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책임저자：김대철, 부산광역시 서구 동대신동 3가 1번지
｝602-714, 동아대학교 의과대학 병리학교실 Tel: 051-240-2878, Fax: 051-980-0585
E-mail: [email protected]
접수일: 2007년 3월 19일, 게재승인일：2007년 9월 10일
양성 및 악성 유방 종양에서 Galectin 3 단백발현에 관한 연구
동아대학교 의과대학 외과학교실, 1병리학교실
박시영ㆍ김대철1ㆍ조세헌
The Galectin 3 Expression in Benign and Malig- nant Breast Tumor
Si-Young Park, M.D., Dae Cheol Kim, M.D.1 and Se Heon Cho, M.D.
Purpose: Galectin 3 is a β-galactoside binding protein that is involved in various biological processes such as cell adhe- sion, migration, cell growth, tumor progression and metas- tasis. Although the precise acting mechanisms of Galectin 3 are unclear, it have been reported that the expression of Galectin 3 may related to tumor progression and metastasis.
We investigated the immunohistochemical expression of Galectin 3 in 57 cases of benign and malignant breast neo- plasm to evaluate the relation of a Galectin 3 expression to malignancy of breast neoplasm and the acting mechanism of Galectin 3.
Methods: Twenty fibroadenomas, 7 intraductal papillomas, 10 intraductal carcinomas and 20 invasive ductal carcinomas were studied. Immunostaining of Galectin 3 was evaluated in comparison with that of the internal controls, and the in- tensity of immunostaining was semiquantitatively graded on an intensity scale of 0 to 3.
Results: The normal ductal epithelium of the breast showed strong immunoreactivity with an intensity 2 to 3. The staining gradually and significantly decreased in accordance with the histopathological type and tumor progression from a fi- broadenoma, intraductal papilloma, ductal carcinoma in situ and invasive ductal carcinoma (P＜0.001). In particular, the expression of galection-3 was prominently decreased in in- vasive ductal carcinoma.
Conclusion: The galectin-3 expression pattern suggests that progression from benign breast tumor to malignant breast tu- mor leads to a reduced expression of galectin-3. (J Korean Surg Soc 2007;73:459-464)
Key Words: Breast, Galectin 3, Carcinoma, Fibroadenoma, Papilloma
중심 단어: 유방, Galectin 3, 상피암종, 섬유샘종, 유 두종
Departments of Surgery and 1Pathology, Dong-A University College of Medicine, Busan, Korea
서 론
Galectin 일족 단백질 중 하나인 galectin 3은 갈락토스를 가진 리간드와 결합하는 단백질로 세포의 성장, 부착, 이동 등에 관여하며 종양에서 중요한 역할을 한다.(1-4) 생체내 galectin 3은 세포의 분화, 알레르기염증 그리고 악성종양의 전이와 관련 있다. Galectin 3은 각종 세포주 및 악성 종양에 서의 분화와 관련이 있으나 세포주와 분화 물질의 종류에 따라 서로 다른 분화기전에 영향을 받는 것으로 알려져 있 으며,(7) IgE와 결합한 상태로 비만세포(mast cell)에 있는 고 친화성 IgE 수용체에 작용하여 세로토닌(serotonin)을 유리 시킴으로써 알러지성염증에 중요한 역할을 하고 있다.(8-12) 악성종양에서 galectin 3은 간에서 전이한 결장암 조직과 미 분화된 결장암세포주일수록 많은 mRNA가 발현하여 결장 암의 예후와 밀접한 관련이 있으며,(13) 피부암, 갑상선암, 유방암 등에서 galectin 3의 발현이 보고되고 있다.(14-16) Galectin 3는 갑상선암과 유방암에서는 전이 능력과는 역 상 관관계를 가진다는 보고가 있고,(16,17) 한 연구에서는 대장 암에서도 같은 결과를 보고한 반면에,(18) 다른 연구에서는 대장암의 악성도와 galectin 3와 발현증가 사이에는 직접적 인 연관성이 있다는 보고가 있다.(4) 악성종양에서 galectin 3에 대한 많은 연구가 진행되고 있으나 국내에서 점차 그 빈도가 증가하고 있는 유방암에 대한 galectin 3에 관한 연 구는 극히 미흡한 실정이고, 특히 양성 종양과 전암성 병변 을 포함하는 악성 종양에 대한 galectin 3의 발현 양상을 관 찰한 연구는 그 예가 드물다. 이에 저자는 양성 유방 종양을 포함하여 암 전구성 병변과 유방암종에 대해 galectin 3의 각 질환별 발현 양상을 비교해 보고자 한다.
