Efficacy and Safety of a Combination of Amlodipine, Olmesartan, and Hydrochlorothiazide at Fixed Dose in Hypertension

Abstract : Background : A combination therapy is recommended for hypertension in order to increase the therapeutic effect. Fixed dose combinations (FDCs) can improve medication compliance, thus enhancing the therapeutic effect of medications. However, there are some limitations in select- ing the components and dose level of medications. The objective of this study was to determine the efficacy and safety of FDC of amlodipine, olmesartan, hydrochlorothiazide (HCTZ) in patients who are taking more than three hypertensive medications.

Methods : We reviewed the electronic medical record data of hypertension patients who have taken calcium channel blockers (CCBs), angiotensin receptor blockers (ARBs), and HCTZ over 6 months and changed antihypertensive treatment to FDC between December 1st, 2014 and March 31st, 2015.

Patients have taken CCBs, ARBs, HCTZ as single agents or dual agents plus single agent. For sub- analysis, patients who have taken the same component FDC before changing to FDC are assigned to group 1. Patients who have taken different components but in the same classes of FDC are assigned to group 2. The primary outcome is the proportion of patients who achieved target blood pressure (BP) before and after switching to FDC.

고혈압 환자 대상 Amlodipine, Olmesartan, Hydrochlorothiazide 복합제의 유효성 및 안전성 평가

최다은

, 구현준

, 한옥연

, 황보신이

, 나현오

가톨릭대학교 서울성모병원 약제부

, 가톨릭대학교 의과대학 약리학교실

Efficacy and Safety of a Combination of Amlodipine, Olmesartan, and Hydrochlorothiazide at Fixed Dose in Hypertension

Da Eun Choi

, Hyun Jun Gu

, Ok Youn Han

, Sin Yi Hwangbo

and Hyen Oh La

Department of Pharmacy, Seoul St Mary’ s Hospital, The Catholic University of Korea

Department of Pharmacology, College of Medicine, The Catholic University of Korea

222 Banpo-daero, Seocho-gu, Seoul, 06591, Korea

투고일자 2016.8.25; 심사완료일자 2016.9.23; 게재확정일자 2016.9.30

�교신저자 나현오 Tel:02-2258-7853 E-mail:[email protected]

Original Article

연구 배경 및 목적

고혈압은 수축기 혈압 140 mmHg 이상 또는 확장기 혈압 90 mmHg 이상으로 정의되는 심혈관 질환의 주 요 위험인자로서 약물치료를 통하여 혈압을 강하시킬 경우 심혈관 질환의 이환율 및 사망률을 감소시킬 수

있다.

정상혈압은 수축기 혈압 120mmHg 미만과

이완기 혈압 80 mmHg 미만으로 정의되며 임상적으 로 심뇌혈관질환 위험도가 가장 낮은 최적혈압으로서 고혈압의 위험성 평가 시 기준으로 사용된다.

고혈압 약물치료는 비약물치료(생활요법)와 병용되어 야 하며 약물치료의 시작 시기는 혈압의 수치뿐만 아니 라 심뇌혈관질환의 위험인자 및 장기 손상 유무를 고려 하여 결정한다.

그러나 위험인자 또는 동반질환 유무 에 상관없이 혈압이 140/90 mmHg 이상인 환자는 약 물치료를 시행할 수 있다. 고혈압의 1차 치료제로 안지 오텐신 수용체 차단제(Angiotensin receptor block- ers, ARBs), 안 지 오 텐 신 전 환 효 소 억 제 제 (Angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEIs), 칼슘채널차단제(Calcium channel blockers, CCBs), Thiazide계 이뇨제가 사용되고 있다. 약물치 료 중 효과가 불충분한 경우는 용량을 높이거나 다른 계열의 약물을 추가할 수 있는데, 이 때 용량 증가보다

작용기전이 다른 약물을 추가하는 것이 강압효과를 높 이면서 부작용을 줄일 수 있다.

또한 단독요법과 병용 요법을 비교한 임상연구에 대한 메타분석 연구에서 기 존 약물로 혈압이 조절되지 않는 경우에 기존 약물의 용량을 2배로 증가시키는 것보다 다른 기전의 약물을 추가하여 병용하는 것이 5배의 혈압강하 효과가 있다 는 보고도 있다.

따라서 국내외 고혈압 치료지침에는 혈압이 다소 높거나(예: 160/100 mmHg 이상) 심혈관 질환에 대한 위험이 높은 경우에 초기치료로서 작용기 전이 다른 항고혈압 약물을 병용하는 것이 추천되고 있

다.

