CLINICAL
PAI N VOL. 1, NO. 1, 2002
대한임상통증학회지
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서 론국제통증학회에서는 1979년에 통증을 ‘실제적 혹은 잠재 적으로 조직손상이 있거나 손상이 있다고 호소하는 주관적 이며 동시에 정서적이며 유쾌하지 않은 감각 경험’이라고 정의하였다.
인류가 경험하는 대부분의 질병은 통증을 수반하며 일차 적인 질병을 치료하는 것 못지 않게 통증을 관리하는 것이 임상적으로 중요한 부분을 차지하고 있다. 통증이 발생하 여 인지하는 단계에 도달하는 전달 경로에 참여하는 말초 신경과 중추신경계에서 나타나는 현상을 이해할 수 있으면 이와 같은 고통을 겪는 환자를 치료하는 데에도 도움을 받 을 수 있을 것이다. 그러므로 이러한 통증생리에 대하여 알 아보고자 한다.
본 론
1. 유해감수기(nociceptor)
1) 유해감수기: 통증을 유발하는 원인에 따라 수용하는 감각 수용기가 다르다. Aδ-mechanonociceptor는 기계적 유 해자극에 반응을 하며, C-polymodal nociceptor는 기타 다양 한 유해자극에 반응을 한다. 그 외에 수면 유해감수기(silent nociceptor)가 있으며 그 말단의 형태는 특별한 구조를 가지 지 않는 자유신경말단(free nerve ending)이다.
2) 통증의 종류: 사지 말단에 가해진 유해자극에 대한 통 증의 느낌에 두 종류의 통증이 있다. 초기통증(initial pain) 은 손상 후 바로 나타나며 날카롭고 경계가 명확한 찌르는 듯한 통증을 말한다. 지연통증(delayed pain)은 시간이 지난 후 나타나는 경계가 불분명하고 작열감, 때로는 욱신거리 는 느낌으로 나타난다. 초기통증은 Aδ-구심섬유에 의해 빠 르게 전달되는 통증이고, 지연통증은 C-구심섬유에 의해 전달되므로 속도가 늦다. Aδ-구심섬유에 의한 통증은 유해 자극에 의한 손상이 있다는 것을 알려주는 경고성의 통증 이고, C-구심섬유에 의한 통증은 조직손상 후 회복상태를 감시하는 역할을 한다.
3) 척수후근신경절(dorsal root ganglion, DRG): 통증을 전달하는 Aδ와 C-구심성 섬유도 다른 감각 신경과 마찬가 지로 통각신경의 세포체도 척수후근신경절에 있다. 통각신 경의 세포체는 척수후근신경절 세포의 3/4를 차지하며 작 고 어두운 세포에 속한다. 전기생리학적으로 활동 전압의 기간이 길고 hump를 보인다. 중추신경인 척수로 전달하는 구심성가지는 척수후각의 표층에서 시냅스를 이루며 신경 전달물질로는 glutamate, substance P, CGRP 등을 사용한다.
4) Trophic factors: 표피의 C-섬유는 trophic factor에 따라
임상에서 적용되는 통증 생리
강원대학교 의과대학 생리학교실
김 상 정Physiology of P ain in C linical P ractice
Sang Jung Kim, M.D.
