JMBS Journal of Metabolic and Bariatric Surgery https://doi.org/10.17476/jmbs.2017.6.1.1

REVIEW ARTICLE

JMBS Journal of Metabolic and Bariatric Surgery https://doi.org/10.17476/jmbs.2017.6.1.1

투고일: 2016년 12월 7일, 심사일: 2017년 5월 25일, 게재확정일: 2017년 5월 26일 책임저자： 이상억, 대전시 서구 관저동로 158

건양대학교병원 외과 우: 35365

Tel: 042-600-8956, Fax: 042-543-8956, E-mail: [email protected]

CC

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

비만대사 수술시의 약물치료

건양대학교병원 외과

이상억

Weight Loss Medication in Bariatric Surgery

Sang Eok Lee

Department of Surgery, Konyang University Hospital, Daejeon, Korea

Obesity is a chronic disease with serious health consequences, but weight loss is difficult to maintain through lifestyle intervention alone. Bariatric surgery is considered to be the most effective treatment modality in maintaining long-term weight reduction and improving obesity-related conditions in morbidly obese patients. Since the properly executed pharmacologic treatment is a good option for weight reduction. Surgeons should be aware of the efficacy and side effects of medical treatment.

Key Words: Medication, Weight loss, Bariatric surgery

서론

최근 제 2형 당뇨와 함께 비만의 유병율도 한국에서 급격하게 증가하고 있다. 경제협력개발기구(Organization for Economic Cooperation and Development, OECD) 자료에 의하면, 한국 의 비만 유병율은 체질량지수 25 kg/m ² 를 기준으로 하였을 때, 31.8% 이며, 1990년대부터 2000년을 지나면서 급속한 사회경 제적인 발전과 더불어 그 유병율이 급속히 증가하였다[1]. 비만 에 대한 치료는 생활습관의 변화와 약물치료, 수술 등이 있다. 식 사조절과 운동, 약물치료는 많은 병적 비만 환자에서 일부 효과 는 인정되지만, 장기간의 성적은 저조한 편이다. 비만대사수술 은 수술 후 12-18개월 사이에 초기 체중의 20-35%의 감량을 가 져오게 되는 비만의 확실한 치료 방법이라 할 수 있다[2]. 한국에

서의 비만대사수술은 서양에 비해 늦게 시작되었지만, 비만인구 의 증가와 더불어 최근 증가하고 있으며, 국가조사에 의해 다기 관에서 시행한 비만대사수술들을 보고하고 있다[3].

비만에 대한 약물 요법에서, 체중감량과 당뇨의 개선 등의 약 물치료 후의 유용한 측면과 더불어, 부작용에 대한 고려도 동반 되어야 한다. 현재 비만대사수술 후에 관리 및 약물치료에 대해 수술을 시행하는 의사들의 경험이 부족한 실정이기 때문에, 수 술적 치료와 더불어, 비만치료에 사용되는 약물의 종류와 작용 및 부작용을 미리 알고 있는 것은, 병적 비만과 비만수술을 시행 받는 환자를 치료함에 있어 필수적인 항목이라 하겠다.

확실한 결론에 이르지는 못하였지만, 비만대사수술 전에 체

중감량이 수술 후 결과에 영향을 미치는 것으로 대부분의 의사들

은 믿고 있다[4].

ORLISTAT (XENICAL ^Ⓡ )

