B형 간염 간세포암 환자에서의 간절제 후 혈청 HBV DNA 역가의 변화

B형 간염 간세포암 환자에서의 간절제 후 혈청 HBV DNA 역가의 변화

The Change of HBV DNA Titer after Hepatic Resection in Hepatitis B Patients with Hepatocelluar Carcinoma

Purpose: Reactivation of hepatitis B virus (HBV) replication after hepatic resection might be a significant risk factor for prognosis in patients with chronic hepatitis B. The purpose of the present study was to investigate the changing pattern of serum HBV DNA titer after hepatic resection and to assess the incidence of reactivation of HBV replication.

Methods: Among HBV-positive patients who underwent hepatic resection for hepatocellular carcinoma, thirty-six patients with preoperative serum HBV DNA titer ≥3 log10copies/mL were enrolled. Serum DNA titers were examined before the operation, on the second and seventh postoperative days, and one month after the operation.

Results: The serum DNA titer decreased on the second postoperative day (p=0.078). The DNA level, however, had substantially returned to preoperative values by the seventh postoperative day (p＜0.001). For most patients, the postoperative DNA titer reached its zenith on the seventh postoperative day or one month after the operation. The zenith level was higher (by 0.49±0.25 log10copies/mL) than preoperative levels although this difference just missed significance (p=0.068). Although postoperative reactivation of HBV replication emerged in 6 patients, only one of those patients developed postoperative hepatitis. Overall, four patients developed postoperative hepatitis and all of them had high postoperative HBV DNA levels (over 6 log10copies/mL).

Conclusion: Although serum HBV DNA titers tended to increase postoperatively, routine antiviral therapy might be unnecessary because of the low incidence of postoperative hepatitis. High postoperative DNA levels, however, might be a risk factor for hepatitis, and postoperative follow-up of serum HBV DNA levels might be necessary in HBV-positive patients with hepatic resection.

이해원, 서경석, 김주현, 신우영, 이남준, 이건욱

서울대학교 의과대학 외과학교실

Hae Won Lee, M.D., Kyung-Suk Suh, M.D., Ph.D., Joohyun Kim, M.D., Woo Young Shin, M.D., Nam-Joon Yi, M.D., Ph.D., Kuhn Uk Lee, M.D., Ph.D.

Department of Surgery, Seoul National University College of Medicine

책임저자 서 경 석

서울시 종로구 연건동 28 서울대학교 의과대학 외과학교실 우편번호 110-744

Tel: 02-2072-3789 Fax: 02-2072-3975

E-mail: kssuh@plaza.snu.ac.kr

*본 연구는 서울대학교병원 일반연구과제 (04-2005-0090)의 지원을 통해 이루어졌음.

Key Words : DNA, Hepatitis B, Carcinoma, Hepatocellular, Hepatectomy, DNA replication 중심단어 : B형간염 DNA, 간세포암, 간절제, DNA 증식

Received: 2010. 1. 21 Accepted: 2010. 3. 5

서 론

전세계적으로 한 해에 60만 명 이상이 새로이 간세포암으 로 진단받고 있으며, 특히 아프리카와 극동 지역은 간세포암 의 다발지역으로 알려져 있다.¹ 우리나라에서도 위암, 간암에 이어 세 번째로 많은 악성 종양이 간암이며 그 중 80% 이상이

간세포암이다. 간세포암의 치료법으로는 수술적 절제 이외에 도 경동맥화학색전술, 고주파열치료, 경피적 에탄올 주입술 등 다양한 비수술적 치료 방법들이 개발되어 있으며 최근에는 고위험군에 대한 선별검사의 보급으로 소간세포암의 진단이 늘고 이들에 대한 비수술적 요법들이 일부 좋은 치료 성적들 을 보고하기도 하였다.^2-4 하지만 비수술적 치료법들은 아직 여러 가지 제한점을 가지고 있으며 여전히 가장 효과적인 치

Table 1. Characteristics of the patients

Sex (male/female) 31 (86.1)/5 (13.9)

Age (years) 54.9±1.5

Preoperative Child-Pugh Class

A 36 (100)

B 0 (0)

C 0 (0)

Preoperative ALT* level (IU/L) 43.6±3.7 Preoperative DNA titer (log10copies/mL) 5.61±0.22

＜6 21 (58.3)

≥6 15 (41.7)

Preoperative ICG R15^† (%) 15.5±1.5

＜20 26 (72.2)

≥20 10 (27.8)

Resection type

Hemihepatectomy 9 (25.0)

Segmentectomy 14 (38.9)

Tumorectomy 13 (36.1)

Data was expressed as mean±standard error of mean or number (percent). *ALT=alanine aminotransferase; ^†ICG R15=

indocyanine green test 료법은 수술적 절제이다. 그러나 대부분의 간세포암 환자들은

간염 및 간경변을 동반하고 있기 때문에 수술 후 간기능의 악 화가 나타날 수 있고 심하면 간부전으로 진행될 수 있는 위험 이 있다.

우리나라에서 간세포암의 가장 큰 원인은 B형 간염이다.

