episode (min)
No apnea (n=8)
Xanthine responsive apnea (n=7) Xanthine resistant apnea (n=7)
40.1 49.7 122.6
3.9 5.6 12.6*
1.8 2.7 7.1*
7 18 30
*p<0.05 compared with group with no apnea and xanthine responsive apnea.
Ko et al. Relation between Gastroesophageal Reflux and Apnea in Preterm Infants 737
본 연구에서 위식도 역류와 수유량과 관계가 없 었고, 통계적 차이는 없었지만 식후보다 수유 2시간 후인 금식시에 역류 지수가 높았는데, 미숙아의 다 른 연구7에서도 식후 120-150분에 역류 지수가 가장 높았다. 이것은 아마도 우유가 위내의 pH를 높여서 식후에 위식도 역류가 있더라도 pH 검사가 위음성 으로 나올 수 있기 때문인 것 같다. 구강내, 기관내 흡입과 흉부 물리요법시의 역류 지수가 증가한 것은 구강내, 기관내 흡입이 인두를 자극하여 위식도 역 류를 유발하는 것으로 생각된다. 그러므로 식사 직 후에는 흉부 물리요법을 해서는 안 될 것이다.
기계적 환기시에 정상 호흡시보다 역류 지수가 적었는데, 기계적 환기 때 호기끝의 양압이 흉강내 의 양압을 초래하여서 복강과 흉강 사이의 생리적 압력차를 변화시키고 위식도 사이의 양압을 감소시 켜서 역류를 적게 일으키는 것으로 설명한다.10 따라 서 기계적 환기를 받는 미숙아에서 위식도 역류가 두려워서 수유를 금지해서는 안 될 것으로 생각된 다. 한편 다른 보고11에서와 같이 기계적 환기시의 평균 기도압력과 역류 지수간에는 상관관계가 없었 다. 기계적 환기는 출생 직후 첫 며칠간 시행되었는 데, 미숙아의 출생 초기에 위산 분비가 적어서12 역 류 지수가 낮게 나왔을 가능성도 배제할 수는 없다.
위식도 역류는 흡인성 폐렴을 일으킬 수 있고 만 성 폐질환, 기관폐 이형성증의 병인에 관여하며 위 저부추벽성형술(fundoplication) 등의 외과적 혹은 내 과적 역류 치료를 통해 폐질환이 호전될 수 있다.3,4 기도로의 흡인을 확인하기 위하여 기계적 환기를 받 고 있는 환아에서 식도와 기도에서 동시에 pH 검사 를 한 연구13가 있는데, 기도로의 역류가 역류 지수 10% 이상과 연관관계가 있었으나, 기도 역류가 병 적인 위식도 역류가 없는 환아에서도 일어날 수 있 었다.
무호흡과 위식도 역류간의 관계는 논란이 많은데, 식도 pH 검사를 통해 위식도 역류가 무호흡에 선행 하며1,14 식도에 희석된 염산을 주입했을 때 무호흡 이 유발된다1는 보고가 있다. 이들은 위식도 역류에 의한 위내용물이 상부 식도나 후두에 있는 화학수용 체(chemoreceptor)를 자극하여 미주신경 반사로 호 흡을 억제한다고 생각하였는데, 영아의 인두에 소량
의 식염수를 주입하면 기도를 보호하기 위해 무호흡 이 일어난다는 연구 결과가 이를 뒷받침한다.15 심한 위식도 역류에서는 식도염과 비정상적 식도 운동 때 문에 이차적으로 미주신경 반사가 일어나서 무호흡 이 발생한다는 주장도 있다.16 그러나 위식도 역류와 무호흡이 대부분에서 동시에 일어나지 않는 것이 관 찰된 논문17과 위식도 역류가 서맥과 시간적 연관성 이 없다는 보고18에서는 무호흡과 위식도 역류는 독 립적으로 발생하며 전반적 발달 지연의 두 가지 발 현일 것이라고 주장한다. 정상 만삭아와 미숙아에서 도 경구 수유시 짧은 기간의 무호흡이 발생하기도 하는데,19 이는 후두와 비인두의 화학수용체가 연하 와 연관되어 중추성 무호흡을 유발하리라고 추정한 다. 영아를 대상으로 한 전향적 연구20는 영아의 돌 연사 증후군으로 죽은 환아에서 정상아에 비해서 수 유시 무호흡의 횟수가 증가함을 보여주었고, 이는 위식도 역류가 무호흡을 유발하여 영아의 돌연사 증 후군의 병인에 중요한 역할을 한다는 보고21에 부합 한다.