Orlistat는 위장관 및 췌장에서 지방질을 분해하는 효소인 lipase를 억제하여 음식에 포함되어 있는 지방의 분해와 흡수를 떨어뜨리는 약물로 미국 식품의약품안전청(Food and Drug Administration, FDA)에서 1998년 사용이 허가되어 현재까지 사용 중인 약물이다[5]. 주로 120 mg 하루 3번 투여하는 것이 일 반적이며, 용량이 반으로 줄인 약도 출시되고 있다. 대부분의 약 물이 대사과정을 거치지 않고 대변으로 배출되며, 전신적인 약 리 작용은 거의 없으며, 극히 일부가 체내로 흡수되어 소변으로 배출되는 약물이다[6]. Tetrahydrolipstatin이라는 이름으로 처 음 개발되었으며 가수분해를 촉매 하는 기능을 가진 lipoprotein lipase (LPL)을 억제하여 LPL의 하나인 췌장효소인 리파제와 공 유결합을 하여 그 기능을 억제하고, 경구로 섭취한 지방의 흡수 를 저해하여 체중감소 효과를 나타낸다[7]. 체중 감소효과와 함 께 수축기 및 이완기 혈압을 낮추고, 총 콜레스테롤과 저밀도 지 단백을 낮추며 혈당을 개선시키는 등의 심혈관계 위험인자 개선 효과도 있는 것으로 알려져 있다[8]. 기름변, 기름이 새어 나오는 방귀, 변실금, 대변 횟수의 증가, 복통 등 불편한 소화기계 증상 등이 부작용으로 나타날 수 있으며, 대부분 경증이며 치료 초기 에 나타나서 지속적으로 복용하는 과정에서 저절로 사라지는 경 우가 많으며, 반복적으로 나타나는 부작용은 비교적 적다. 또한 지방에 용해되는 지용성 비타민인 비타민 A, D, E, K의 결핍이 생길 수 있어 약물 복용 2시간 전 또는 후로 비타민 보충 해줄 것 을 권장한다[9,10].

Orlistat에 대한 임상연구로는 3,305명의 스웨덴 비만환자에 서 4년간의 이중맹검 무작위시험에서 위약을 투여한 군에 비해 Orlistat를 복용한 군에서 평균 몸무게 2.7 kg의 감소효과와, 제 2형당뇨의 유병율을 9.0%에서 6.2%로 줄이는 결과를 얻었다 [11]. Orlistat의 체중감소 효과에 대한 메타분석에서는 약물투 여로 2.9%의 체중감소 효과를 나타내었다고 보고하였다[11,12].

Orlistat는 체내에 흡수되는 양이 적고, 대변으로 대부분 배설 되기 때문에 체내의 부작용 발생이 많지 않을 것으로 예상되지 만, 위약 대조군 연구 결과를 보았을 때에는 부작용 때문에 중도 탈락한 증례가 위약을 투여한 군에 비해 유의하게 많았다(7.7%

vs. 4.7%) [13]. Orlistat는 비타민 K의 흡수를 방해하고, 와파린 작용을 항진 시킬 수 있고, 지질친화성이 있는 amiodarone의 흡 수를 감소시키는 작용을 할 수도 있다[14]. 또한, 드물게 나타날 수 있는 부작용으로는 급성 췌장염, 급성 수산염(oxalate) 신증 (nephropathy)에 의한 이차성 세뇨관 괴사가 발생할 수도 있다 [15,16].

LORCASERIN (BELVIQ ^Ⓡ )

2012년 미국 식품의약품안전청에서 새로운 비만치료제로 승 인된 Lorcaserin은 세로토닌 수용체 중 5-HT2c 수용체에 대한 선택적 작용제로서 시상하부에서 POMC (proopiomelano- cortin)의 활성을 일으켜 포만 중추를 자극함으로써 체중을 감량 시키는 효과가 있다[17]. Lorcaserin의 체중감량 효과를 연구한 이중맹검 전향적 임상연구 중에서 BLOOM trial이 있는데, 52주 동안 10 mg을 하루 2회 투여한 군과 위약을 투여한 군을 비교해 보았을 때, 약물투여한 군에서 유의한 체중감량 효과를 나타내 었다(5.8 kg vs. 2.2 kg, P＜0.001) [18].

Lorcaserin은 심장 판막증의 발생 위험이 높다는 연구결과가 있으므로 투여 시 환자의 심혈관 및 호흡기계 증상과 징후에 대 해서 주의 깊게 살펴야 한다[19]. 3개월 정도의 짧은 기간에 복용 하였을 경우에는 용량과 비례하여 체중감소 효과가 나타나면서 심장판막질환의 위험성이 나타나지 않는다는 견해가 일반적이 다[20].