병용요법은 레닌-안지오텐신계 억제제인 ARBs

와 ACEIs의 병용을 제외하고 1차 치료제의 모든 조합 이 가능하며 이 중에서도 ARBs 또는 ACEIs와 CCBs, Thiazide계 이뇨제의 병용요법이 우선적으로 권장된 다.

고혈압 치료 병용요법에 사용할 수 있는 다양한 복합 제가 시판되고 있다. 2종 이상 약물을 병용투여 하는 대신 복합제로 투여할 경우에 복용 알약 개수의 감소는 복용 편의성 향상 및 복약순응도 증가로 연결되어 치료 효과의 증가를 가져올 수 있다. 고혈압 복합제는 CCBs/ARBs 또는 ARBs/Hydrochlorothiazide (HCTZ) 계열의 약물을 배합한 2종 복합제가 많이 사 용되고 있다. TRINITY 연구에서 고혈압 3제 병용요법 Results : A total of 135 patients were included in this study, including 48 patients in group 1 and 87 patients in group 2. The proportion of patients who achieved target BP (< 140/90 mmHg) was increased (p = 0.105) from 64.4% to 73.3% after switching to FDC. In group 1, the proportion of patients who achieved target BP was increased (p = 0.258) from 75.0% to 83.3%. In group 2, it was increased (p = 0.157) from 58.6% to 67.8%. Approximately 8.2% of patients experienced adverse drug reactions with dizziness was the most common adverse event.

Conclusions : There was no significant difference in proportion of patients who achieved target BP before and after being treated with FDC, even in patients who have taken different components but in the same class of FDC. Despite our limitations in selecting components and dosage range, FDC can be used to improve medication compliance and persistency.

[Key words] Hypertension, Fixed dose combination (FDC)

이 2제 병용요법에 비해 투여 시작 12주차에 수축기 혈 압 감소가 유의하게 높고 부작용 발생의 차이가 없는 것으로 나타났으며,

3제 병용요법에 사용 할 수 있는 복합제로는 amlodipine, olmesartan, HCTZ 복합제 인 Sevikar HCT

정이 국내에서 유일하게 사용되고 있다. 3종 복합제는 복용 편리성 및 순응도 증가의 장 점이 있으나, 성분의 조합과 용량의 조절에 제한점이 있다. 본 연구는 3제 병용요법을 실시하고 있는 고혈압 환자를 대상으로 3종 복합제의 유효성과 안전성에 대 한 약물사용평가를 실시하여 3종 복합제의 임상적 유 용성을 확인해보고자 하였다.

연구 방법 1. 연구 대상

2015년 1월 1일부터 2015년 3월 31일까지 가톨릭대 학교 서울성모병원에서 고혈압 상병으로 amlodipine, olmesartan, HCTZ 3종 복합제(Sevikar HCT

) 5/20/12.5 mg 또는 5/40/12.5 mg, 10/40/12.5 mg 을 복용하기 시작한 18세 이상 성인 환자 중 3종 복합제 복용 시작 전에 6개월 이상 ARBs, CCBs, HCTZ를 포 함한 3제 이상의 병용요법을 시행한 환자를 대상으로 하였다. 또한 3종 복합제로 변경 전에 3종 복합제와 동 일한 성분(amlodipine, olmesartan, HTCZ)를 복용 한 경우를 환자군 1, 변경 전에 3종 복합제와 성분은 다 르나 동일 계열의 약물을 복용한 경우를 환자군 2로 나 누어 분석을 실시하였다.

2. 자료수집 및 평가

후향적 관찰연구로서 전자의무기록(Electronic medical record, EMR)으로부터 정보를 수집하여 분 석하였다. 기본정보로 대상환자의 성별, 나이, 고혈압 병력, 기저혈압, 3종 복합제 복용시작 전에 복용한 고 혈압 약물, 심혈관 위험인자를 조사하였다. 유효성 평 가는 JNC8 가이드라인(The Eighth Joint National Committee guideline)

에 따라서 3종 복합제로 변경 전과 후에 목표혈압에 도달하였는지 여부를 조사하여 시행하였다. 추가로 3종 복합제로 변경 전 및 후에 수

축기/이완기 혈압과 고혈압 심각도 분포를 분석하였 다. 안전성 평가는 3종 복합제 복용 후 보고된 부작용 으로 하였고, 6개월 이상 3종 복합제의 복용 지속여부 를 조사하였다.