미숙아에서 선행 질환이 없는 원발성 무호흡은 대개 aminophylline같은 xanthine에 의해 호전된다.
한편, xanthine은 하부식도압을 낮추어서 위식도 역 류를 증가시키는데22 본 연구에서 xanthine 반응군에 서 역류 지수가 무호흡이 없는 군보다 높지만 통계 적 차이는 없었다. Xanthine 불응군에서는 무호흡이 없는 군이나 xanthine 반응군보다 역류 지수가 의미 있게 높았다. 그러므로 aminophylline 치료에 무호흡 이 호전되지 않고 다른 원인이 발견되지 않는 미숙 아에서는 구토 증상이 없더라도 24시간 식도 pH 검 사가 필요하다고 생각된다. 위식도 역류가 증명되면 aminophylline이 위식도 역류를 악화시킬 수 있으므 로 중지시키는 것이 좋을 것이다. 위식도 역류와 연 관된 무호흡 환아에서 머리를 올리고 우유 농화제 (milk thickener)로 역류 치료를 하면서 무호흡이 호 전되었는데,6,23 본 연구에서는 cisapride를 투여하여 무호흡이 호전되었다.
앞으로 위식도 역류와 연관된 무호흡 환아의 경 과를 추적 관찰하여 만성 폐질환, 영아의 돌연사 증 후군과도 연관성이 있는지를 조사하는 연구가 필요 할 것으로 생각된다.
738 대한소화기학회지 : 제 32 권 제 6 호 1998
결론적으로 xanthine 치료에 반응이 없는 무호흡 환아에서 그 원인으로 위식도 역류를 감별하는 것이 중요하다.
요 약
목적: 미숙아에서 위식도 역류는 무호흡, 서맥과 연관이 있다고 알려져 있다. 미숙아에서 수유, 흉부 물리요법, 기계적 환기가 미치는 영향을 분석하고 무호흡이 있는 환아에서 위식도 역류와 무호흡간의 관계를 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 1997년 5 월부터 1998년 5월까지 서울대병원 신생아 중환자 실에 입원한 재태연령 37주 미만의 미숙아 22명을 대상으로 monocrystalline antimony 전극을 이용하여 24시간 식도 pH 검사를 시행하였다. 평균 재태연령 은 31주, 평균 수태연령은 34주, 평균 출생 체중은 1,835 g이었다. 수유, 구강, 기도내 흡입과 흉부 물리 요법할 때를 기록하였다. 기계적 환기를 받았던 환 아 6명은 정상 호흡시에 24시간 식도 pH 검사를 반 복 실시하였다. 무호흡이 없는 환아군, 무호흡이 aminophylline 치료 후에 하루 3회 미만으로 호전되 는 xanthine 반응군, aminophylline 치료에도 불구하 고 무호흡이 지속되는 xanthine 불응군으로 나누어 위식도 역류의 빈도를 비교하였다. 결과: 역류 지수 의 평균은 7.2%, 역류 횟수의 평균은 69회, 5분 이상 지속되는 역류 횟수의 평균은 3.8회, 최장 역류 시간 의 평균은 17.8분이었다. 수유 후 2시간내의 평균 역 류 지수는 5.4%, 금식시의 평균 역류 지수는 9.6%이 었으나 통계적인 차이는 없었다. 구강내, 기관내 흡 입과 흉부 물리요법시의 역류 지수는 18.8%로 의미 있게 증가하였다. 기계적 환기시의 역류 지수는 1.0%로 정상 호흡시의 역류 지수인 9.0%보다 의미 있게 적은 값을 보였다. 무호흡이 없는 환아군, xanthine 반응군, xanthine 불응군의 역류 지수와 5분 이상 지속되는 역류 횟수는 각각 3.9%, 5.6%, 12.6%
와 1.8회, 2.7회, 7.1회로 xanthine 불응군에서 위식도 역류의 빈도가 유의하게 증가하였다. 결론: 미숙아 에서 xanthine 치료에 반응이 없는 무호흡 환아에서 그 원인으로 위식도 역류를 감별하는 것이 중요하 다.