Department of Physiology, College of Medicine, Kangwon University
Pain is defined as an unpleasant sensory and emotional ex- perience associated with actual or potential tissue damage (International Association for the Study of Pain, 1979), and may be classified as initial pain and delayed pain according to temporal characteristics. Pain is mediated to the central nervous system through pathways involving nociceptors, pain- transmitting Aδ- and C-fibers, the dorsal root ganglion (DRG), structures in the dorsal horn and numerous main-mediating substances. Hyperalgesia is the increased sensitivity to pain in response to nonpainful stimuli following peripheral tissue injury. It is mediated by repetitive firing of C-fibers leading to increased sensitivity of substantia gelatinosa neurons (SGN) to painful stimuli. This SGN potentiation is in turn due to the long term potentiation (LTP) originating from the excitatory postsynaptic potential (EPSP) generated by the neurotrans- mitter glutamate in response to high-frequency C-fiber acti- vation. Further research is underway regarding the mechanism of long term potentiation in the SGN. (J Korean Assoc Pain
Med 2002;1:5-8)
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term potentiation
접수일: 2002년 1월 25일, 게재승인일: 2002년 3월 2일 책임저자: 김상정, 강원도 춘천시 효자 2동
ꂕ 200-701, 강원대학교 의과대학 생리학교실
Tel: 033-250-8820, Fax: 033-242-7571
E-mail: [email protected]
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J
ournal of The Korean Association of Pain Medicine6
두 군으로 구분한다. Peptidergic neuron은 nerve growth factor (NGF)에 반응하는 섬유로 substance P를 함유하고 척수 후각의 lamina I, IIo에 도착하여 시냅스를 한다. Non-peptidergic neuron 은 GDNF에 반응하는 섬유로 lamina IIi에 도착하여 시냅스 를 한다.
2. 척수 후각(dorsal horn)
1) 척수 아교질 신경세포(substantia gelatinosa neurons:
SGN)는 통각 정보를 통합하고 조절하는 중추 신경계의 일 차 관문이다. 척수의 Rexed's lamina II에 존재하는 SGN은 말초로부터 일차 감각신경세포를 통하여 전달되는 직접 감 각정보, 특히 신체에 유해한 통각정보를 전달받아 이를 통 합하고, 이웃하는 lamina I과 IV 등의 projection neuron을 통 하여 시상 등의 상위 중추로 통각정보를 전달한다.
7,10)SGN은 주로 통각정보를 선택적으로 전달하는 Aδ와 C 섬유 같은 일차감각 신경섬유와 시냅스를 이루고,
7,9,18,22,29)말초에 가해진 유해자극에 반응한다.
26)SGN은 그 생리학적 인 중요성에 상응하여 많은 종류의 신경전달물질 혹은 조 절물질에 의하여 그 흥분성이 조절된다. 대표적으로 내재 적 아편양 체계는 SGN의 inward rectifier 전류를 활성화시켜 중추의 통증에 대한 역치를 높인다.
20)SGN의 흥분성을 결정하고 시냅스 후 통합에 기여하는 다양한 시냅스는 통각 정보가 중추로 전달되는 척수 수준 의 관문을 조절하는 데 중요한 의미가 있다.
2) SGN의 신경 가소성(neural plasticity)은 지속적인 통증 을 일으키는 중추신경계의 기전: SGN에 전달된 유해정보 는 이들 세포의 세포막 흥분성을 지속적으로 증가시키며, 중추 신경계를 감작화(central sensitization)시킨다. 자극에 대해 기능적으로 반응성이 증가하고 감수야(receptive field) 가 넓어지며,
14)그 기전은 동물실험에서 세포 내 전극을 이 용하여 기록하면 평소에는 역치를 넘지 못하던 시냅스 입 력이 동원된다.
27)지속적인 통각을 SGN에 전달하는 C-섬유 의 조건화를 통한 중주신경계의 감작화 현상은 수십 분 동 안 지속되며, 통각과민과 함께 무해한 자극에 대해서도 통 각을 느끼는 allodynia를 유발한다.
6)Allodynia는 무해한 자극이 통증으로 느껴지는 현상으로, 낮은 역치를 갖는 기계적 감수체인 A beta 섬유를 통해 전 달된다. 이 때 A beta 섬유가 척수의 통증을 전달하는 SGN 으로 새로운 시냅스가 형성되어 이루어진다.
21)말초 신경이 손상되어도 A beta 섬유의 비정상적 반응에 의하여 allodynia를 유발하며,
4)이 때에도 척수 내의 감작화 현상과 시냅스 재편이 동반된다.