Jee 등⁵은 전체 간세포암의 위험인자 중 B형 간염 바이러스 (HBV)의 기여 위험도가 약 70%에 이르는 것으로 보고한 바 있다. 실제 임상에서도 간세포암으로 치료받는 대부분의 환자 들은 B형 간염 바이러스 표면 항원(hepatitis B virus surface antigen; HBsAg)을 가지고 있으며, 상당수에서 혈청 HBV DNA도 양성으로 나타나고 있다. 이러한 B형 간염 환자들 중 에서는 간절제술 후 B형 간염이 재활성화되어 간기능이 악화 되는 경우가 종종 있는데 이는 수술 후 간부전을 가져오는 요 인이 될 수 있으며 환자의 장기 생존율에 중요한 요소가 된 다.⁶

Kubo 등⁶은 HBsAg 양성인 간세포암 환자들에 대한 연구에 서 전체 25명의 환자 중 7명에서 수술 후 혈청 HBV DNA 역 가가 수술 전에 비해 5배 이상 증가하였고, 이들 중 6명에서 수술 후 간염이 발생하여 수술 후 HBV의 재활성화가 수술 후 간염의 원인이 될 수 있다고 하였다. 또, 최근 Shuqun 등⁷ 은 간세포암 환자에서 수술 후 항바이러스 치료를 시행하면 HBV 증식을 억제하여 간세포암의 재발을 지연시키고 환자의 생존율을 향상시킬 수 있다고 보고하기도 하였다. 이들의 연 구에 근거하면 HBsAg (＋), HBV DNA (＋)인 간세포암 환자 에서는 간절제 후 조기부터 HBV에 대한 항바이러스 치료를 시행하면 수술 후 간염을 막고 예후를 향상시킬 수 있을 것으 로 생각할 수 있다. 하지만, 항바이러스 치료는 내성 바이러스 주의 발현 가능성을 높이고 비용이 많이 들기 때문에 모든 환 자에게 일관된 항바이러스 치료를 시행하는 것은 논란의 여지 가 있다. 또, Kubo 등⁶의 연구에 사용된 DNA 검사법은 민감 도가 매우 떨어지는 검사법으로 실제적으로 약 700,000 copies/mL 이상의 고역가 환자들만이 연구의 대상이 되었기 때문에 HBsAg 양성 환자에 일반화시키기에는 무리가 있다.

따라서, 본 연구는 HBsAg (＋), HBV DNA (＋) 환자들의 수술 후 혈청 HBV DNA 역가의 변화 양상을 좀 더 세밀하게 살펴보고, 수술 후 HBV 간염 발생률 및 그 위험인자를 조사함 으로써 수술 후 조기 항바이러스 치료의 필요성을 알아보고자 하였다.

방 법

1. 연구 대상

2007년 2월부터 8월까지 간세포암으로 간절제술을 받은 환 자 중 HBsAg 양성, 혈청 HBV DNA 역가가 3 log10copies/mL (1 log10copies/mL=1,000 copies/mL) 이상이며 수술 후 연속 적으로 HBV DNA 값이 검사된 36명의 환자를 연구 대상으로 하였다(Table 1). C형 간염 바이러스 항체 양성인 환자와 수 술 전이나 수술 직후부터 HBV에 대한 항바이러스 치료를 받 은 환자들은 연구에서 제외되었다. 31명(86.1%)이 남성, 5명 (13.9%)이 여성이었으며 평균연령은 54.9±1.5세(평균±표준 오차)이었다. 36명 모두 수술 전 Child-Pugh 분류 상 A 그룹 에 속하였고, 수술 전 혈중 알라닌 아미노기전이효소(alanine aminotransferase; ALT) 수치는 평균 43.6±3.7 IU/L이었다.

수술 전 혈청 HBV DNA 역가는 평균 5.61±0.22 log10copies/mL 이었고, 21명(58.3%)은 6 log10copies/mL 미만, 15명(41.7%) 은 6 log10copies/mL 이상이었다. 9명은 반간절제술(hemihe- patectomy)을 받았고, 14명은 분절절제술(segmentectomy), 13명은 종양절제술(tumorectomy)을 받았다. 대부분의 환자

Fig. 1. Postoperative change of serum HBV DNA titer.

Although the mean value of serum HBV DNA level decreased on POD2, it increased on POD7 and then re-decreased. Preop=

preoperative day; POD2=postoperative second day; POD7=

postoperative seventh day; POM1=one month post-operation.

는 수술 후 일주일에서 10일 사이에 퇴원하였으며 특별한 문 제가 없는 한 외래를 통해 수술 후 1개월째(3∼5주)와 3개월 째에 추적관찰 되었다. 이 환자들의 수술 전후의 의료 기록을 후향적으로 분석하여 HBV DNA 역가의 변화 양상 및 수술 후 간염의 발생, 그리고 이와 관련된 수술 전후 인자들을 조사 하였다.

2. 연구 방법

1) 혈청 HBV DNA 검사

혈청 HBV DNA 역가는 실시간 중합효소연쇄반응(real-time polymerase chain reaction; RT-PCR)을 통해 얻어졌고 상업적 인 장치(TaqMan 48^Ⓡ, Roche Ltd.)가 이용되었다. 이 검사법 은 민감도가 높은 검사법으로 혈청 1 mL 당 500 copies 미만 까지도 측정 가능한 것으로 알려져 있다.

혈청 DNA 역가 검사는 수술 후 2일째 검사를 시행하지 않 은 1명을 제외하고 나머지 35명의 환자에서 수술 전(Preop)과 수술 후 2일째(POD2), 7일째(POD7) 시행되었으며, 25명의 환자에서는 수술 후 1개월(3∼5주)(POM1)에도 시행되었다.