Table 1. Galectin 3 expression according to histopathologic type Histologic type
Grade of positivity FA* IP† DCIS‡ IDC§ (＜2 cm) IDC§ (＞2 cm)
Galectin-3 0 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 5 (50%) 6 (60%)
1 0 (0%) 0 (0%) 2 (20%) 3 (30%) 3 (30%)
2 4 (20%) 0 (0%) 4 (40%) 1 (10%) 1 (10%)
3 16 (80%) 8 (100%) 4 (40%) 1 (10%) 0 (0%)
Total 20 8 10 10 10
P＜0.001 by Fisher exact test. *fibroadenoma; †intraductal papilloma; ‡ductal carcinoma in situ; §invasive ductal carcinoma.
방 법 1) 연구 대상
연구 대상은 2004년 1월부터 2004년 12월까지 1년간 동아 대학교 의료원 유방센터에서 진단 받은 57예의 양성 및 악 성 유방종양을 대상으로 하였다. 종양은 섬유샘종, 관내유 두종, 관상피내암종 및 침윤성 관암종 검체를 택하였다. 섬 유샘종은 맘모톰 생검, 관내 유두종은 절제술, 그리고 관상 피내암종 및 침습관암종의 경우는 유방보존절제술을 받거 나 근치적 절제술을 받아 얻어진 조직을 각각 20예, 7예, 10 예 및 20예를 선택하였다. 침윤암이 발생할 수 있는 상대적 위험도를 고려하여 섬유샘종의 경우, 섬유샘종내 선증, 낭 종, 아포크린 화생 등을 포함하는 복합 섬유샘종(complex fibroadenoma)과 소아 섬유샘종(Juvenile fibroadenoma)를 포 함하여 관상피증식 및 간질세포의 증식이 현저한 경우는 제외하였다. 침습암종의 경우에는 침윤성 관암종만을 선택 했으며 10예는 크기 2 cm 이하, 나머지 10예는 크기 2 cm 이상인 종양을 선택하였다. 림프절은 감시림프절 생검에서 전이가 없거나 겨드랑이 림프절 절제술에서 전이가 없는 예만 선택하였다.
2) 면역조직화학 염색
면역화학적 염색은 DAKO Envision KitTM (Dako, Denmark) 를 이용하여 검출하였다. Galectin 3에 대한 일차 항체는 쥐 단클론항체(mouse monoclonal antibody)(1：400, Dako, Den- mark)를 사용했다. 10% 중성 포르말린에 고정 후 파라핀에 포매 한 조직 블럭을 4μm의 두께로 절편하여 슬라이드에 부착시켰다. 크실렌에서 파라핀을 제거한 후 100%, 90%, 80% 및 70% 에탄올에 담아 함수하고 증류수로 씻어 내었 다. 내인성 과산화효소를 제거하기 위해 3% 과산화수소를 조직절편 위에 떨어뜨려 30분간 실온에 방치하고, 인산염 완충식염수(PBS)로 세척한 후 구연산완충(pH 6.0)용액에 저주파(microwave)를 10분간 전처리하였다. 희석한 1차 항 체와 실온에서 한 시간 반응시킨 후 PBS로 제거하고 2차
항체와 반응시킨 후에 Mayer’s hematoxylin으로 대조 염색 후 검경하였다.
조직에 염색된 정도는 다음과 같이 평가하였다. 종양세 포 및 양성 유방조직의 관상피세포에 염색된 정도를 관찰 하여 염색된 세포가 전혀 없는 경우를 0점, 관찰한 세포의 수 중에서 국소적으로 매우 약하게 염색되거나 가끔 개개 의 양성 세포가 보일 때를 1점, 강양성이 적어도 400배 한 시야에만 있거나, 약하거나 중등도로 염색되는 부분이 관 찰대상이 되는 세포의 대부분에 염색이 될 경우 2점, 50%
이상의 세포가 강양성일 경우 3점으로 점수를 매겼다.