3. 통계방법

수집한 항목의 3종 복합제 변경 전과 후의 변화에 대 한 통계적 유의성을 확인하였다. 3종 복합제 변경 전과 후의 목표혈압 도달비율 비교를 위하여 McNemar test를 사용하였으며, 변경 전과 후 혈압의 평균값 비 교를 위하여 paired t-test를 사용하였다. 각 항목에 대하여 p value가 0.05 미만일 경우 통계적인 유의성 이 있는 것으로 평가하였다.

본 연구는 단일기관 후향적 연구로서 가톨릭대학교 서울성모병원 임상연구심의위원회(Institutional Review Board)의 승인을 얻어 연구를 진행하였다(과 제번호: KC15RISI0672).

연구 결과 1. 대상환자 특성

2015년 1월 1일부터 2015년 3월 31일까지 CCBs, ARBs, HCTZ를 포함한 3종 이상의 병용요법을 6개월 이상 시행하던 중 고혈압 3종 복합제로 변경하여 복용 을 시작한 환자는 135명이었다. 이 중 3종 복합제를 복 용하기 전에 3종 복합제와 동일한 성분인 amlodipine, olmesartan, HTCZ을 단일제로 병용한 환자군 1은 48 명(35.6%), 3종 복합제와 동일한 계열(CCBs, ARBs, HCTZ)의 다른 성분을 단일제로 복용했던 환자군 2는 87명(64.4%)이었다. 전체 환자의 평균 나이는 66.3±

11.8세였으며 65세 이상이 60.7%이었다. 고혈압 유병 기간은 5년 이상인 경우가 86명(63.7%)으로 가장 많았 고, 3종 복합제 복용 시작 전에 병용한 고혈압 약물이 3개인 경우가 91명(67.4%)으로 가장 많았다. 심혈관 위험인자는 2개인 경우가 57명(42.2%)이었다. 대상환 자 특성에 있어 환자군 1과 환자군 2간에 유의한 차이 는 없었다(Table 1).

3종 복합제와 동일한 계열이나 다른 성분을 복용한

환자군 2의 이전 복용약물로 CCBs는 cilnidipine, lacidipine, nifedipine, efonidipine, diltiazem이 있 었고, ARBs는 candesartan, valsartan, eprosar- tan, fimasartan, irbesartan, telmisartan, losar- tan이 있었다. 4제 또는 5제 요법을 시행하는 경우 CCBs, ARBs, HCTZ에 추가적으로 병용한 약물은 beta blockers로 nevibolol, atenolol, carvedilol, betaxolol, bisoprolol가 가장 많이 사용되었으며, 그 밖에 alpha-blocker인 terazocin, doxazocin과 Prostaglandin I

유도체인 beraprost가 병용되었다.

4제 또는 5제를 복용하던 환자에서 3종 복합제로 변경 이후에 CCBs, ARBs, HCTZ를 제외한 다른 계열의 약 물은 복용을 유지하였다.

2. 유효성 평가

3종 복합제로 변경하기 전, 후의 목표혈압(Table 2) 에 도달한 환자 비율을 비교한 결과, 전체 환자에서 약 물 변경 전 64.4%, 변경 후 73.3%에서 목표혈압에 도 달하였다. 3종 복합제와 동일한 성분을 단일제로 복용 했던 환자군 1의 목표혈압 도달비율은 3종 복합제로 변경 전 75.0%, 변경 후 83.3%이었으며, 3종 복합제 와 다른 성분을 단일제로 복용했던 환자군 2의 목표혈 압 도달 비율은 변경 전 58.6%, 변경 후 67.8% 이었 다. 목표혈압에 도달한 환자 비율은 3종 복합제로 변경 후에 증가하였으나 유의한 차이를 나타내지 않았다 (Table 3).