Lorcaserin의 부작용으로는 두통, 상기도감염, 어지럼증, 오 심, 변비, 피로, 저혈당 등이 있으며, 이는 교감신경 표현성 식욕 억제제들과 대동소이하다[18]. 증상은 경증이며, 약제를 중단하 지 않아도 시간이 지나면 줄어든다. 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구에서 Lorcaserin 투여시 저혈당이 발생할 수 있지만 심각한 수준은 아니며, 특히 sulfonylurea를 복용하는 환자에서 저혈당 이 자주 발생하며, 약제 자체의 효과라기 보다는 식욕억제에 따 른 섭취량 감소로 생각하고 있다[21]. Lorcaserin은 우리나라에 서 향정신성 의약품으로 간주되며, 의존성이나 남용의 가능성이 있을 수 있다고 간주해야 하며, 약물의 관리와 규제가 필요한 약 물이다.

PHENTERMINE/TOPIRAMATE (QSYMIA ^Ⓡ )

Phentermine은 1959년에 FDA에서 비만치료제로서 단기간 사용할 수 있게 허가된 약제로, 시상하부에서 serotonin에는 영 향을 미치지 않으면서 norepinephrine의 분비를 촉진하는 작 용을 하는 아드레날린성 식욕억제제이다[22,23]. Topiramate 는 1996년에 간질 치료제로, 2004년에 편두통 예방약으로 사용 이 허가되었다. Phentermine은 phospholipidosis 등을 일으킨 보고가 있었고, 1974년에 사망자가 발생하면서, 1981년 많은 나라에서 퇴출된 적이 있었다. 2012년 FDA에서 비만치료제로 서 승인된 Qsymia는 Phentermine과 topiramate의 복합제로 서 Qnexa라는 이름으로 임상연구가 진행되었다.

Topiramate는 그 자체로 체중감량의 효과는 있지만 아직 정

확한 기전은 알려지지 않았는데, 체내의 에너지 요구량을 증가

시키면서 에너지 효율성을 감소시키고, 칼로리 흡수를 감소시킴 으로써 체중감소 효과를 나타내는 것으로 생각되고 있다[22]. 이 약에 대한 3상 연구인 CONQUER trial에서는 체질량지수 27-45 kg/m ² 정도의 비만이 있고 고혈압, 지질이상, 당뇨나 복부비만 중, 2개 이상을 가진 환자를 대상으로 하였다[24]. PHEN 7.5/TPM 46.0을 투여한 저용량 투여군에서 6.8%의 체중감량을 나타내었 고, PHEN 15.0/TPM 92.0을 투여한 고용량 투여군에서는 8.8%

의 체중감량을 나타내었으나, 위약 투여군에서는 1.9%의 체중 감량만을 보였다[24]. 108주간 진행된 SEQUEL trial에서는 약 물투여군에서 장기간 체중감량 효과가 위약투여군과 비교할 때 유의하게 유지되었다[25].

이 약의 단점은 체중감소 효과를 충분이 가져올 만큼의 용량 을 투여할 경우 이상 감각 등의 신경학적인 부작용이 나타날 수 있다는 것이다. 그 이외 오심, 어지럼증, 변비, 입마름 등의 부작 용 등도 나타날 수 있다. 부작용으로 입마름, 손발의 이상감각, 변비, 어지러움, 불면증 등이 있다[25]. 또한 임산부의 경우 구순 열 등의 기형이 발생할 수 있어 임산부의 경우 복용을 삼가해야 하며 가임기 여성의 경우 복용 시 임신을 피하는 것이 좋겠다[26].

LIRAGLUTIDE

Liraglutide는 인크레틴의 한 종류인 glucagon-like peptide-1 (GLP-1)의 유사체로, 체내의 GLP-1과는 달리 지속시간이 길어 서 하루 한번 3.0 mg을 피하 투여로 사용한다[27]. 2014년에 FDA에서 사용이 허가된 약물이다. Liraglutide는 처음에는 제 2 형당뇨 환자에서, 하루 1.2-1.8 mg 투여하여 HbA1c를 낮추는 결과를 보여 당뇨 치료제로 개발되었다[28]. Liraglutide는 용량 과 비례하여, 체중감소효과를 나타내게 되는데, 중추신경계화 소화기계에 걸쳐 광범위하게 작용하게 된다. 에너지 요구량을 증가시키기 보다는 포만감을 유도하고 에너지 섭취량을 감소시 키고, 위배출 시간을 지연시킴으로써 체중감소 효과를 나타내는 약물이다[29,30]. Pi-Sunyer 등[27]이 보고한 56주간의 이중맹 검시험에서 liraglutide 복용군은 8.4 kg, 위약군에서는 2.8 kg 의 체중감소를 나타내었다. 이 약물의 부작용으로는 오심, 구토, 설사, 변비가 나타날 수 있으며, 담낭질환도 발생할 수 있다[27].