Galecin-3는 정상 유방상피세포나 대식세포에 양성으로 염 색되므로 내부 대조군으로 사용하였고 강양성의 기준으로 삼았다.
3) 통계적 분석
통계적 분석은 마이크로 소프트 윈도우 버전인 SPSS (versioin 12.0K)를 사용하였으며, 단백질 발현과 질환과의 관련성 여부는 Fisher의 정확한 검정을 이용하여 유의성 검 증을 하였고 P값이 0.05 이하를 유의한 것으로 인정했다.
결 과 1) 정상 관상피
유방 내 모든 정상 관 상피는 Galectin 3에 대한 면역조직 화학염색에서 강양성 반응을 보였다.
2) 섬유샘종
섬유샘종 20예 환자의 연령분포는 21세에서 60세로 평균 나이는 36세였다. 섬유샘종내 관상피 중 4예(20%)는 중등 도양성(2점)으로 나머지 16예(80%)는 강양성(3점)으로 발 현하였다(Table 1)(Fig. 1, 2).
3) 관내유두종
관내유두종 8예 환자의 연령분포는 32세에서 47세, 평균 나이는 41세로 섬유샘종보다 많았다. 면역조직화학 염색은
Fig. 2. Galectin 3 expression in breast tumor as defined by immunohistochemical stain. Euqally strong staining in fibroadenoma (A,
×100) and normal breast lobule (A, inset, ×100), strong staining in intraductal papillomas (B, ×100), moderate staining in ductal carcinomas in situ (C, ×200), and negative staining in invasive ductal carcinoma (D, ×200) are noted.
Fig. 1. Grade of positivity of Galectin 3 in benign and malig- nant breast neoplasm. Grade 0 (negative) is composed of malignant tumors and grade 3 (strong positive) is mainly benign tumor with a few malignant tumors.
관내유두종 주변부의 정상 관상피 및 유두종내 관상피에서 8예 모두(100%) 강양성(3점)으로 발현하였다(Table 1)(Fig.
1, 2).
4) 관상피내암종
관상피내암종 10예 환자의 연령분포는 33세에서 64세로 평균나이는 48세였다. 면역조직화학 염색은 2예(20%)에서 약양성(1점), 4예(40%)에서 중등도 양성(2점), 4예(40%)에서 강양성으로 발현하였다(Table 1)(Fig. 1, 2).
5) 침윤성 관암종
침윤성 관암종 20예 환자의 연령분포는 36세에서 68세로 평균나이는 48세였다. 종양의 크기가 2 cm 이하 환자의 연 령분포는 평균 50세로 종양의 크기는 평균 1.3 cm였다. 종 양의 크기가 2 cm 이상 환자의 연령분포는 평균 48세로 종 양의 크기는 평균 3.1 cm로 최소 2.5 cm에서 최대 6.5 cm였
다. 크기 2 cm 이하 종양은 5예(50%)가 음성, 3예(30%)가 약양성, 1예 (10%)가 중등도 양성으로 1예 (10%)가 강양성 으로 발현하였다. 크기 2 cm 이상 종양은 6예(60%)가 음성, 3예(30%)가 약양성, 1예(10%)가 중등도 양성으로 나타났고, 강양성의 예는 없었다(Table 1)(Fig. 1). Galectin 3의 염색 강 도는 섬유샘종에서 침윤성 암종으로 갈수록 발현 강도가 감소하는 역 상관관계를 보였고, 이는 통계적으로 유의하 였다(P＜0.001) (Table 1)(Fig. 1, 2).
고 찰
유방암의 조기 발견은 유방암을 치료하는 데 있어서 최 선의 방법이지만, 환자에게 부가적인 항암치료의 필요여부 를 결정하는 것은 임상의에게는 상당한 어려움으로 남아 있는 것만은 사실이다. 조기암 환자를 치료함에 있어 그 근 거는 객관적인 예후 인자에 전적으로 의존해야 한다. 그래 서 전이능력을 가지는 세포들을 검출해 내는 것이 이 질환 의 악성도를 측정하는데 아주 중요한 인자로 생각할 수 있 다. 이런 전이능력은 기저막을 반복적으로 뚫고 나가는 능 력을 포함해서 일련의 전이과정을 성공적으로 수행할 수 있도록 다양한 유전자의 활성화 또는 억제의 결과로 생기 게 된다.(19) 유전자 변이가 일어나는 동안에, 종양세포와 라미닌(laminin)과 같은 기저막 사이에 상호작용이 일어난 다는 많은 보고들이 있어 왔다.
