Association between High-Sensitivity C-Reactive Protein and Alzheimer’s Disease 알츠하이머병과 고감도 C-반응성 단백과의 연관성

교신저자: 송인욱, 인천시 부평구 동수로 56, 󰂕 403-720, 가톨릭대학교 인천성모병원 신경과 Tel: 032-280-5010, Fax: 032-280-5244, E-mail: [email protected]

Background: High-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) is a sensitive systemic marker of in- flammation, and increased levels of hs-CRP are associated with inflammatory reactions. Inflammation is believed to play a pivot role in cognitive decline, Alzheimer’s disease (AD), and vascular dementia.

However, previous several studies have suggested weak relationship between hs-CRP and AD devel- opment, though a strong relationship with vascular dementia development. Therefore, we studied to clarify a role of hs-CRP in development and progression of AD.

Methods: We recruited 54 AD patients and 91 healthy controls. Venous blood samples for hs-CRP measurement were obtained from all subjects. All AD patients underwent neuropsychological tests for evaluating of diagnosis and progression of dementia. We analyzed correlation between hs-CRP and AD development as well as progression (severity) of cognitive decline.

Results: Serum hs-CRP levels in AD patients showed higher concentration than those in healthy controls. But we did not find significant association between hs-CRP and neuropsychological tests for evaluation of dementia severity. However, the odds ratio with a 95% confidence interval (CI) of the AD by hs-CRP was 2.455 (95% CI 1.779-3.386).

Conclusion: In this study, we could suggest that there are significant association between hs-CRP and AD and also assume that increased hs-CRP level could play a role in risk factor of AD development.

However, hs-CRP as prognostic factor of progression was unclear because this study showed that there was no significant relationship between hs-CRP and progression of AD.

Key Words: Alzheimer’s disease, High-sensitivity C-reactive protein, Inflammation

알츠하이머병과 고감도 C-반응성 단백과의 연관성

왕민정, 김영도, 조현지, 송인욱, 정성우

가톨릭대학교 의과대학 신경과학교실

Association between High-Sensitivity C-Reactive Protein and Alzheimer’s Disease

Min-Jeong Wang, M.D., Young-Do Kim, M.D., Hyun-Ji Cho, M.D., In-Uk Song, M.D., Sung-Woo Chung, M.D.

Department of Neurology, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea

서　　론

　고감도 C-반응성 단백(high sensitivity C-reactive protein; hs-CRP)와 피브리노겐(fibrinogen)은 가장 많이 연구된 염증에 반응하는 생체지표로 알려져 있다.

따라서 이들은 부상, 체내감염 그리고 많은 염증성 질환들의 급성기 시기에 반응하는 예민한 생체지표로 잘 알려져 있다.

이중 hs-CRP에 대해서는 많은 연구들이 진행 되었는데 뇌혈관질환에 대한 이전 연구들에 의하면 혈관내 염증 반응이 뇌경색의 발생과 진행에 중요한 역할을 한다고 알려져 있어 hs-CRP 농도가 동맥경화성 혈관질환의 예후를 결정짓는 중요한 인자로 보고되 고 있다.

즉, 이러한 보고들은 뇌혈관 질환에서 혈중 hs-CRP 농도가 뇌혈관에서 진행되는 염증과 연관된 뇌 손상의 정도를 반영함과 동시에 혈관 폐색으로 인한 뇌 손상의 정도를 반영한다는 것을 보여주는 결과이 다.

한편 이러한 체내 염증은 뇌혈관질환뿐 아니라 알츠하이머병과 혈관성 치매와 같은 인지저하를 일으 키는 신경퇴행성질환에서도 중요한 역할을 한다고 보고되고 있다.

특히 가장 흔한 신경퇴행성 질환으로 알려져 있는 알츠하이머병에 대해서는 혈중 hs-CRP 농도와 중요한 연관성을 가진다고 여러 연구에서 보고 하고 있다.

하지만 최근 몇몇 연구들에 의하면 혈중 hs-CRP가 염증과 관련된 알츠하이머병임에도 불구하 고 감소된다고 결과와 염증성 반응에 맞추어 치매환자에서 증가된다는 상반된 결과를 보고하고 있다.