그리고 10명에서는 수술 후 9∼15주 사이에 추적검사가 이루 어졌다.

전체 환자의 혈청 HBV DNA 역가의 변화 추이를 조사하였 고 이에 영향을 미치는 인자가 있는지 조사하였다. 또, 수술 전에 비해 다섯 배 이상 역가가 증가하는 경우를 HBV 증식의 유의한 재활성화로 정의하고 재활성화를 보이는 빈도 및 재활 성화를 보이는 환자들의 특성을 그렇지 않는 환자들과 비교 분석하였다. 시간에 따른 혈청 HBV DNA 역가의 변화 양상과 DNA 증가율(HBV 재활성화)에 대한 조사는 Preop에서 POM1까지 순차적인 DNA 값이 모두 있는 24명의 환자에서 이루어졌고, 두 시기별 DNA 값의 비교 및 수술 후 간염의 빈도 및 위험인자 분석을 위해서는 전체 36명의 환자 모두를 이용하였다.

2) 수술 후 간염

혈청 ALT 수치는 보통 수술 직후 상승하였다가 점차 하강 하여 퇴원 시에는 거의 정상화되었다. 그러나 몇 명의 환자에 서는 회복되던 ALT가 다시 상승하는 소견을 보이기도 하였는 데 이처럼 수술 후 1개월에서 3개월 사이에 하강하던 ALT 수 치가 다시 상승하여 정상치의 2배 이상(＞80 IU/L)으로 상승 하는 경우를 수술 후 간염으로 정의하였다. 단, 간염 이외에 ALT의 상승을 가져올 수 있는 다른 요인이 의심되는 경우,

즉 문맥 및 동맥의 혈전증, 패혈증, 간세포암의 재발 등은 수 술 후 간염 환자에서 제외하였다. 전체 환자에서 수술 후 간염 의 빈도를 조사하였으며 수술 후 간염을 보인 환자들과 그렇 지 않는 환자들 간에 차이점을 비교 분석하였다.

3) 자료처리 및 분석

혈청 HBV DNA 역가의 시간에 따른 변화 양상을 분석하기 위해서 반복측정 분산분석(repeated measures analysis of variance) 방법이 이용되었고, 두 시기별 변화정도를 분석하기 위해서는 paired t-test가 사용되었다. 소그룹간의 비교 분석을 위해서는 Fisher's exact test와 Student t-test가 사용되었다.

그리고 모든 통계학적 처리는 SPSS for Windows 12.0 (SPSS Inc, Chicago, IL) 프로그램을 사용하였고, 유의수준 0.05 미 만(

p

결 과

전체 36명 환자의 수술 후 추적관찰 기간은 1.8개월에서 8.5개월까지로 정중값은 4.5개월이었다. 추적관찰 기간 동안 7명(19.4%)에서 간세포암의 조기 재발이 발견되었으며 이중 두 명이 사망하였다. 이들 이외의 수술 후 사망 환자는 없었으 며 수술 후 간부전의 발생도 없었다.

시간에 따른 혈청 HBV DNA 역가의 전체적인 변화 양상을 비교하기 위해 POD2, POD7, POM1의 DNA 역가가 모두 있 는 24명 환자의 DNA 값의 변화를 분석해보았다. Preop 역가

Fig. 2. Comparison of serum DNA titer between before hepatic resection and the postoperative second day. Serum HBV DNA level tended to decrease on POD2, which was significant especially in the patients with high DNA titer more than 6 log10copies/mL.

(A) In all patient, (B) Only in patients with preoperative DNA titer ＞6 log10copies/mL. Preop=postoperative days; POD2=

postoperative 2nd day.

Fig. 3. Comparison of serum DNA titer between the post- operative second and seventh day. Serum HBV DNA level re-increased significantly in POD7. POD2=postoperative 2nd day; POD7=postoperative 7th day.

Fig. 4. Comparison of serum DNA titer between the postoperative seventh day and one month after hepatic resection. Serum HBV DNA level decrease in many patients after POD7, which, however, was not a significant change.

POD7=postoperative 7th day; POM1=one month post- opera- tion.

는 평균 5.63±0.29 log10copies/mL이었으나, POD2에는 5.42±0.25 log10copies/mL로 감소하였고, POD7에 다시 5.87

±0.27 log10copies/mL로 증가하였다가 POM1에는 5.57±

0.36 log10copies/mL로 다시 감소하는 소견을 보여 시간에 따 라 유의한 변화가 있는 것으로 파악되었다(

p

각 환자의 Preop와 POD2 사이의 변화를 비교해보면 35명의 환자 중 26명(74.3%)에서 DNA 역가가 감소하여 평균 0.23±

0.13 log10copies/mL의 감소가 있었지만 통계적인 유의성은 부족하였다(

p

평균 0.39±0.14 log10copies/mL 만큼 통계적으로 유의하게 감소함을 알 수 있었다(

p

p

＜0.001)(Fig. 3). POD7에서 POM1 사이에서는 25명의 환자 중 10명(40.0%)은 증가하고 15명(60.0%)은 감소하여 일관된 변화양상을 보이지 않았다(

p

POM1까지 순차적으로 DNA 검사를 시행한 24명에서 수술

Table 2. Perioperative factors in patients with or without postoperative reactivation of HBV replication