Galectin 3은 Ho와 Springer(3)에 의해 thioglycollate 활성 대식세포(thioglycollate-activated macrophage)에서 대식세포 분화 항원(macrophage differentiation antigen, Mac-2)으로 처 음 발견된 이래 34kDa 갈락토시드 결합 단백(galactoside binding protein), 인간 Lectin-31 (human Lectin-31, hL-31), 탄 수화물 결합 단백 35 (Carbohydrate binding protein 35, CBP35), 종양 전이 연관 L-34 (tumor metastasis associated L-34), IgE 결합 단백(IgE binding protein) 등 서로 다른 이름 으로 연구하였으나 최근 Mac-2단백질을 비롯한 유사단백 질을 통틀어 galetin 3으로 명명하였다.(1,2)
Galectin 3은 구조적으로 두 개의 도메인으로 구성되어 C- 종말은 탄수화물 인지 도메인(carbohydrate-recognition do- main, CRD)을 포함하여 당잔기 중 두 가지 사슬, 즉 Galb1
→3glcnac와 Galb1→4GlcNAc에 결합하며 N-종말은 티로신, 프롤린 그리고 글리신이 다량 포함된 반복서열을 가지고 있다. Galectin 3은 핵과 세포질 그리고 세포표면에서 발현 한다.(20,21) 핵내에서 galectin 3은 pre-mRNA 기질에 작용 하여 짜집기함으로 RNA 처리과정에 필수적인 요소이며 핵 리보핵산단백(RNP)/galectin 3복합체의 형태로 프리온단백 (PrP)과 결합하는 단백질로 밝혀져 핵내에서 프리온의 복제 에 작용할 것으로 추측한다.(21)
Castronovo 등(17,22)을 비롯한 많은 저자들은 라미닌결합 단백질인 galectin 3의 발현이 대장암이 진행할수록 감소한
다고 하였다. 하지만 이러한 보고는 저자마다 또 장기마다 약간씩 상이 하여, Lotz 등(18)은 대장암에서도 역 상관관계 가 있다고 보고한 반면 Schoeppner 등(4) 은 galectin 3의 발 현증가와 대장암의 악성도와는 직접적인 상관관계를 가진 다고 보고하였다. 국내에서는 Lee 등(23)이 자궁경부에서 정상 편평상피세포에서 침윤성 편평상피세포암으로 갈수 록 galectin-3의 발현이 감소한다고 하였다. 이 연구에서 ga- lectin 3의 발현감소가 진행 초기 단계 즉 저등급 편평상피 내병변에서부터 관찰되기 시작했다고 보고하고, 이는 침윤 암의 진행보다는 정상세포의 악성변화에 galetin 3가 관여 할 것으로 추측하였다. 본 저자의 실험에서는 섬유샘종과 관내 유두종에서는 염색강도 3이 각각 80%와 100%로 높다 가 관상피내암종으로 진행하면 염색강도 1이 20%, 염색강 도 2가 40%, 염색강도 3이 40%로 발현이 감소하였다. 침윤 성 관암종에서는 종양의 크기가 2 cm 이하에서는 50%, 종 양의 크기가 2 cm 이상의 경우에는 60%에서 galectin 3가 발현하지 않아 점차 암이 진행 될수록, 그리고 크기가 증가 할수록 발현이 감소하였고, 이는 통계적으로 유의하였다.
Song 등(24)은 사람유방종양세포주(Human breast carcino- ma cell line) BT549를 이용한 실험에서 galectin 3는 bcl-2와 같은 항세포자멸사기능(antiapoptotic function)을 통해 NO 나 ONOO- 과 같은 활성 질소나 활성산소 화합물에 저항 하는 저항력을 증가시킴으로서 종양세포주의 원격전이 기 능을 강화 시킨다고 보고하였으며. Shalom-Feuerstein 등(5) 은 Galectin 3이 K-ras 단백과 결합하고 이것을 활성화 시키 는 과정을 통해 BT549 사람유방종양세포주에 몇 가지 종양 학적 기능을 수여한다고 보고하였다. 본 실험에서는 림프 절 전이가 있는 종양은 제외하여 원발암종과 전이암종에 대한 galectin 3의 발현 양상을 비교하지는 않았다.
