임상검사와 정도관리：제30권 제2호 2008
J Lab Med Qual Assur 2008 ; 30：233-5 - 종 설 -
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직접 측정한 저밀도지단백 콜레스테롤과 계산한 저밀도지단백 콜레스테롤의 차이에 영향을 주는 요인
민원기1․박해일2․전경란1․전사일1․이우창1
울산의대 서울아산병원 진단검사의학과1, 가톨릭대학교 강남성모병원 진단검사의학과2
Factors Affecting the Difference between the Low-Density Lipoprotein Cholesterol Concentrations Measured Directly and Calculated Using the Friedewald Formula
Won-Ki Min1, Hae-il Park2, Kyung Ran Jun1, Sail Chun1, and Woochang Lee1
Department of Laboratory Medicine, Asan Medical Center and University of Ulsan College of Medicine1, Seoul;
Department of Laboratory Medicine, Kangnam St Mary's Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea2, Seoul, Korea Background: National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP
III) is the guideline for detection evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. The risk of coronary heart disease (CHD) is assessed by the presence of CHD risk equivalents and the number of risk factors. LDL-cholesterol is the goal of treatment for hyperlipidemia.
Contents: The most common approach for determining LDL-cholesterol level in clinical laboratory is to calculate it based on Friedewald formula. For accurate risk assessment by the calculated LDL-cholesterol, good analytical performances of total cholesterol, HDL-cholesterol and triglyceride are prerequisite. Even if the analytical performance of these three analytes are within the acceptable criteria, pooled imprecision and bias of the calculated LDL-cholesterol could not meet the criteria for LDL-cholesterol.
Even under conditions satisfying the requirements of Friedewald formula, the calculated LDL-cholesterol level was lower than the directly measured level and the difference was dependent on the level of triglyceride, LDL-cholesterol and total cholesterol. When evaluatingpatients with hyperlipidemia, Friedewald calculation may underestimate the risk for coronary heart disease which may lead to inappropriate treatment option.
Conclusions: When evaluating patients with hyperlipidemia, direct measurement of LDL-cholesterol appears to be better than Friedewald calculation.
Key Words : Cholesterol, Friedewald formula, Homogeneous method, Low-density lipoprotein cholesterol
교신저자: 민원기
우) 138-736 서울시 송파구 풍납2동 388-1 서울아산병원 진단검사의학과
전화: 02)3010-4503, FAX: 02)478-0884 E-mail: [email protected]
서 론
혈장 내의 지질 중 대부분을 운반하는 지질단백은 비극 성 지질이면서 중심부에 위치하는 중성지방(triglyceride, TG)과 에스테르화 콜레스테롤, 극성 지질이면서 바깥쪽에
위치하는 인지질과 유리콜레스테롤, 그리고 아포지질단백으 로 이루어진다. 지질단백은 포함하고 있는 지질과 아포지질 단백의 비율에 따라 물리화학적 성질이 달라, 킬로미크론, 초저밀도지질단백(very low density lipoprotein, VLDL), 중밀도지질단백, 저밀도지질단백, 고밀도지질단백으로 분류 된다. 간에서 합성된 초저밀도지질단백은 대사를 거쳐 저밀 도지질단백으로서 혈장 내 존재하게 된다. 저밀도지질단백 은 혈장 내 지질단백 총 질량의 약 50%를 차지하고 있으 며 대부분 apoB-100 수용체를 통해 간으로 섭취되고 그 나머지는 다른 조직으로 운반되어 죽상판을 만들기도 한다
234 민원기․박해일․전경란․전사일․이우창
[1].
미국의 National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III)는 고지혈증의 진단과 치료에 대한 지침으로서, 관상동맥질환 위험해당량(coronary heart disease, CHD risk equivalents)의 유무와 위험요인의 개수에 따라 환자를 3개의 위험군으로 분류했다. 저밀도지 질단백 콜레스테롤은 관상동맥질환의 위험요인에 해당할 뿐 만 아니라 각 위험군에서의 치료 목표로도 제시된다[2].
본 론
저밀도지질단백 콜레스테롤의 참고측정법(reference method) 은 β정량법이다. 임상검사실에서는 일반적으로 Friedewald 공식 계산법이 사용되어 왔다[3]. 근래에 개발된 직접 측정법 인 균질측정법의 사용도 점차 증가하는 추세이다.