25)말초 신경이 손상되면 정상적으 로 척수 후각의 깊은 곳에 시냅스 말단을 내던 A beta 섬유 로부터 유해정보를 전달하는 C 섬유의 시냅스를 받는 SGN 으로 새롭게 시냅스 연결이 이루어진다.
5)3) Silent synapse는 SGN의 신경가소성을 설명할 수 있는 시냅스 후 기전: 척수 후각에서 처음으로 silent synapse의 가능성을 시사한 연구자는 Wall로서 말초 신경이나 척수후 근신경절이 손상되어 SGN에 전달된 감수 자극이 사라졌을 때, 해부학적으로는 존재하지만 기능적으로는 작용하지 않 는 silent synapse가 활성화되어 SGN에 새로이 자극을 주는 시냅스 전 신경세포로 작용할 것이라고 제안하였다.
24)순수하게 N-methyl-D-aspartate (NMDA) 수용체에 의하여 매개되는 glutamate 시냅스로 알려진, 그리고 가능성이 있는 것은 silent 시냅스이다. 이 시냅스에서 세포막이 전압이 안 정막 전압 근처에서 유지될 때 비록 시냅스 연결이 되어 있더라도 NMDA 수용체가 Mg
2+에 의하여 억제되어 있기 때문에 시냅스 전달이 되지 않는다. 만약 시냅스 후 세포가 저분극이 되는 조건이 되면 막전압에 의존적인 Mg
2+의 억 제효과가 해제가 되면서 이 시냅스가 유효한 시냅스로 변 하는 과정이 진행될 수 있다. 이러한 silent 시냅스가 SGN에 존재하는 것에 대한 직접적인 결과는 최근에 발표되었 다.
2,8)이들 실험에서 SGN에서 순수하게 NMDA에 의하여 매개되는 흥분성 시냅스 후 전류(excitatory postsynaptic cur- rent: EPSC)가 척수후근신경절을 자극한 후 기록되었다. 이 순수한 NMDA EPSC는 A beta 섬유를 흥분시킬 정도의 작 은 전류에 의하여 유발되며, A beta 섬유가 이와 관련된 시 냅스 전 섬유로 제안하였다. 이 silent synapse는 시냅스 후 세포인 SGN의 저분극이나 5-HT의 수용체가 활성화되었을 때 기능을 하는 시냅스로 전환되었다.
8)SGN에 내려오는 5-HT 섬유는 주로 연수에서 내려오는 하행성 섬유로 SGN의 시냅스 효율을 조절하는 중추기전이 다. 따라서 SGN에 존재하는 silent synapse는 통각정보의 통 합이나 시냅스 발달 등 시냅스 가소성에 중요한 역할을 하 며 통각 과민과 같은 지속적인 통증을 치료하거나 예방할 수 있는 중요한 대상이 될 것이다.
8)4) Silent synapse의 세포 내 calcium 신호 기전 규명 필요:
척수 SGN에서 5-HT에 의하여 silent synapse가 기능을 하는
시냅스로 전환되는 과정 중에 세포 내의 calcium 농도를 고
정하는 BAPTA를 높은 농도로 사용하면 시냅스 활성화가
억제된다.
8)따라서, SGN에서 시냅스 가소성이 일어나는 과
정에 세포 내 calcium 신호가 관여할 것으로 예상된다. 현재
silent synapse는 신경세포에서 long-term potentiation (LTP)과
같은 시냅스 가소성을 설명하는 시냅스 후 세포 기전으로
서, 시냅스 가소성이 유발될 때 시냅스 후 세포의 세포 내
calcium 농도가 증가하는 것이 결정적인 역할을 한다는 사
실이 널리 인정되고 있다.
3,16)이때 신경세포의 세포 내
calcium 농도가 조절되는 여러 종류의 기전이 있으며, 적어
도 3 종류의 기전으로 설명하고 있다. 첫째로 ionotropic
glutamate 수용체를 통한 calcium의 유입이고, 둘째로 막전
김상정: 임상에서 적용되는 통증 생리
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7 압 의존성 calcium 통로를 통한 calcium의 유입이며, 그리고
셋째로 세포 내 calcium 저장고에서 calcium의 유리이다.