NALTREXONE/BUPROPION (CONTRAVE ^Ⓡ )

Bupropion은 dopamine과 norepinephrine의 재흡수를 억 제하는 항우울제로서 식욕억제 효과를 나타낸다[31]. 여기에 opioid 길항제인 naltrexone을 함께 사용하면 bupropion의 식 욕억제 효과를 강화시킬 수 있는데, 이를 이용하여 개발된 병용 요법이다[31]. Naltrexone/bupropion (NB)의 병합요법은 식

욕을 억제하게 하는 효과가 있는 melanocyte 자극호르몬을 proopiomelanocortin (POMC)에서 신경자극을 증가시킴으로 써 체중감소 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다[32]. 또한 이 병합요법은 음식섭취와 같은 행동들을 조절하는 도파민 중변연 계(mesolimbic dopaminergic reward system)에 영향을 주어 효과를 나타내게 된다[32].

NB를 비만인 환자에게 사용한 3상 임상연구를 보면, COR-I 과 COR-II 연구가 있다. 평균 체중의 변화가 NB 투약군에서는

−6.1%와 −6.4%였고, 위약 투여군에서는 −1.3%와 −1.2%

로 유의하게 NB 투여군에서 체중감소 효과를 많이 나타내었다 [33,34]. 또 다른 연구인 COR-BMOD 연구에서는 체중감소가 NB −9.3%, 위약군 −5.1%로 역시 이 병합요법이 효과적인 체 중감소를 가져온다고 하였다[35].

흔히 나타나는 부작용으로는 구역, 변비, 어지러움, 입마름, 떨림, 복통, 이명이다[36].

비만수술 전 체중조절

미국비만대사외과학회(the American Society of Metabolic and Bariatric Surgery, ASMBS)와 미국외과학회(the American College of Surgeons)에서는 비만의 치료와 수술의 질향상을 위 해 2012년 임상가이드라인을 발표하고, 수술과 관련된 내용들 을 2014년에 업데이트 한 이후에 2016년에도 새로이 업데이트 를 하였다. 이러한 임상가이드라인의 많은 내용들은 비만치료를 체계화하고 유기적인 내과적 외과적 치료를 실제로 이행하는 데 그 중요성을 두고 있다. 가이드라인은 다학제 진료를 강조하고 있는데, 의사, 간호사, 영양사 등만이 아니라 각각의 파트 구성원 들의 유기적인 팀웍을 강조하고 있다. 그 중에서도, 수술 전/후 관리도 중요하다. 수술 전 환자의 체중관리(Medical weight management, MWM)가 중요한데, 수술 후 합병증 발생율을 줄 이기 위한 목적과 함께 수술 후 체중감소의 극대화를 가져오기 위함이다. 수술 전 환자의 체중관리는 이상적으로는 수술 전부 터 치료에 참여하게 됨으로써 식이 및 생활 습관의 변화를 가져 와서 수술 후 결과를 좋게 하는 것이다. 최근의 대표적인 수술 전 체중감량에 대한 연구는 Scandinavian Obesity Registry에서 시행한 20,564명에 대한 대규모 연구이다[37]. Gerber 등[37]

은 수술 후 1년째 체중을 살펴보았을 때, 수술 전 체중감량을 한 환자는 BMI 45.7 kg/m ² 이상인 환자에서 체중감소가 유의하게 많다고 발표하였다(OR 2.39, P＜0.001). 반면에, Horwitz 등[38]

은 수술 전 체중관리는 수술 후 1-2년 후의 체중감소와 특별한

연관성은 없는 것으로 보고하였다. 일반적으로 수술 전의 체중

감량이 수술 후 합병증 감소와 체중감량의 극대화를 가져온다고

알려져 있지만, 그에 반대적인 결과도 있기 때문에 그 효과를 단

정짓기는 어렵다. 하지만 수술 전부터 식이습관이나 비만을 조 절하는 생활습관을 몸에 연습하는 것은 장기적으로 보았을 때는 긍정적인 면이 많다고 하겠다.