Friedewald 계산법의 적용에는 전제조건이 있다. 킬로 미크론이 존재하는 경우에는 계산법을 적용할 수 없다. 킬 로미크론이 없음은 검체를 4°C에 18시간 동안 방치함으로 써 확인해야 한다. 또한 중성지방이 400 mg/dL 이상인 경우에도 계산법을 적용할 수 없다. 저밀도지질단백 콜레스 테의 계산 결과가 정확하기 위해서는 우선, 계산에 사용되 는 총콜레스테롤, 고밀도지질단백 콜레스테롤, 중성지방의 측정치가 정확해야 한다. 하지만 앞에 열거한 측정치 3개의 정확도와 정밀도가 허용범위 내에 든다 하더라도 Friedewald 공식으로 저밀도지질단백 콜레스테롤을 계산하는 과정에서 각 항목의 측정 오차의 합인 총 오차가 커지게 되어 계산 결과값 인 저밀도지질단백 콜레스테롤의 정확도와 정밀도는 허용한계 를 초과할 수도 있다.
Friedewald 공식은 두 가지 기본 가정에 근거를 두고 있 다. 그것은 중성지방의 대부분이 초저밀도지질단백에 존재 한다는 것과 초저밀도지질단백 콜레스테롤과 중성지방의 비 율이 일정하게 5라는 것이다[1]. 하지만 이러한 가정이 모든 환자들에서 성립하는 것은 아니다. 특히 식이 섭취 후, 중성 지방이 높은 경우, 제3형 고지단백혈증(type III hyperlip- oproteinemia)이나 간질환, 당뇨병, 신장질환 등에 속발한 고 지혈증이 있는 경우 등에서는 초저밀도지질단백 콜레스테롤 과 중성지방의 비율이 5와는 달라지게 된다. 이로 인해 NCEP의 expert panel은 저밀도지질단백 콜레스테롤에 있어 서 정확한 직접측정법의 필요성을 제안하였고[4,5] 이후, 새 로운 균질측정법이 개발되었다. 하지만 미국에서 시행되는 CAP (College of American Pathologists) Proficiency Testing Programs을 보면 아직도 많은 기관에서 Friedewald 공식 계 산법을 사용하고 있고[6] 우리나라의 현실도 그와 유사할 것 으로 생각된다.
이러한 상황에서, Friedewald 공식 적용의 전제조건을 만족하는 경우에도 이 공식으로 계산한 저밀도지질단백 콜 레스테롤이 정확하지 않다는 것이 여러 연구자들에 의해 밝
혀져 왔다. McNamara 등[7]은 Friedewald 공식 계산법 과 참고측정법인 β정량법이 10% 이내로 작은 차이만을 보 인 환자의 비율이 중성지방이 200 mg/dL 이하인 경우는 85%, 201-300 mg/dL인 경우는 77%, 301-400 mg/dL인 경 우는 59%로, 중성지방에 대한 전제조건을 만족하는 경우에 도 중성지방이 높을수록 Friedewald 공식의 정확성이 감소 함을 보였다. 그들은 이것을 중성지방이 증가함에 따라 초 저밀도지단백 콜레스테롤과 중성지방 비율(VLDL-C/TG ratio)이 점차 달라지기 때문에 나타나는 현상으로 보았다.
Tighe 등[8]은 중성지방이 400 mg/dL 이하인 대상 검체의 93%에서 Friedewald 공식 계산법에 의한 저밀도지질단백 콜레스테롤이 직접측정법보다 유의한 차이를 보이며 낮았고 이로 인해 관상동맥질환에 대한 위험군 분류의 일치율은 48.1%에 불과했다고 밝혔다. Scharnagl 등[9]은 저밀도지질단 백 분반술(apheresis)을 받는 환자들에서 저밀도지질단백 콜레스테롤이 64.9-132.4 mg/dL인 경우의 편재가 -14.5
%, 32.0-86.5 mg/dL인 경우의 편재가 -18.5%로, 저밀 도지질단백 콜레스테롤이 낮을수록 Friedewald 공식으로 계산한 저밀도지질단백 콜레스테롤이 실제보다 더 낮아짐을 보였다. 허 등[10] 역시, 중성지방이 200-400 mg/dL인 경우에도 Friedewald 공식 계산법이 유의한 차이를 보이 며 균질측정법보다 낮았으며 그 차이는 저밀도지질단백 콜 레스테롤이 낮을수록 더 크다고 발표했다. 반면, Tremblay 등[11]은 저밀도지질단백 콜레스테롤의 평균(범위)이 105.8 (9.3-131.7) mg/dL인 군에서 Friedewald 공식 계산법으로 인한 편재는 -2.6%로서 크지 않으며 저밀도지 질단백 콜레스테롤의 과소평가는 38.6 mg/dL 이하인 경 우에만 나타난다고 주장했다. 또한 Friedewald 공식 계산 법의 편재는 초저밀도지질단백 콜레스테롤과 중성지방의 비 율(VLDL-C/TG ratio)이 가장 중요한 요인이며 이 비율 이 낮을 때는 저밀도지질단백 콜레스테롤의 과소평가가, 높 을 때는 과대평가가 일어난다고 했다. Li 등[12]은 Lp(a) 가 301-600 mg/dL인 경우의 편재가 8.5%, 600 mg/dL 이상인 경우의 편재가 21.4%로, Lp(a)가 높을수록 Friedewald 공식이 저밀도지질단백 콜레스테롤을 과대평 가되는 경향이 있음을 밝혔다.