혈압 변화를 평가한 결과, 전체 환자에서 수축기 혈압 p-value 환자군 2 (n=87)

환자군 1 (n=48) 전체 (n=135)

Table 1. Patient baseline characteristics

Age in years 66.3±11.8 66.2±13.4 66.4±10.9 0.940

≥ 65 years 82 (60.7) 32 (66.7) 50 (57.5) 0.295

Female sex 71 (52.6) 25 (52.1) 46 (52.9) 0.930

Time since diagnosis 0.244

Unknown 34 (25.2) 13 (27.1) 21 (24.1)

2 to 5 years 15 (11.1) 8 (16.7) 7 (8.1)

≥ 5 years 86 (63.7) 27 (56.2) 59 (67.8)

Number of antihypertensive drug classes 0.813

Triple therapy 91 (67.4) 33 (68.7) 58 (66.7)

Quadruple therapy 36 (26.7) 13 (27.1) 23 (26.4)

Quintuple therapy 8 (5.9) 2 (4.2) 6 (6.9)

Number of risk factors* 0.400

0 13 (9.6) 4 (8.3) 9 (10.4)

1 43 (31.9) 18 (37.5) 25 (28.7)

2 57 (42.2) 22 (45.9) 35 (40.2)

≥ 3 22 (16.3) 4 (8.3) 18 (20.7)

Data are presented as mean±SD and n (%)

* Risk factor: diabetes mellitus, dyslipidemia, metabolic syndrome, smoking, left ventricular hypertrophy, cardiac failure, renal dysfunction, stroke/transient

ischemic attack, myocardial infarction

과 이완기 혈압은 3종 복합제 변경 후 유의하게 감소하 였다(각각 p 0.001). 환자군 1의 수축기 혈압과 이완 기 혈압은 3종 복합제 변경 후 감소하였으나 이완기 혈 압은 유의한 차이를 나타내지 않았다. 환자군 2의 수축 기 혈압과 이완기 혈압은 3종 복합제 변경 후 유의하게

감소하였다(Table 4).

JNC 8 가이드라인에 따라 고혈압 심각도를 4단계, 즉 정상, 고혈압 전 단계, stage 1 고혈압, stage 2 고 혈압으로 분류한 결과 3종 복합제 변경 후 정상과 고혈 압 전 단계에 해당하는 환자는 증가하고 stage 1, 2 고 Patient subgroup Target SBP (mmHg) Target DBP (mmHg) Table 2. Target blood pressure (JNC8 Recommendation)

≥ 60 years 150 and 90

60 years 140 and 90

18 years with CKD 140 and 90

18 years with diabetes 140 and 90

SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; CKD, chronic kidney disease

p-value After switching, n (%)

Before switching, n (%)

Table 3. The patients achieved target blood pressure before and after switching to FDC

전체 (n=135) 87 (64.4) 99 (73.3) 0.105

환자군 1 (n=48) 36 (75.0) 40 (83.3) 0.285

환자군 2 (n=87) 51 (58.6) 59 (67.8) 0.157

FDC, Fixed Dose Combinations of 3 agents

p-value After switching (Mean±SD)

Before switching (Mean±SD)

Table 4. Blood pressure (mmHg) before and after switching to FDC

전체 (n=135)

SBP 135.2±13.13 130.7±14.28 < 0.001

DBP 77.74±9.99 74.77±10.90 < 0.001

환자군 1 (n=48)

SBP 132.8±11.96 129.3±10.03 0.045

DBP 76.84±9.61 74.49±10.55 0.070

환자군 2 (n=87)

SBP 136.5±1.46 131.4±16.17 0.004

DBP 78.24±10.22 74.93±11.14 0.003

FDC, Fixed Dose Combinations of 3 agents

SD, standard deviation; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure

혈압에 해당하는 환자는 감소하였다. 그러나 3종 복합 제 변경 전과 후의 고혈압 심각도 변화에 있어 유의성 은 확인할 수 없었다(Table 5).

3. 부작용 평가

3종 복합제에 대한 부작용은 11명(8.2%)에서 보고되 었다. 부작용 중 어지러움이 가장 많이 보고되었으며 이외에 두통, 부종, 저혈압, 빈맥이 보고되었다. 3종 복 합제의 부작용으로 복용을 중단한 환자는 6명(4.4%)이 었으며, 6개월 이내에 3종 복합제의 복용을 중단한 전

체 환자는 12명(8.8%) 이었다(Table 6).