결론

비만 치료에 이용되는 약제 중 Orlistat, Locaserin, liraglutide, Qsymia, Contrave 등은 모두 내약성과 안정성이 뛰어난 약제로 이들에 대한 흔한 부작용들이 잘 알려져 있기 때문에 적절한 용 량 조절을 통해 이러한 부작용을 예방하거나 대처할 수 있다. 고 도비만 수술 환자에서 수술 전후 적절한 약물 요법을 병용함으로 써 최적의 결과를 기대할 수 있을 것으로 생각되며, 추후 이에 대 한 지속적인 모니터링 및 연구가 필요하다.

REFERENCES

1. Jang SI, Nam JM, Choi J, Park EC. Disease management index of potential years of life lost as a tool for setting priorities in national disease control using OECD health data. Health Policy 2014;

115:92-9.

2. Mechanick JI, Youdim A, Jones DB, et al. Clinical practice guide- lines for the perioperative nutritional, metabolic, and nonsurgical support of the bariatric surgery patient--2013 update: co- sponsored by American Association of Clinical Endocrinologists, the Obesity Society, and American Society for Metabolic &

Bariatric Surgery. Surg Obes Relat Dis 2013;9:159-91.

3. Lee HJ, Ahn HS, Choi YB, et al. Nationwide survey on bariatric and metabolic surgery in Korea: 2003-2013 results. Obes Surg 2016;26:691-5.

4. Tewksbury C, Williams NN, Dumon KR, Sarwer DB. Preoperative medical weight management in bariatric surgery: a review and reconsideration. Obes Surg 2017;27:208-14.

5. Skottova N, Savonen R, Lookene A, Hultin M, Olivecrona G.

Lipoprotein lipase enhances removal of chylomicrons and chylo- micron remnants by the perfused rat liver. J Lipid Res 1995;

36:1334-44.

6. Zhi J, Melia AT, Eggers H, Joly R, Patel IH. Review of limited sys- temic absorption of orlistat, a lipase inhibitor, in healthy human volunteers. J Clin Pharmacol 1995;35:1103-8.

7. Lookene A, Skottova N, Olivecrona G. Interactions of lipoprotein lipase with the active-site inhibitor tetrahydrolipstatin (Orlistat).

Eur J Biochem 1994;222:395-403.

8. Broom I, Wilding J, Stott P, Myers N; UK Multimorbidity Study Group. Randomised trial of the effect of orlistat on body weight and cardiovascular disease risk profile in obese patients: UK Multimorbidity Study. Int J Clin Pract 2002;56:494-9.

9. Bray GA, Greenway FL. Pharmacological treatment of the over- weight patient. Pharmacol Rev 2007;59:151-84.

10. Melia AT, Koss-Twardy SG, Zhi J. The effect of orlistat, an in- hibitor of dietary fat absorption, on the absorption of vitamins A and E in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 1996;36:647-53.

11. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjöström L. XENical in the

prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care 2004;27:155-61.

12. Rucker D, Padwal R, Li SK, Curioni C, Lau DC. Long term pharma- cotherapy for obesity and overweight: updated meta-analysis.

BMJ 2007;335:1194-9.

13. Johansson K, Neovius K, DeSantis SM, Rössner S, Neovius M.

Discontinuation due to adverse events in randomized trials of or- listat, sibutramine and rimonabant: a meta-analysis. Obes Rev 2009;10:564-75.

14. Zhi J, Moore R, Kanitra L, Mulligan TE. Effects of orlistat, a lipase inhibitor, on the pharmacokinetics of three highly lipophilic drugs (amiodarone, fluoxetine, and simvastatin) in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2003;43:428-35.

15. Ahmad FA, Mahmud S. Acute pancreatitis following orlistat ther- apy: report of two cases. JOP 2010;11:61-3.

16. Karamadoukis L, Shivashankar GH, Ludeman L, Williams AJ. An unusual complication of treatment with orlistat. Clin Nephrol 2009;71:430-2.