또한 Nakahara 등(6)은 galectin 3의 세포질에서 핵내로의 이동 경로에 관한 연구에서 galectin 3의 세포질에서 핵내로 의 이동 및 전좌(translocation)가 암진행과 전이에 중요한 역 할을 하며 이 과정을 방해하는 것을 겨냥한 치료 방안을 제시하고 있다. Idikio(25)는 Modified Bloom and Richardoson 의 분류에 따른 조직등급(histologic grade)이 증가할수록 ga- lectin 3의 발현은 감소한다고 보고하였는데 이 실험에서 유 방암의 조직등급이 증가할수록, galectin 3와 기질 간의 결합 력이 감소함으로써 종양세포의 유동성이 증가할 것으로 추 측하였다. 본 저자의 실험에서 종양의 크기에 따른 분류로 미루어 볼 때 종양의 크기가 2 cm 이상 군에서 염색강도 3의 발현이 없어지고 염색강도 0의 발현이 증가하는 경향 을 보아 조직학적 등급과 병기의 진행 간에 상호 연관성을 미루어 추측해 볼 수 있을 것이다.
Galectin 3은 정상과 양성 유방조직의 관세포 세포막, 세 포질과 핵에서 발현하였으나 그 발현의 강도는 환자의 검 체마다 상이하였다. 특히 섬유샘종의 경우는 염색강도 2가 4예(20%)가 있었고, 정상의 유방조직에서도 환자의 검체마
다 galectin 3의 염색강도에 약간의 차이가 있었다. 생검 당 시에 환자의 스테로이드 상태에 따라 각 검체 간 galectin 3의 염색강도가 다르게 나타난다는 보고가 있는데, 즉 난포 호르몬과 황체호르몬이 스테로이드 수용체를 발현하는 유 방암세포주에 있어서 galectin 3의 발현을 조절한다는 것이 다.(26) 그래서 염색강도 2의 섬유샘종의 경우에는 호르몬 에 대한 반응이 정상유방 조직과 차이를 보일 것으로 추측 해 볼 수 있다. 저자의 실험은 유방암, 대장암(17,18)과 난소 암종(27)에서 galectin 3의 발현이 감소한다는 보고와 크게 배치되지 않는다. 아쉽게도 높은 전이 능력을 가진-림프절 전이를 포함하는-암종에서 galectin 3의 발현이 증가한다는 보고가(28,29) 있으나 본 실험에서는 림프절 전이 암종을 따로 분류하여 실험하지 않아 확인할 수 없었다.
반면 섬유육종세포주의 경우에는 전이능력과 galectin 3 의 과발현 사이에는 상당한 연관성이 있다는 보고가 있 다.(30) 이런 차이점은 galectin 3를 발현하는 세포의 유형에 따라 그 기능상에 차이점이 있을 것으로 보고 있다.
결 론
Galectin 3은 정상 및 양성 종양에서는 그 발현의 강도가 유지되다가 암 전구 병변 및 침윤성 암종으로 진행할 경우 그 발현 강도가 감소하여, 악성유방종양으로 진행할수록 발현 강도가 감소함을 알 수 있었다. 이는 정상 관세포나 양성 종양에서는 세포-세포 및 세포-기질 간 결합에 정상적 으로 galectin 3가 관여하다가 악성으로 진행할수록 그 발현 이 감소하여 종양세포가 기질 내로 침윤하는 데 기여하는 것으로 추측된다.
Galectin 3의 정확한 기능이 무엇이든 간에, 추가적인 연 구를 통해서 침윤형으로 진행하는 과정에 관여하는 기본적 인 분자생물학적 기전을 확인하는 것이 필요하겠다. 특히 이 실험에서 다루지 않은 정형관상피증식, 비정형관상피증 식 그리고 관내상피암종으로 세분하여 추가적인 비교 연구 를 통해 침윤성 관암종으로 진행하는 galectin 3의 분자생물 학적인 기전을 좀 더 이해해야 할 것으로 생각한다.
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