특히 혈관성 치매에 대해서는 뇌혈관질환으로 인하여 발생된 인지저하이므로 혈중 hs-CRP의 증가를 보인다 는 보고가 있는 반면에 상기한 것과 같이 알츠하이머병에 대해서는 아직까지 논쟁이 있는 실정이다.

따라서 본 저자들은 뇌혈관 질환이 전혀없이 발생한 알츠하이머병과 혈중 hs-CRP 수치의 연관성 여부 및 임상적인 의의를 좀더 명확히 하기 위해 본 연구를 시행하고자 한다.

방　　법

　본 연구는 2010년 3월부터 2012년 4월까지 본원 신경과 치매클리닉을 내원한 알츠하이머병 환자를 대상

으로 시행하였고 본원 임상윤리위원회의 승인을 받았다. 알츠하이머병 환자군은 기억력 감퇴를 주소로 내

원한 환자들로서 이전에 알츠하이머병 치료제 및 기타 내과적 치료제를 복용한 과거력이 없고 National

Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders

Association (NINCDS-ADRDA) 및 치매에 대한 DSM-IV 진단 기준에 합당한 경우만을 선택하였다. 또한 모든

환자군에게 뇌자기공명사진을 시행하여 뇌혈관질환과 같은 뇌의 기질적 병변을 가진 대상은 본 연구에서

배제하였다. 또한 혈액검사를 통해 인지장애에 영향을 줄 수 있는 갑상선기능이상증, 고혈당증, 저혈당증,

간 또는 신장 기능장애와 같은 대사장애를 가진 환자들도 본 연구에서 제외하였다. 또한 최근에 1개월 이내

에 감염, 외상 그리고 수술의 경험을 가진 환자, 내원 당시 체온이 38

C 이상을 보인 경우, 아스피린 같은

비스테로이드성항염증제(Non-steroid anti-inflammatory drugs; NSAID)를 복용하고 있는 경우 그리고 심뇌혈관

질환이 있는 경우도 hs-CRP의 혈중농도에 영향을 줄 수 있어 본 연구에서 제외하였다. 정상 대조군 또한

이전에 어떠한 내과적 질환을 가지지 않고, 상기한 혈액검사상 이상소견을 가지지 않고, 인지저하를 동반하

지 않는 경우로써 나이 및 성별을 고려하여 선정하였다. 인지기능검사는 한국형 간이정신상태 검사(Korean

version of Mini-Mental State Examination; MMSE), 임상적 치매 척도(Clinical Dementia Rating; CDR)와 항목별 점수

의 합산(Sum of Box of CDR; SOB) 그리고 전반적 퇴화척도(Global deterioration scale; GDS)를 시행하였고, 이중

MMSE 24점 이하면서 CDR 0.5 이상인 알츠하이머병을 가진 환자만을 본 연구에 참여시켰다. 모든 대상군에 서 hs-CRP의 혈중농도를 측정하였고 이는 정맥을 통하여 혈액체취를 하여 10분동안 3,000 rpm으로 원심 분리하여 혈장을 분리하였다. 혈중 hs-CRP 농도는 latex-enhanced turbidimetric immunoassay (CRP-LATEX II

“SEIKEN”)을 이용하여 측정하였으며 측정은 제조사의 측정지침을 따랐고 검사 측정이전에 분리된 혈장은

−70

C를 유지하면서 보관하였다. 이 측정법의 coefficient of variation은 5%이었으며 따라서 정상수치는 0.5 mg/dL 미만인 경우로 정의하였다.

　알츠하이머병의 치매의 심한정도는 CDR 수치를 따라서 CDR 0.5는 Group I, CDR 1은 Group II 그리고 CDR 2 이상은 Group III으로 세부 분류하여 hs-CRP와 인지저하의 심한 정도와 연관성 여부를 분석하였다.

또한 인지저하의 심한 정도는 SOB를 통해서도 평가하였다.