3. 통각 과민(hyperalgesia)
말초 조직이 손상되면 통각에 대한 감수성이 증가하여 같은 자극에도 더 많은 통증을 느끼게 되는데 이를 통각과 민이라고 한다. 말초 조직이 손상되면 이를 감지하는 일차 감각 C-섬유가 반복적으로 흥분하고, 이 흥분을 받은 SGN 의 감수성이 증가한다.
23,25)일차감각 신경세포와 SGN 사이 의 시냅스 효율이 시냅스 활동에 의존적으로 변하는 시냅 스 가소성이 바로 통각과민의 기전을 이해하는 열쇠가 된 다. 초기의 통각과민은 조직이 더 이상 손상되는 것을 방지 하는 정보를 제공하지만, 조직의 손상이 심하거나 신경 자 체의 손상이 동반된 경우 이 통각이 지속적으로 유지되며 이러한 만성 통증은 임상적으로 해결해야 할 대상이다.
SGN의 시냅스 가소성에 관한 연구 중 가장 흥미를 끄는 내용은 해마에서 기억과 학습을 설명하는 시냅스 가소성 현상인 LTP가 SGN의 시냅스에서도 관찰된다는 것이다.
3)일차감각 신경세포와 SGN의 시냅스에서 주된 신경전달물 질은 L-glutamate로서,
28)척수후근을 높은 빈도로 자극하면 glutamate에 의한 흥분성 시냅스 후 전압(excitatory postsyn- aptic potential: EPSP)이 증가되는 LTP 현상이 SGN에서 관 찰되었다.
17)이와 비슷한 시기에 C-섬유에 의하여 척수 후 각에서 발생되는 C-fiber evoked potential 역시 C-섬유를 높 은 빈도로 자극하였을 때 강화되는 것으로 알려졌고 이 LTP는 A delta 섬유를 자극하였을 경우에는 관찰할 수 없었 다.
12)실제로 조직을 손상시켰을 경우에도 C-섬유를 전기적 으로 자극하였을 경우와 마찬가지로 SGN과 같은 척수후각 신경세포의 흥분발사나 C-fiber evoked potential이 증가되는 LTP가 관찰되어 그 생리적인 의미를 뒷받침하였다.
19)현재 연구의 방향은 SGN에서 LTP가 유발되는 기전에 초 점을 맞추어 진행하고 있다. 즉, LTP가 백해무익한 만성 통 증을 시발하고 유지하는 기전이며, 이 기전을 바로 이해하 면 통각과민이 동반되는 만성 통증을 예방하거나 치유할 수 있다는 접근이다. 그러나 지금까지 알려진 정보는 극히 제한되어 있다. 우선 SGN에서 LTP가 유발되는 과정에서 NMDA 수용체에 대한 억제제를 처치하면 LTP가 유발되지 않았다.
12)또한 LTP가 유발되는 높은 빈도로 C-섬유를 강력 히 자극하면 glutamate와 함께 substance P가 유리되는데 substance P 수용체에 대한 억제제 역시 LTP가 유발되는 것 을 억제하였다.
11)척수후각 신경세포에 NMDA와 substance P를 처치하여 LTP를 유발하였다는 보고는 위 결과들과 상 통한다.
13)해마에서 LTP의 유발 과정에 세포 내 calcium 신 호가 절대적으로 관여하는 것이 알려져 있으며,
1)SGN에서 도 substance P에 의하여 SGN이 저분극되고,
15)NMDA 수용
체에 대한 Mg
2+의 억제가 풀리면서 calcium이 세포 내로 유 입되고,
2)이후 calcium이 이차전령으로 작용할 것이라는 해 석이 가능하다. Calcium 이후의 이야기는 여전히 관심의 대 상으로 남아있다.
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CLINICAL