Factors

Reactivation of HBV DNA replication

p-value Reactivation

(n=6)

No reactivation (n=18)

Age (years) 56.0±3.6 54.1±2.2 0.671

Sex 0.251

Male (%) 4 (66.7) 16 (88.9) Female (%) 2 (33.3) 2 (11.1)

Preoperative ALT* 37.5±7.7 43.9±3.7 0.417 level (IU/L)

Preoperative serum 0.649

HBV DNA level

≥6 log10copies/mL 2 (33.3) 9 (50.0) ＜6 log10copies/mL 4 (66.7) 9 (50.0)

Preoperative ICG 17.3±3.9 13.1±1.8 0.285 test^† (%)

Resection type 0.251

Hemihepatectomy 2 (33.3) 2 (11.1) Limited resection 4 (66.7) 16 (88.9)

Specimen weight (gm) 146.2±49.4 312.7±98.4 0.356

Postoperative hepatitis ＞0.999

Yes 1 (16.7) 2 (11.1)

No 5 (83.3) 16 (88.9)

Data was expressed as mean±standard error of mean or number (percent). *ALT=alanine aminotransferase; ^†ICG R15=

indocyanine green test 후 최고 DNA 값을 보면 평균 6.11±0.29 log10copies/mL로

15명(62.5%)의 환자가 수술 전보다 상승하였고, 나머지 9명에 서는 수술 전과 비슷하거나 오히려 감소하였다. 하지만 감소 한 환자들의 감소폭은 작아서 전체적으로는 수술 전에 비해 평균 0.49±0.25 log10copies/mL 만큼 증가하였다(

p

수술 후 가장 높은 DNA 값을 보인 시기를 보면 12명(50.0%) 이 POD7에서 가장 높았고, 9명(37.5%)은 POM1에서 가장 높 았으며 나머지 3명(12.5%)은 POD2에서 가장 높았다. 9∼15 주 사이에 추적검사가 이루어진 10명의 환자 중 POM1보다 DNA 값이 더 상승한 환자는 한명도 없었다. 이 중 3명은 수술 후 한 달 째부터 lamivudine을 사용하였지만, 나머지 7명에서 는 항바이러스치료를 하지 않았음에도 DNA 역가는 하강하였 다.

수술 후의 HBV DNA 상승률을 보면 24명의 환자 중 한 명은 수술 전보다 86,000배, 다른 한 명은 1,200배 이상 증가 하기도 하였지만 정중 상승률은 1.64배로 2배 이내인 경우가 더 많았다. DNA 역가가 5배 이상 상승한 HBV 증식의 재활성 화 그룹의 환자는 총 6명(25.0%)이었다. HBV 재활성화 그룹 (n=6)과 비재활성화 그룹(n=18) 사이의 수술 전후 인자들을 비교해 보았을 때 연령, 수술 전 ALT 수치, 수술 전 HBV DNA 역가 정도, 수술 전 Indocyanine green (ICG) 검사 결과 등에 따라 유의한 차이가 발견되지 않았다(Table 2). 재활성화 그 룹은 비재활성화 그룹에 비해 여성 및 반간절제술(hemihe- patectomy)의 비율이 높았지만 통계적인 유의성은 없었다(각 각

p

p

p

수술 직후 상승했던 ALT 수치가 정상으로 돌아왔다가 추적 관찰 기간 동안 정상 범위의 두 배 이상, 즉 80 IU/L 이상 다시 증가한 환자는 총 6명(16.7%)있었다. 그 중 한 명은 수술 일주일 후부터 간문맥 혈전증이 생겨 전반적인 간기능의 악화 가 지속되었고, 또 다른 한 명은 수술 후 3개월에 미만성 간세 포암의 재발이 발생하면서 간기능의 악화가 동반되었기 때문 에 수술 후 간염 환자에서 제외하였다. 그 밖에 간동맥 폐쇄, 패혈증 등 간기능의 악화를 초래할 만한 다른 요인들은 발견

되지 않았다. 따라서 총 4명(11.8%)을 수술 후 간염으로 판단 하였다.

수술 후 간염 환자군과 비간염 환자군의 수술 전후 인자들 을 비교하였을 때, 연령, 성별, 수술 전 ICG 검사 결과, 간절제 형태, 절제된 간표본 무게 등에서 유의한 차이는 없었고 수술 전 ALT 수치도 수술 후 간염에 영향을 미치지는 않았다(Table 3). 수술 후 간염 환자 4명 중 3명은 수술 전 HBV DNA 역가 가 6 log10copies/mL 이상이었지만, 수술 전 DNA 역가가 6 log10copies/mL 미만이었던 환자 20명 중에서도 1명은 수술 후 간염이 생겼고, 수술 전 역가가 6 log10copies/mL 이상이었 던 14명 중 11명에서는 수술 후 간염이 발생하지 않아 수술 전 HBV DNA 역가는 통계적 유의성을 얻지 못했다(

p

Fig. 5. An example of the patients with postoperative hepatitis.

Rapid increase of serum HBV DNA level emerged after segmentectomy 5. Serum DNA titer, which was 4.25 log10copies/mL before operation, increased up to 7.33 log10copies/mL one month after operation and ALT also re-increased up to 173 IU/L. Although lamivudine was started, it was not effective. Adefovir was added one month later because YMDD mutation was detected. Then, DNA titer decreased to 3.79 log10copies/mL and ALT also decreased to 54 IU/L. ALT=alanine aminotransferase.