17. Halford JC, Harrold JA, Boyland EJ, Lawton CL, Blundell JE.

Serotonergic drugs : effects on appetite expression and use for the treatment of obesity. Drugs 2007;67:27-55.

18. Smith SR, Weissman NJ, Anderson CM, et al. Multicenter, place- bo-controlled trial of lorcaserin for weight management. N Engl J Med 2010;363:245-56.

19. Connolly HM, Crary JL, McGoon MD, et al. Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine. N Engl J Med 1997;337:581-8.

20. Smith SR, Prosser WA, Donahue DJ, Morgan ME, Anderson CM, Shanahan WR; APD356-004 Study Group. Lorcaserin (APD356), a selective 5-HT(2C) agonist, reduces body weight in obese men and women. Obesity (Silver Spring) 2009;17:494-503.

21. Fidler MC, Sanchez M, Raether B, et al. A one-year randomized tri- al of lorcaserin for weight loss in obese and overweight adults: the BLOSSOM trial. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:3067-77.

22. Allison DB, Gadde KM, Garvey WT, et al. Controlled-release phentermine/topiramate in severely obese adults: a randomized controlled trial (EQUIP). Obesity (Silver Spring) 2012;20:330-42.

23. Rothman RB, Baumann MH. Appetite suppressants, cardiac valve disease and combination pharmacotherapy. Am J Ther 2009;

16:354-64.

24. Gadde KM, Allison DB, Ryan DH, et al. Effects of low-dose, con- trolled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011;377:1341-52.

25. Garvey WT, Ryan DH, Look M, et al. Two-year sustained weight loss and metabolic benefits with controlled-release phenter- mine/topiramate in obese and overweight adults (SEQUEL): a randomized, placebo-controlled, phase 3 extension study. Am J Clin Nutr 2012;95:297-308.

26. Colman E, Golden J, Roberts M, Egan A, Weaver J, Rosebraugh C.

The FDA’s assessment of two drugs for chronic weight mana- gement. N Engl J Med 2012;367:1577-9.

27. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. A randomized, controlled

trial of 3.0 mg of liraglutide in weight management. N Engl J Med

2015;373:11-22.

28. Garber A, Henry R, Ratner R, et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet 2009;373:473-81.

29. van Can J, Sloth B, Jensen CB, Flint A, Blaak EE, Saris WH. Effects of the once-daily GLP-1 analog liraglutide on gastric emptying, glycemic parameters, appetite and energy metabolism in obese, non-diabetic adults. Int J Obes (Lond) 2014;38:784-93.

30. Wadden TA, Hollander P, Klein S, et al. Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after low-calorie-diet-in- duced weight loss: The SCALE Maintenance randomized study.

Int J Obes (Lond) 2015;39:187.

31. Ornellas T, Chavez B. Naltrexone SR/bupropion SR (contrave): a new approach to weight loss in obese adults. P T 2011;36:255-62.

32. Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW.

Central nervous system control of food intake and body weight.

Nature 2006;443:289-95.

33. Apovian CM, Aronne L, Rubino D, et al. A randomized, phase 3 tri- al of naltrexone SR/bupropion SR on weight and obesity-related

risk factors (COR-II). Obesity (Silver Spring) 2013;21:935-43.

34. Greenway FL, Fujioka K, Plodkowski RA, et al. Effect of naltrex- one plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, place- bo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2010;376:595-605.

35. Wadden TA, Foreyt JP, Foster GD, et al. Weight loss with naltrex- one SR/bupropion SR combination therapy as an adjunct to be- havior modification: the COR-BMOD trial. Obesity (Silver Spring) 2011;19:110-20.

36. Yanovski SZ, Yanovski JA. Naltrexone extended-release plus bu- propion extended-release for treatment of obesity. JAMA 2015;313:1213-4.

37. Gerber P, Anderin C, Gustafsson UO, Thorell A. Weight loss before gastric bypass and postoperative weight change: data from the Scandinavian Obesity Registry (SOReg). Surg Obes Relat Dis 2016;12:556-62.

38. Horwitz D, Saunders JK, Ude-Welcome A, Parikh M. Insuran-

ce-mandated medical weight management before bariatric

surgery. Surg Obes Relat Dis 2016;12:496-9.