　이들 군간의 통계분석은 연속변수에 대해서는 Mann-Whitney U-test와 Kruskal-Wallis test를 사용하였고, 비연속변수에 대해서는 Chi-square test를 사용하여 통계 분석을 하였다. 혈중 hs-CRP 농도와 알츠하이머병의 심한 정도와의 상관관계에 대한 분석은 Spearman’s rank order correlation을 사용하여 통계의 유의성을 평가 하였다. 또한 hs-CRP혈중 농도를 0.5 mg/dL 미만군과 0.5 mg/dL 이상군으로 분류하여 알츠하이머병에서의 Odds ratio를 평가하였다. 모든 통계는 SPSS 17.0 버전을 사용하였고, P값이 0.05 미만인 경우를 통계학적으로 유의하다고 판정하였다.

결　　과

　알츠하이머병 환자는 54명중 27명이 남자였으며 평균연령은 77.39±1.62세를 보였고, 정상대조군은 91명 중 41명이 남자였으며 평균연령은 75.61±8.79세로 양군의 통계적인 유의한 차이는 없었다. 알츠하이머병에 서의 hs-CRP 혈중농도는 2.53±7.42 mg/dL 를 보여 정상 대조군의 hs-CRP 혈중 농도 0.074±0.06 mg/dL 보다 통계적으로 유의하게 증가된 소견을 보였다(Figure 1). 전반적인 인지검사에서도 알츠하이머병과 정상 대조 군이 각각 MMSE 점수가 16.61±5.56점과 29.13±1.14점을 GDS가 각각 4±1.03과 1.55±0.5로 통계적으로 의미 있는 차이를 보였다. 이와 같은 환자군과 정상군의 전반적인 임상 자료는 Table 1에서 보여준다.

　알츠하이머병의 인지기능의 심한 정도와 hs-CRP 혈중 농도와의 연관성에 대해서는 MMSE, GDS, CDR 과 SOB 모두 의미 있는 관련성을 보이지 않았다. 나이와의 연관성에 대해서도 hs-CRP 혈중 농도와 통계적으 로 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 2). 더욱이 CDR 수치로 분류한 심한정도에 따른 알츠하이머병의 3개 군 사이에서도 hs-CRP 농도에 의미있는 차이를 보이지 못했다(P=0.373). 혈중 hs-CRP 농도의 증가에 대한 알츠하이머병의 위험도(Odds ratio)는 2.455 (95% CI 1.779∼3.386)를 보였다.

고　　찰

　알츠하이머병의 발병기전에 대해서는 불명확하나 여러 연구들에서 염증 자체가 알츠하이머병 발병에

중요한 역할을 한다고 보고하고 있다.

따라서 체내 염증의 비특이성 표지자인 hs-CRP와의 연관성에 대해

서 많은 연구가 진행되어 높은 hs-CRP 혈중 농도는 혈관성 치매와 알츠하이머병을 포함한 모든 종류의

치매에 있어서 발병 위험인자로 제안되고 있다.

하지만 중년의 대상군에서만 hs-CRP 고혈중 농도가 치매의

위험인자이지 고령에서는 오히려 감소하는 양상을 보인다고 제안하여 혈중 hs-CRP의 농도와 알츠하이머병

Table 1. Clinical characteristics of all subjects

AD Control P value

Subject number Gender (man) Age

hs-CRP (mg/dL) MMSE GDS CDR SOB ADL

Leukocytes counts (×1,000/uL) Platelet counts (×10,000/uL) Total cholesterol (mg/dL) LDL-cholesterol (mg/dL) Triglyceride (mg/dL) Uric acid (mg/dL) TSH

Free T4 GOT GPT BUN Cr

Fast blood sugar (mg/dL) Systolic blood pressure (mmHg) Diastolic blood pressure (mmHg) Waist (inch)

54 27 77.39±1.62

2.53±7.42 16.61±5.56 4±1.03 1.09±0.72 6.53±4.70 17.13±4.88 8.9±4.1 195.1±52.8 182.92±34.46 110.84±29.96 131.72±79.29 5.25±1.99 1.97±1.65 1.15±0.12 32.74±10.62 27.35±11.62 19.41±3.76