고찰

일반적인 고혈압 환자의 치료 목표혈압은 140/90 mmHg 미만이며, 대부분의 고혈압 환자는 목표혈압에 도달하기 위하여 기전이 다른 약물의 병용요법을 필요 로 한다. 병용요법에 있어 다양한 조합의 복합제가 사용 될 수 있으며, 2종 복합제 외에도 고혈압 amlodipine, olmesartan, HCTZ 성분의 3종 복합제인 Sevikar HCT

정이 시판되어 사용되고 있다. 고혈압 환자에서

Increase (%) After switching, n (%)

JNC 8 classification Before switching, n (%)

Table 5. Change in the severity of hypertension before and after switching to FDC

Normal 13 (9.6) 22 (16.3) + 6.7

pre-HTN 70 (51.9) 79 (58.5) + 6.6

Stage 1 44 (32.6) 27 (20.0) - 12.6

Stage 2 8 (5.9) 7 (5.2) - 0.7

FDC, Fixed Dose Combinations of 3 agents

JNC 8 classification; Normal(<120/80 mmHg), pre-HTN(120-139 or 80-89 mmHg), Stage 1(140-159 or 90-99 mmHg), Stage 2(≥160 or ≥100 mmHg)

환자군 2 (n=87) 환자군 1 (n=48)

전체 (n=135)

Table 6. Adverse drug reactions(ADRs) and tolerability of FDC, n (%)

Total ADRs 11 (8.2) 3 (6.3) 8 (9.2)

ADRs

Palpitation 1 (0.7) 1 (2.1) 0 (0.0)

Headache 2 (1.5) 1 (2.1) 1 (1.2)

Dizziness 4 (3.0) 1 (2.1) 3 (3.5)

Edema 2 (1.5) 0 (0.0) 2 (2.3)

Hypotension 2 (1.5) 0 (0.0) 2 (2.3)

Drug tolerability

Treatment period ≥ 6 months 123 (91.1) 45 (93.8) 78 (89.7)

Discontinuation due to ADRs 6 (4.4) 1 (2.1) 5 (5.8)

Unknown discontinuation 6 (4.4) 4 (8.3) 2 (2.3)

FDC, Fixed Dose Combinations of 3 agents

3종 복합제의 장점으로 복용 순응도를 평가하기 위해 3가지 성분을 1정, 2정, 3정으로 복용 알약 개수를 달 리하여 복용한 결과 PDC(Proportion of days cov- ers)가 80% 이상인 환자 비율이 각각 55.3%, 40.4%, 32.6%로 복합제에서 복약 순응도가 높아지는 결과를 보여주었다(Xie L, 2014).

또, amlodipine, olme- sartan, HCTZ 복합제의 복약순응도 평가를 위해 직접 적인 복약 순응도 측정도구인 MMAS-8 (Morisky Medication Adherence Scale) 설문지를 이용한 연구 에서 3종 복합제로 약물 변경 후 MMAS-8 adher- ence 수치가 높은 환자의 비율이 증가하였으며 MMAS-8 scale이 높은 환자가 낮은 환자에 비해 목표 혈압 도달하는 비율이 높아지는 결과를 보여주었다 (Bramlage P, 2014).

이전 연구를 통해 알 수 있듯이 3종 복합제는 복약 순응도를 향상시키며 이로 인하여 치료효과를 높일 수 있다. 그러나 실제 사용할 수 있는 3종 복합제는 성분과 용량 조합에 있어 제한이 있다.

이에 본 연구에서는 단일제 병용요법에서 3종 복합제 로 변경한 환자를 대상으로 3종 복합제의 임상적 유용 성을 알아보고자 하였다.

단일제 병용요법에서 3종 복합제로 변경하는 환자를 대상으로 3종 복합제의 유효성과 안전성을 평가하였으 며, 3종 복합제의 성분과 용량 조합의 제한으로 인하여 대상환자는 단일제 병용요법과 비교하여 3종 복합제 사용 시 약물용량이 변경되거나 동일 계열의 치료제이 나 다른 성분으로 약물이 변경된 경우를 모두 포함하였 다. 유효성 평가에 있어 3종 복합제로 약물을 변경한 전체 환자에서 변경 전, 후 목표혈압에 도달한 환자의 비율은 유의한 차이를 보이지 않았다. 이러한 결과는 3 종 복합제와 동일 계열이지만 다른 성분의 단일제를 병 용하던 환자를 대상으로 분석한 결과에서도 동일하게 나타났다. 또한 환자의 혈압 변화에 있어서 3종 복합제 로 변경한 이후 수축기 혈압과 이완기 혈압이 유의하게 감소하였으며, 고혈압 심각도 분류에 있어서 3종 복합 제로 변경한 이후 정상 및 고혈압 전단계에 해당하는 환자 비율은 증가하고 고혈압에 해당하는 환자 비율은 감소하였다. 고혈압 심각도에 대한 결과는 적은 대상환 자 수로 인하여 통계적 유의성을 확인할 수 없었으나 3 종 복합제 변경 후 목표혈압 도달 비율, 혈압 변화 결과 에 부합하였다. 이러한 결과를 통하여 고혈압 환자에서