Table 3. Perioperative factors in patients with or without postoperative hepatitis

Factors Postoperative hepatitis

p-value Yes (n=4) No (n=30)

Age (years) 53.3±5.0 55.0±1.6 0.636

Sex ＞0.999

Male (%) 4 (100) 26 (86.7) Female (%) 0 (0.0) 4 (13.3)

Preoperative ALT* 40.0±4.3 43.9±4.2 0.742 level (IU/L)

Preoperative ICG 15.7±1.7 15.1±4.3 0.903 test^† (%)

Resection type ＞0.999

Hemihepatectomy 1 (25.0) 7 (23.3) Limited resection 3 (75.0) 23 (76.7)

Specimen weight (gm) 236.8±99.0 255.0±63.1 0.924 Data was expressed as mean±standard error of mean or number (percent). *ALT=alanine aminotransferase; ^†ICG R15=

indocyanine green test

Table 4. Serum HBV DNA titer and postoperative hepatitis

Factors Postoperative hepatitis

p-value Yes (n=4) No (n=30)

Preoperative serum 0.283

HBV DNA level

≥6 log10copies/mL 3 (75.0) 11 (36.7) ＜6 log10copies/mL 1 (25.0) 19 (63.3)

Postoperative serum 0.126

HBV DNA level

≥6 log10copies/mL 4 (100) 16 (53.3) ＜6 log10copies/mL 0 (0.0) 14 (46.7) Data was expressed as number (percent)

역가가 6 log10copies/mL 이상으로 증가하지 않은 환자 14명 중에서는 아무도 수술 후 간염이 발생하지 않아 수술 전 DNA 역가보다 상관관계가 높았다. 하지만 이 또한 통계적인 유의 성은 없었다(

p

수술 전 DNA가 낮았으나 수술 후 간염이 발생된 1명은 5분 절 절제술 후 급격히 DNA의 상승이 나타났다. 수술 전에는 4.25 log10copies/mL였으나 POD2에는 5.39 log10copies/mL 로 증가하였고, POD7에는 6.06, POM1에는 7.33 log10copies/mL 까지 1,000배 이상 증가하였다. POM1에 ALT는 173 IU/L로

증가하여 lamivudine을 투약을 시작하였으나 4주 뒤 혈청 DNA는 7.20 log10copies/mL로 변화가 없었고, ALT는 225 IU/L로 더 증가하였으며 lamivudine 내성 검사 상 양성반응 보여 adefovir 처방을 추가하였다. 두 달 뒤 DNA 역가는 수술 전보다 낮은 3.79 log10copies/mL로, ALT는 54 IU/L까지 감소 하였다(Fig. 5).

수술 전 DNA 역가가 3.06 log10copies/mL였던 한 환자는 우간절제술을 받은 후 POD2에 5.77, POD7에 6.16, POM1에 8.00 log10copies/mL로 급격한 HBV의 재활성화가 나타났다.

POM1에 ALT는 10 IU/L 밖에 되지 않았지만, DNA 역가의 급격한 상승으로 lamivudine을 예방적으로 처방하였다. 수술 후 3개월째 DNA 역가는 4.31 log10copies/mL로 감소하였고, ALT는 60 IU/L로 약간의 상승만 있었다.

고 찰

Kubo 등⁶의 연구에서 수술 후 혈중 HBV DNA 역가는 평균 적으로 2주 전후에 가장 높은 수치를 보였다. 본 연구에서도 비슷하게 술후 7일에 절반의 환자가 최고치를 보였고, 37.5%

의 환자는 술후 3∼4주에서 최고치를 보였다. 이후 추적검사

가 모든 환자에서 이루어지지는 않았지만 9∼15주 사이에 추 적검사가 있었던 10명에서 모두 역가가 술후 3∼4주보다 떨 어졌던 것을 감안하면 수술 후 HBV DNA의 역가는 대개 1주 에서 한 달 사이에 최고치를 보이고 이후 감소하는 것으로 생 각된다. 한 가지 Kubo 등의 연구와 다른 점은 술후 2일에서의 뚜렷한 역가의 감소현상이다. Kubo 등은 수술 후 최초의 DNA 역가 검사를 술후 7일에 시행하였고 따라서 간절제 후 빠르게 DNA가 증가한다고 하였다. 하지만 본 연구에서는 술 후 2일에 추가 검사를 시행하였고, 수술 직후 DNA 역가는 오히려 감소함을 발견하였다. 수술 전 DNA 역가가 6 log10copies/mL 이하였던 그룹에서는 감소현상이 뚜렷하지 않았지만 6 log10copies/mL 이상의 고역가를 가졌던 환자들은 POD2에서의 DNA 감소현상이 뚜렷하였다. 이러한 현상은 HBV가 집중적으로 존재하는 간의 절제로 인하여 HBV의 총 량이 순간적으로 줄어들었기 때문으로 생각된다. B형 간염 간 이식 환자에서는 이식 후 혈청 HBV DNA 뿐만 아니라 HBsAg 까지도 음전 되는데 이는 간 전체를 제거해냄으로써 바이러스 의 양이 크게 줄어들었기 때문이며 정도는 다르지만 이와 비 슷한 현상이 간 절제에서도 나타나는 것으로 생각된다. 하지 만 절제된 간의 부피나 절제 범위와 DNA의 감소 정도 간의 상관관계는 찾을 수는 없었다. 이는 전체 간에 대한 절제간의 비율, 절제된 간 내에 생존해 있는 세포 비율 및 종양의 비율 등 여러 변수가 함께 관련되기 때문으로 파악된다.