0.85±0.27 95.85±15.45 132.31±9.39

83.65±6.35 33.93

91 41 75.61±8.79 0.074±0.06 29.13±1.14 1.55±0.50

ND ND ND 8.4±5.1 201.8±54.2 182.52±39.70 111.00±32.50 152.17±119.65

4.84±1.32 2.23±1.37 1.12±0.18 30.60±12.20 27.86±13.73 18.58±3.73

0.82±0.29 91.41±12.84 131.81±9.30

83.90±5.96 34.26

0.837 0.665

＜0.001

＜0.001

＜0.001

0.277 0.575 0.771 0.899 0.371 0.434 0.069 0.171 0.151 0.839 0.194 0.680 0.189 0.918 0.718 0.387 Values were expressed mean±standard deviation. P values were measured by Mann-Witney U-test or Chi-square analysis.

AD: Alzheimer's disease, ND: not done, hs-CRP: high sensitivity C-reactive protein, MMSE: Mini-mental state examination, GDS: Global Deterioration Scale, CDR: clinical dementia scale, SOB: sum of box of CDR, ADL: Activity of daily living.

과의 연관성에 대해서 어느 정도 논란을 가지고 있다.

물론 이 경우는 고령에서는 NSAID를 비롯한 여러 항염증제제를 만성적으로 복용하는 환자가 많기 때문에 중년의 대상군에서만 혈중 hs-CRP의 혈중 농도가 의미있다고 할 수 있으나 명확한 설명은 되지 못하고 있다.

이에 대해 본 연구의 결과는 정상군보다 알츠하 이머병을 가진 환자군에서 혈중 hs-CRP 농도가 의미 있게 증가된 소견을 보여 알츠하이머병과 연관성이 있다는 이전 보고들과 같은 맥락을 보였다. 더욱이 본 연구의 경우는 모든 선택군의 연령이 평균 75세 이상 의 고령군이었으며 NSIAD를 비롯한 항염증제제를 복용하는 경우는 모두 제외하여 진행되었기에 이들 인자 로 인한 편견된 결과는 보이지 않았다고 생각된다. 하지만 hs-CRP 증가로 인한 알츠하이머병의 odds ratio가 2.455 (95% CI 1.779∼3.386)로 나타나 위험인자로써의 생체 표지자로 조심스럽게 제안할 수 있었다. 더욱이 이전의 연구들에 의하면 hs-CRP의 혈중 고농도가 알츠하이머병의 위험인자로 보고하고 있어 이와 같은 맥락을 보였기에 위험인자로써 hs-CRP의 임상적 가치를 더욱더 명확히 하기 위해서 많은 연구 및 분석이 반드시 추가적으로 시행되어야 한다고 생각된다.

　알츠하이머병의 인지기능의 심한 정도와 hs-CRP의 혈중농도와 연관성에 대해서는 O'Bryant 등은 혈중

hs-CRP 농도와 알츠하이머병의 진행 정도 사이의 연관성이 있다고 보고하면서 알츠하이머병의 기전이 염증

반응과 관련이 있다고 제안하고 있으나 다른 이전 연구들에서는 뇌혈관질환에 동맥경화증을 유발하는데

Figure 1. Comparison of mean hs-CRP (mg/dL) among patients with AD and normal controls. The bar graph with the error bar represents the mean hs-CRP level associated with a 95% CI for the mean. Mann-Whitney U-test was used to compare the mean hs-CRP levels in the AD and the normal control groups (P＜0.001).

Table 2. Relation between hs-CRP and variables in AD Correlation

coefficients P value Age (year)

MMSE GDS CDR SOB

0.072

−0.124 0.185 0.149 0.289

0.472 0.370 0.074 0.277 0.052 Values are Spearman's rank order correlation coefficients and P value. AD: Alzheimer's disease, hs-CRP: high sensitivity C-reactive protein, MMSE: Mini-mental state examination, GDS: Global Deterioration Scale, CDR: clinical dementia scale, SOB: sum of box of CDR.

염증반응이 중요한 역할을 하기 때문에 알츠하이머병 보다는 복합성 치매 또는 혈관성 치매에서 혈중 hs-CRP농도가 더욱 영향을 미친다고 보고하고 있어 아직 논쟁의 여지는 있는 상태이다.