3종 복합제로 변경함에 있어 성분과 용량의 제한이 있 더라도 3종 복합제의 사용으로 치료효과를 유지하거나 높일 수 있음을 확인할 수 있었다. 안전성 평가에 있어 3종 복합제의 부작용으로 어지러움, 두통, 부종, 저혈 압, 빈맥이 보고되었으며, 이는 동일한 성분의 단일제 및 3종 복합제의 허가사항에 반영되어 있는 이미 알려 져 있는 부작용이었다. 3종 복합제의 유효성과 안정성 평가에 대한 이러한 결과를 바탕으로, 3종 복합제의 성 분과 용량 조합의 제한이 있더라도 임상적으로 복용 편 의성에 대한 개선이 필요한 환자에서 3종 복합제를 선 택할 수 있을 것으로 사료된다.

본 연구는 적은 환자수를 대상으로 한 후향적 연구로 서 한계점이 있으며, 3종 복합제의 유효성에 영향을 미 칠 수 있는 요인인 복약순응도 변화를 직접적인 방법으 로 확인할 수 없었다.

결론

본 연구에서 고혈압 환자를 대상으로 3제 이상의 병 용요법에서 고정용량의 3종 복합제로 약물을 변경하는 경우 각 단일제를 병용한 경우와 비교하여 치료효과의 유의한 변화는 없었다. 이는 고정용량의 3종 복합제 사 용 시 약물의 성분이나 용량에 변경이 발생한 환자를 포함하여 분석한 결과이다. 이에 고정용량 3종 복합제 사용 시 성분과 용량 선택의 제한이 있더라도 복용 편 의성 측면의 장점을 고려하여 고정용량 3종 복합제가 추천될 수 있을 것이다.

참고문헌

1) Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R., et al. : Seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evalua- tion, and treatment of high blood pressure.

Hypertension. 2003;42(6): 1206-52.

2) Mancia G., De Backer G., Dominiczak A., et

al. : 2007 Guidelines for the management of

arterial hypertension: The task force for the

management of arterial hypertension of the

European society of hypertension (ESH) and

of the European Society of Cardiology (ESC).

J Hypertens.2007;25: 1105-87.

3) The Korean Society of Hypertension : Korean Hypertension Treatment Guidelines (2013)

4) Lawes C.M., Rodgers A., Bennett D.A., Parag V., Suh I., Ueshima H, et al. : Blood pressure and cardiovascular disease in the Asia Pacific region. J Hypertens.2003;21:

707-16.

5) Lewington S., Clarke R., Qizilbash N., Peto R., Collins R., Prospective Studies C. : Age- specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of indi- vidual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet.2002;360, 1903- 13.

6) Wald D.S., Law M., Morris J.K., Bestwick J.P., Wald N.J. : Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure:

meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med.2009;122:290-300.

7) David S. Wald, Malcolm Law, Joan K.

Morris, Jonathan P. Bestwick, Nicholas J.

Wald : Combination Therapy Versus Monotherapy in Reducing Blood Pressure:

Meta-analysis on 11,000 Participants from 42 Trials. Am J Med.2009;112:290-300.

8) Liu L., Zhang Y., Liu G., Li W., Zhang X., Zanchetti A., et al. : The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. J Hypertens.

2005;23:2157-72.

9) Danny H Sugimoto, Steven G Chrysant, Michael Melino, James Lee, Victor Fernandez. Reinilde Heyrman : The TRINITY Study: distribution of systolic blood pressure reductions. Integrated Blood Pressure Control.2003;6:89-99.

10) Paul A. James, Suzanne Oparil, Barry L.

Carter et al. : 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8), JAMA.

2014;311(5): 507-520.

11) Lin Xie, Feride Frech-Tamas, Elizabeth Marrett, Onur Baser : A medication adher- ence and persistence comparison of hyper- tensive patients treated with single-, dou- ble- and triple-pill combination therapy.

Curr Med Res Opin.2004;30:2415-22.

12) Peter Bramlage, Reinhard Ketelhut, Eva- Maria Fronk, Wolf-Peter Wolf, Ru¨diger Smolnik, Claudia Zemmrich, Roland E.

Schmieder : Clinical Impact of Patient Adherence to a Fixed-Dose Combination of Olmesartan, Amlodipine and Hydro- chlorothiazide. Clin Drug Investig.2014;34:

403-411.