수술 후 HBV DNA 역가가 증가하는 원인에 대해서는 면역 학적 변화설이 제기된 바 있다.⁶ 항암화학요법이나 면역억제 치료를 받는 만성 B형간염 환자들에서의 B형 간염 악화에 대 해서는 잘 알려져 있다. 면역 기능이 떨어진 환자에서는 HBV 의 빠른 증식이 허용되기 때문에 광범위한 간세포의 감염이 나타나고 면역억제 치료를 중단함으로써 면역기능이 호전되 면 감염된 간세포들이 일시에 괴사되면서 전격성 간부전으로 이어진다는 보고들이 있어 왔다.^8-16 강력한 면역억제를 하는 간이식 환자에서도 HBV 면역글로불린이나 항바이러스제 같 은 효과적인 B형 간염 예방법이 사용되기 이전에는 B형 간염 의 이식 후 재발률이 80%를 넘었고, 급격한 간부전으로의 진 행이 많았다.^17-19 실제로 간절제를 포함하여 큰 수술 이후에는 매우 강력한 내인성 면역억제 물질인 부신피질 스테로이드 호 르몬의 혈중 농도가 증가하는 것으로 알려져 있고,²⁰ 따라서 일시적인 면역저하 상태가 만들어질 수 있다. Kubo 등⁶은 이 를 근거로 B형 간염 환자에서 간절제 후에 간염의 악화나 간

부전이 나타나는 것은 면역저하에 의한 HBV의 재활성화 때 문이라는 가설을 주장하였다. 내인성 면역억제로 인해 HBV 의 재활성화가 나타나고 이후 면역능이 회복되면서 HBV에 감염된 간세포가 빠르게 파괴되어 간염과 간부전이 나타난다 는 것이다. 25명의 환자 중 7명에서 HBV 재활성화가 나타났 고, 이 중 6명에서 수술 후 간염이 나타났다는 그들의 연구 결과가 이러한 가설을 뒷받침해 주었다.

본 연구에서도 24명의 환자 중 6명에서 HBV의 재활성화가 나타나 그들의 연구와 비슷한 확률을 보였다. 하지만 그 6명 중 실제로 간염이 나타난 환자는 1명에 불과하였다. 면역기능 이 돌아오면서 감염된 간세포의 괴사가 일어났다면 DNA 역 가의 감소와 함께 ALT의 상승이 동반되었어야 하지만 5명의 환자는 그러한 변화가 관찰되지 않았다. 5명 중 1명은 POM1 부터 항바이러스 치료를 받았지만 나머지 4명은 항바이러스 치료 없이 DNA 역가가 떨어졌고, ALT는 유의한 상승을 보이 지 않았다. 특히 우간절제술을 받은 여자 34세 환자는 수술 전 4.84 log10copies/mL이던 혈중 HBV DNA 역가가 POD7에 6.39 log10copies/mL까지 상승하였다가 POM1에 4.67로, 그 2개월 뒤 3.61 log10copies/mL로 떨어졌지만 ALT의 변화는 없 었다. 또, 많은 환자에서 수술 직후 HBV DNA 역가가 수술 전보다 감소한다는 사실도 Kubo 등이 주장한 면역학적 가설 만으로는 잘 설명이 되지 않는다. 이에 저자는 간절제 후에 혈청 HBV DNA가 증가하는 것은 환자의 면역능이 일시적으 로 억제되기 때문으로 보기보다 활발해지는 간세포의 재생과 관련되었을 가능성을 제기하고자 한다. 간의 재생 과정에서 간세포 내의 HBV DNA의 증식도 함께 활성화됨으로써 혈청 DNA 역가가 증가하지만 이것이 반드시 간세포의 대량 감염 을 의미하지는 않으며, 간의 재생 시기가 지나면 혈청 HBV DNA는 자연스럽게 감소하고 간세포가 파괴되지 않기 때문에 간기능의 악화가 동반되지 않을 수 있다고 생각한다. 수술 직 후 일시적으로 감소하였던 HBV DNA 역가가 간의 재생이 가 장 활발한 시기에 맞추어 상승하고 많은 경우 특별한 치료 없 이도 간의 재생 시기를 지나면 자연스럽게 하강하는 점, 그리 고, DNA가 5배 이상 증가한 재활성화 그룹에서 절제 비율이 큰 반간절제술의 빈도가 높았던 점, 그리고 HBV 재활성화 그 룹에서도 간염의 발생이 많지 않았던 점 등이 이러한 가정을 뒷받침해준다. 하지만 실제적인 HBV 재활성화 기전에 대해 서는 아직 확실히 밝혀진 바 없기 때문에 보다 구체적인 연구 가 필요하리라 생각된다.

수술 후 간염 환자는 4명이었고 환자 수가 부족해 통계학적 으로 유의한 위험 인자는 발견할 수 없었다. 그러나 그 중 가 장 가능성 높은 위험인자는 수술 후의 높은 DNA 역가였다.