이에 대한 본 연구의 결과를 보면, 알츠하이머병의 인지기능의 심한 정도의 척도인 MMSE, SOB를 포함한 CDR 그리고 GDS 모두에서 hs-CRP 혈중농도와 의미 있는 연관성을 보이지 않았다. 따라서 알츠하이머병의 진행에는 고혈중농도의 hs-CRP가 영향을 크게 미치지 못한다는 결과를 본 연구에서는 추정할 수 있었고, 이는 알츠하 이머병 보다는 혈관성 치매양상의 인지기능의 악화기전에 염증반응이 더 많은 연관성을 가진다는 이전 연구들과 비슷한 결론이었다.

　결론적으로 본 연구를 통해서 저자들은 알츠하이머병에서 염증반응에 대한 생체 표지자인 hs-CRP가 정상 군보다 증가된 혈중 농도를 보인 점은 염증반응이 알츠하이머병의 발병기전에 영향을 준다는 사실을 추정 할 수 있었고, 혈중 hs-CRP의 고농도가 독립적인 위험인자로써도 역할을 할 수 있음을 추정할 수 있었다.

이에 반해 인지기능악화의 정도와의 연관성은 보여주지 못하였다. 하지만 hs-CRP가 알츠하이머병에서 임상 적 유용성에 대한 평가는 아직까지 명확히 되어지지 않고 있어 이전 여러 연구들에서 다른 견해들을 제시하 고 있고 있다. 따라서 혈중 hs-CRP의 농도가 알츠하이머병에서의 위험인자로써의 역할과 임상적 진행에 기여하는 표지인자로써의 역할의 가능성을 좀 더 명확히 하기 위해서는 향후 많은 대규모 환자군을 통한 전향적인 연구 및 추적관찰을 통한 연구 분석이 반드시 진행되어야 한다고 생각한다.

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= 국문요약 =

연구배경 : 고감도 C-반응성 단백(hs-CRP)는 대한 잘 알려진 염증에 반응하는 생체지표로써 염증질환들 의 급성시기에 증가된 혈중 농도를 보이게 된다. 염증은 알츠하이머병, 혈관성 치매와 같은 인지장애 를 보이는 질환에서 중요한 역할을 한다고 알려져 있으나 알츠하이머병과의 연관성은 혈관성 치매에 비해서 아직 미미한 연관성을 가진다고 보고되고 있다. 따라서 저자들은 알츠하이머병의 발병과 진행 에 있어서 hs-CRP의 연관성을 명확히 하고자 본 연구를 시행하였다.

방법: 54명의 알츠하이머병 환자와 91명의 연령과 성별을 고려한 정상군을 본 연구에 등록하였다.

모든 선택군에서 hs-CRP를 측정하여 정상군과 알츠하이머병을 가진 환자군과 차이를 비교 분석하였 다. 또한 환자군에서는 신경심리검사를 시행하여 인지저하의 심한정도 및 진행정도를 평가하였고 hs-CRP와의 관련성을 분석하였다.

결과: 혈중 hs-CRP는 알츠하이머병 환자군에서 정상군보다 높은 혈중 농도를 보여주었다. 하지만 치매 의 심한정도를 평가한 신경심리검사와 hs-CRp와의 연관성은 통계적으로 의미있는 결과를 보이지 못 했다. 더욱이 hs-CRP에 대한 알츠하이머병에서의 Odds ratio는 2.455 (95% CI 1.779∼3.386)를 보였다.

결론 : 본 연구에서 저자들은 혈중 hs-CRP 농도와 알츠하이머병 발병에 관련이 있음을 제안할 수 있었 고 혈중 증가된 hs-CRP 농도가 알츠하이머병의 발병의 위험인자로써도 역할을 할 수 있음을 추정할 수 있었다. 하지만 알츠하이머병에서의 악화를 예측하는 인자로써 작용한다는 근거는 명확히 찾을 수 없었다. 따라서 이를 명확히 하기 위해서는 향후 대규모의 환자 연구가 반드시 필요할 것으로 생각된다.

중심 단어 : 알츠하이머병, 고감도 C-반응성 단백, 염증

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