색인단어: 위식도 역류, 무호흡, 미숙아, Xanthine
참 고 문 헌
1. Herbst JJ, Minton SD, Book LS. Gastroesophagea reflux causing respiratory distress and apnea in newborn infants. J Pediatr 1979;95:763-768.
2. Orenstein S, Orenstein D. Gastroesophageal reflux and respiratory disease in children. J Pediatr 1988 112:847-858.
3. Hrabovsky EE, Mullett EE. Gastroesophageal reflux and the premature infant. J Pediatr Surg 1986;21 583-587.
4. Bust JP. Prevalence and treatment of silent gastro esophageal reflux in children wtih recurrent respiratory disorders. Eur J Pediatr 1986;145:396- 400.
5. Vandenplas Y, Goyvaerts H, Helven R, Sacre L Gastroesophageal reflux, as measured by 24-hour pH monitoring, in 509 healthy infants screened for risk of sudden infant death syndrome. Pediatrics 1991 88:834-840.
6. Newell SJ, Booth IW, Morgan MEI, Durbin GM McNeish AS. Gastroesophageal reflux in preterm infants. Arch Dis Child 1989;64:780-786.
7. Ewer AK, Durbin GM, Morgan ME, Booth IW Gastric emptying and gastro-esophageal reflux in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1996;75:F117-F121.
8. Newell SJ, Sarkar PK, Durbin GM, Booth IW Mcneish AS. Maturation of the lower esophagea sphincter in the premature baby. Gut 1988;29:167- 172.
9. Oamari TI, Kazunori M, Fraser R, et al. Esophagea body and lower esophageal sphincter function in healthy preterm infants. Gastroenterology 1995;109:
1757-1764.
10. Newell SJ, Morgan MEI, Durbin GM, Booth IW Mcneish AS. Does mechanical ventilation precipitate gastroesophageal reflux during enteral feeding? Arch Dis Child 1989;64:1352-1355.
고재성 외 5인. 미숙아에서 위식도 역류와 무호흡간의 관계 739
11. Pradeaux L, Boggio V, Gouyon JB. Gastroesopha geal reflux in mechanically ventilated preterm in fants. Arch Dis Child 1991;66:793-796.
12. Sondheimer JM, Clark DA, Gervaise EP. Contin uous gastric pH measurement in young and olde healthy preterm infants receiving formula and clear liquid feedings. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1985;4 352-355.
13. Hue V, Leclerc F, Gottrand F, et al. Simultaneous tracheal and esophageal pH monitoring during mechanical ventilation. Arch Dis Child 1996;75;
46-50.
14. Menon AP, Schefft GL, Thach BT. Apnea asso ciated with regurgitation in infants. J Pediatr 1985;106:625-629.
15. Bradley T, Thach BT. Reflux associated apnea in infants: evidence for a laryngeal chemoreflex. Am J Med 1997;103:120S-124S.
16. Fontan JP, Heldt GP, Hetman MB, Marin MS Tooiet WH. Esophageal spasm associated with apnea and bradycardia in an infant. Pediatrics 1984 73:52-55.
17. Walsh JK, Farrel MK, Keenan WJ, Lucas M Kramer M. Gastroesophageal reflux in infants: rela
tion to apnea. J Pediatr 1981;99:197-201.
18. Suys B, Wolf DD, Bruno H, Blecker U, Vandenpla Y. Bradycardia and gastroesophageal reflux in term and preterm infants: Is there any relation? J Pediat Gastroenterol Nutr 1994;19:187-190.
19. Plaxico DT, Loughlin GM. Nasopharyngeal reflux and neonatal apnea. Am J Dis Child 1981;135:793 794.
20. Steinschneider A, Weinstein SL, Diamond E. The sudden infant death syndrome and apnea/obstruction during neonatal sleep and feeding. Pediatrics 1982 70:858-863.
21. Sacre L, Vandenplas Y. Gastroesophageal reflux associated with respiratory abnormalities during sleep. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1989;9:28-33.
22. Vandenplas Y, De Wolf D, Scare L. Influence o xanthines on gastroesophageal reflux in infants a risk for sudden infant death syndrome. Pediatrics 1986;77:807-810.
23. Spitzer AR, Boyle JT, Tuchman DN, Fox WW Awake apnea associated with gastroesophageal reflux: a specific clinical syndrome. J Pediatr 1984 104:200-205.