수술 후의 DNA 역가가 수술 전의 DNA 역가와 높은 상관관계 를 보이기 때문에 수술 전 DNA 역가도 어느 정도 수술 후 간염과 관계가 있었지만 수술 전에는 역가가 낮았다가 수술 후 급격히 상승했던 환자에서도 간염이 발생한 것을 생각할 때 수술 후 역가가 더 중요할 것으로 생각된다. 일반적으로 바이러스성 간염의 악화는 면역학적인 현상으로 이해되고 있 지만, 본 연구 결과를 바탕으로 생각할 때, 간 절제 후에 나타 나는 간염의 원인을 Kubo 등⁶의 가설대로 면역저하와 이어지 는 면역능의 회복 과정만으로 일반화하기는 어려울 것으로 생 각된다. HBV DNA의 상승은 간세포 재생 과정의 영향을 받는 것으로 생각되며 수술 후 간염은 DNA의 상승과 직접적인 상 관관계를 갖지 않고 다른 여러 가지 복합적인 인자들과 관련 되었을 것으로 판단된다. 하지만 어떠한 원인에 의해 간염 유 발성 변화가 생기는지는 불확실해도 높은 DNA 역가를 가진 환자일수록 실제적으로 간염이 발생할 위험이 높았다. 따라서 수술 후 혈중 HBV DNA 역가가 6 log10copies/mL 이상 상승 하는 환자에 대해서는 간염 발생의 위험성을 염두에 두어야 할 것이다.

최근 Shuqun 등⁷은 B형 간염 간세포암 환자에서 간절제 후 Lamivudine과 thymosin alpha-1을 사용한 항바이러스 치 료를 시행하여 간세포암의 재발을 지연시키고 환자 생존율의 향상을 보았다고 보고하였다. 본 연구에서도 수술 후 HBV DNA 역가의 상승은 보편적인 현상이었다. 하지만 많은 경우 항바이러스 치료 없이도 1∼3개월 뒤 DNA의 역가는 다시 하 강함을 알 수 있었다. Lamivudine는 HBV의 증식을 억제시키 는데 매우 효과적인 약제이지만 고비용이 들며, 장기 사용 시 1년에 10∼20% 이상의 내성 발현율이 있는 것으로 알려져 있

다.^21-25 따라서 저자는 수술 후 간염의 빈도가 높지 않은 본

연구의 결과를 고려할 때 모든 환자에 대한 일괄적인 항바이 러스 치료는 비용-효과 면에서 불필요하다고 판단된다. 단, 많 은 환자에서 간절제 후 DNA 역가가 상승하며, 수술 후 간염 환자는 DNA 역가가 모두 6 log10copies/mL 이상이었던 점을 고려할 때 간절제술 후에는 당분간 HBV DNA 역가에 대한 추적검사가 필요할 것으로 생각되며 역가가 높으면서 ALT의 상승이 동반된 환자에 대해서는 선택적인 항바이러스 치료가 도움이 될 것으로 생각된다. 아울러 HBV DNA의 상승과 수술

후 간염이 환자의 생존율 및 간세포암의 재발 등에 미치는 장 기 예후에 대해서는 많은 수의 환자들을 대상으로 장기간 추 적 관찰한 연구 결과가 더 필요할 것으로 생각된다.

수술 후 DNA가 급격히 상승하며 간염이 발생했던 환자는 lamivudine 치료에도 효과가 없었다. Lamivudine 내성 검사 상 양성이 확인하고 adefovir를 추가한 이후에야 반응을 보였 는데 환자의 과거 lamivudine 치료력은 불확실하였다. 서울대 병원의 치료력에서는 lamivudine을 처방했던 기록이 없었고 환자도 기억하지 못하였으나 초기부터 lamivudine 내성 바이 러스주에 의한 간염이었던 것으로 보아 과거에 외부병원에서 lamivudine 치료를 받았었던 것으로 생각된다.

결 론

B형 간염 간세포암 환자에서의 혈청 HBV DNA 역가는 수 술 직후 일시적으로 저하되는 경향을 보이나 다시 상승하여 대개 1주일에서 한 달 사이에 수술 전보다 평균 1.64배 만큼 상승하였다. 대부분의 환자에서 항바이러스 치료 없이도 DNA 역가는 다시 감소하였으며 수술 후 간염이 발생한 환자 는 34명 중 4명으로 11.8%에 그쳤다. 특히 HBV DNA 역가가 수술 전에 비해 5배 이상 상승했던 재활성화 그룹에서도 간염 발생률은 16.7% 밖에 되지 않았다. 따라서 비용-효과적 측면 을 고려할 때 HBV DNA 양성의 간세포암 환자라 할지라도 간절제 후 일괄적인 항바이러스 치료는 필요하지 않다고 생각 된다. 하지만, 수술 후 혈청 HBV DNA 역가가 6 log10copies/mL 이상 상승하는 경우는 수술 후 간염 발생 위험성이 높을 것으 로 판단되므로 B형 간염 간세포암 환자의 간절제술 후에는 HBV DNA 역가에 대한 추적관찰이 필요할 것이다. 그리고 역가가 높고 ALT의 상승이 있는 환자에 있어서는 선택적인 항바이러스 치료가 도움이 될 것이다. 수술 후 HBV DNA 역 가의 변화와 수술 후 간염이 B형 간염 간세포암 환자의 장기 예후에 미치는 영향에 대해서는 보다 구체적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.

참 고 문 헌

1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002:

Cancer incidence, mortality, and prevalence worldwide.

version 2.0 IARC Press. 2004.