저자의 이전 연구[13]에서는 중성지방이 400 mg/dL이 하로서 Friedewald 공식 계산법을 적용할 수 있는 38,243명 중, 계산된 저밀도지질단백 콜레스테롤이 직접측 정법보다 작은 경우가 96.4%였고 둘 사이의 차이가 ±5%
이상인 경우가 75.4%였다. 총콜레스테롤이 250 mg/dL 이상인 군에서는 Friedewald 공식과 직접측정법에 의한 저밀도지질단백 콜레스테롤의 차이가 -6.2%였으나 총콜레 스테롤이 150 mg/dL 이하인 군에서는 -11.8%로 약 2배 의 차이를 보였다. 한편, 중성지방이 251-400 mg/dL인 군에서는 두 저밀도지질단백 콜레스테롤의 차이가 -21.0%
였으나 중성지방이 150 mg/dL이하인 군에서는 -7.1%로
직접측정 LDL 콜레스테롤과 계산 LDL 콜레스테롤의 차이 235 약 3배의 차이를 보였다. 총콜레스테롤은 250 mg/dL 이
상이면서 중성지방은 150 mg/dL 이하인 군과 총콜레스테롤 이 150 mg/dL 이하이면서 중성지방은 251-400 mg/dL인 군 의 두 저밀도지질단백 콜레스테롤 사이의 차이(%)는 11.8배 에 달했다. 이러한 차이는 고지혈증 환자의 평가에서는 결 정적인 영향을 미칠 수 있다.
저밀도지질단백 콜레스테롤에 대한 직접측정법은 Friede- wald 공식 계산법에서와 같은 전제조건을 필요로 하지 않 아 편리하다. 반면, 측정하기 위한 비용이 추가로 들고 아 직까지는 이를 이용한 역학 연구나 임상시험으로부터 나온 데이터가 충분히 축적되지 않다는 단점도 있다. 또한 초저 밀도지질단백이나 sd-저밀도지질단백(sd-LDL)에 대한 시 약의 반응성 차이로 인해, 저밀도지질단백 콜레스테롤의 측 정값이 균질측정법의 원리와 종류에 따라 조금씩 다를 수 있다. 이에 미국 CDC (Centers for Disease Control)의 Cholesterol Reference Method Laboratory Network (CRMLN)은 제조사 인증 프로그램(manufacturer certification program)을 통해, 저밀도지질단백 콜레스테롤 직접측정법에 대한 일정 기준을 만족한 시약과 장비의 조합에 대하여 인 증(certificate)을 주고 있다[14].
결 론
Friedewald 공식으로 계산한 저밀도지질단백 콜레스테 롤은 그 공식에 대한 전제조건을 만족하는 경우라 하더라도 직접측정법에 의한 저밀도지질단백 콜레스테롤보다 전반적 으로 낮으며 두 값 사이의 차이는 중성지방, 저밀도지질단 백 콜레스테롤, 총콜레스테롤 농도에 따라 달라진다. 따라 서 Friedewald 공식으로 계산한 저밀도지질단백 콜레스테 롤은 환자에 대한 관상동맥질환 위험도의 과소평가와 적절 한 치료방침 선택의 오류를 유발할 수 있다. 그러므로 고지 혈증 환자의 관상동맥질환 위험도 평가에 이용되는 저밀도 지단백 콜레스테롤은 Friedewald 공식 계산법이 아닌 직 접측정법을 사용해야 할 것으로 사료된다.
참 고 문 헌
1. Hilbert T and Lifshitz MS. Lipids and dyslipoproteinemia.
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6. College of American Pathologists. http://www.cap.org.
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8. Tighe DA, Ockene IS, Reed G, Nicolosi R. Calculated low density lipoprotein cholesterol levels frequently underestimate directly measured low density lipoprotein cholesterol determinations in patients with serum triglyceride levels <
or =4.52 mmol/l: an analysis comparing the LipiDirect magnetic LDL assay with the Friedewald calculation. Clin Chim 2006;365:236-42.
9. Scharnagl H, Nauck M, Wieland H, Marz W. The Friedewald formula underestimates LDL cholesterol at low concentrations. Clin Chem Lab Med 2001;39:426-31.
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14. Cholesterol Reference Method Laboratory Network (CRMLN). http://www.cdc.gov/labstandards/crmln.htm.