2. Bronowicki JP, Boudjem K, Chone L, et al. Comparison of

resection, liver transplantation and transcatheter oily chemo- embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 1996;24:293-300.

3. Curley SA, Izzo F, Ellis LM, Nicolas Vauthey J, Vallone P.

Radiofrequency ablation of hepatocelluar carcinoma in 110 patients with cirrhosis. Ann Surg 2000;232:381-391.

4. Song JW, Lee JG, Kim KS, Choi JS, Lee WJ, Kim BR.

Combined hepatic resection and intraoperative radio-fre- quency ablation for multiple hepatocellular carcinoma.

Korean J Hepatobiliary Pancreat Surg 2005;9:150-155.

5. Jee SH, Ohrr H, Sull JW, Samet JM. Cigarette smoking, alcohol drinking, hepatitis B virus, and risk for hepatocellular carcinoma in Korea. J Natl Cancer Inst 2004;96:1851-1856.

6. Kubo S, Nishiguchi S, Hamba H, et al. Reactivation of viral replication after liver resection in patients infected with hepatitis B virus. Ann Surg 2001;233:139-145.

7. Shuqun C, Mengchao W, Han C, et al. Antiviral therapy using lamivudine and thymosin alpha1 for hepatocellular carcinoma coexisting with chronic hepatitis B infection. Hepatogastro- enterology 2006;53:249-252.

8. Wands JR, Chura CM, Roll FJ, Maddrey WC. Serial studies of hepatitis-associated antigen and antibody in patients receiving antitumor chemotherapy for myeloproliferative and lymphoproliferative disorders. Gastroenterology 1975;68:105- 112.

9. Hoofnagle JH, Dusheiko GM, Schafer DF, et al. Reactivation of chronic hepatitis B virus infection by cancer chemo- therapy. Ann Intern Med 1982;96:447-449.

10. Thung SN, Gerber MA, Klion F, Gilbert H. Massive hepatic necrosis after chemotherapy withdrawal in a hepatitis B virus carrier. Arch Intern Med 1985;145:1313-1314.

11. Pariente EA, Goudeau A, Dubois F, et al. Fulminant hepatitis due to reactivation of chronic hepatitis B virus infection after allogeneic bone marrow transplantation. Dig Dis Sci 1988;

33:1185-1191.

12. Bird GL, Smith H, Portmann B, Alexander GJ, Williams R.

Acute liver decompensation on withdrawal of cytotoxic chemotherapy and immunosuppressive therapy in hepatitis B carriers. Q J Med 1989;73:895-902.

13. Lau JY, Lai CL, Lin HJ, et al. Fatal reactivation of chronic hepatitis B virus infection following withdrawal of chemo- therapy in lymphoma patients. Q J Med 1989;73:911-917.

14. Flowers MA, Heathcote J, Wanless IR, et al. Fulminant

hepatitis as a consequence of reactivation of hepatitis B virus infection after discontinuation of low-dose methotrexate therapy. Ann Intern Med 1990;112:381-382.

15. Lok AS, Liang RH, Chiu EK, Wong KL, Chan TK, Todd D.

Reactivation of hepatitis B virus replication in patients receiving cytotoxic therapy. Report of a prospective study.

Gastroenterology 1991;100:182-188.

16. Yoshiba M, Sekiyama K, Sugata F, Okamoto H, Yamamoto K, Yotsumoto S. Reactivation of precore mutant hepatitis B virus leading to fulminant hepatic failure following cytotoxic treatment. Dig Dis Sci 1992;37:1253-1259.

17. Todo S, Demetris AJ, Van Thiel D, Teperman L, Fung JJ, Starzl TE. Orthotopic liver transplantation for patients with hepatitis B virus related liver disease. Hepatology 1991;13:

619-626.

18. O’Grady JG, Smith HM, Davies SE, et al. Hepatitis B virus reinfection after orthotopic liver transplantation. Serological and clinical implications. J Hepatol 1992;14:104-111.

19. Roche B, Samuel D. Evolving strategies to prevent HBV recurrence. Liver Transpl 2004;10(10 Suppl 2):S74-85.

20. Wilmore DW. Homeostasis: bodily changes in trauma and surgery. In: Sabiston DG Jr. Textbook of Surgery. 45th ed.

Philadelphia: WB Saunders; 1997.55-67.

21. Villeneuve JP, Condreay LD, Willems B, et al. Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B. Hepatology 2000;31:207-210.

22. Lo CM, Cheung ST, Lai CL, et al. Liver transplantation in Asian patients with chronic hepatitis B using lamivudine prophylaxis. Ann Surg 2001;233:276-281.

23. Perrillo RP, Wright T, Rakela J, et al. A multicenter United States-Canadian trial to assess lamivudine monotherapy before and after transplantation for chronic hepatitis B.

Hepatology 2001;33:424-432.

24. Yao FY, Terrault NA, Freise C, Maslow L, Bass NM.

Lamivudine treatment is beneficial in patients with severely decompensated cirrhosis and actively replicating hepatitis B infection awaiting liver transplantation: a comparative study using a matched, untreated cohort. Hepatology 2001;34:

411-416.

25. Fontana RJ, Hann HW, Perrillo RP, et al. Determinants of early mortality in patients with decompensated chronic hepatitis B treated with antiviral therapy. Gastroenterology 2002;123:719-727.