The impact of cyclosporine on graft-versus-host disease and relapse rate after allogenic hematopoietic stem cell transplantation in children with leukemia

(1)

백혈병 환아에서 동종 조혈모세포 이식 후 Cyclosporine의 혈중 농도와 이식편대 숙주질환 및 재발률과의 상관관계

강래영, 박경호, 손인자, 오정미

^a

서울대학교병원 약제부, 서울대학교 약학대학

^a

The impact of cyclosporine on graft-versus-host disease and relapse rate after allogenic hematopoietic stem cell transplantation

in children with leukemia

Rae Young Kang, Kyoung Ho Park, In Ja Son, Jung Mi Oh

^a

Department of Phamacy, Seoul National University Hospital, 28 Yeongeon-dong, Jongno-gu, Seoul 110-744, Korea,

a

College of Pharmacy, Seoul National University, Sillim 9-dong, Gwanak-gu, Seoul, Korea

회원학술보고

Abstract : Graft-versus-host disease(GVHD) is correlated with high mortality and morbidity after transplantation. However, GVHD could lower relapse rate through a graft-versus-tumor effect and improve survival. Recent large retrospective studies evaluate that the patient with acute or chronic GVHD is associated with decresed relapse rate. Also, a prospective trial in pedi- atric patients suggest that low dose of cyclosporine(CsA) is associated with statistically signifi- cant reduction in leukemic relapse. Therefore, the purpose of this study was to assess the influ- ence of blood CsA concentration on GVHD and leukemic relapse.

From september 1999 to october 2004, we studied 35 pediatric patients(40 transplantation cases)

with leukemia who had received an allogenic hematopoietic stem cell transplantation in Pediatric

Hemato-Oncology of Seoul National University Children Hospital. We retrospectively analyzed

the age of transplantation, body surface area, sex, interval from diagnosis to transplantation,

white blood cell(WBC) count at diagnosis, remission status, stem cell source, donor, compatibility

of sex and blood type, conditioning regimen, GVHD prophylactic regimen, blood CsA concentra-

tion, GVHD incidence, relapse rate, graft failure, and mortality were analyzed. Also, a subgroup

analysis was performed in 17 children who had more than three blood CsA concentrations which

were sampled at the period of intravenous administration.

(2)

연구 배경 및 목적

동종 조혈모세포 이식이 1983년 국내에서 처음으 로 시행된 이후 조혈모세포 이식은 점차 여러 가지 난치성 혈액질환이나 유전질환의 완치요법으로 영역 을 확대하고 있다. 특히 동종 조혈모세포 이식은 악 성 혈액질환 치료에서 완치를 위한 표준 치료법으로 이용되고 있으며, 동종 조혈모세포 이식의 장기 무병 생존에 가장 중요한 요인은 human leukocyte antigen(HLA) 적합 여부, 원인 질환의 상태와 함께 중증 급성 이식편대 숙주질환의 발생 여부로 알려져 있다.

^1-3)

이식편대 숙주질환은 조혈모세포 이식 시 포함된 동종의 T림프구가 숙주의 조직항원과 반응하여 생기 는 것으로서 이식 후 사망률 및 이환율과 주된 상관 성을 나타내지만, 한편으로는 강한 이식편대 종양반 응으로 연결되므로 재발을 억제하여 생존율을 향상 시킬 수 있다는 장점도 있다.

^4,5)

최근의 대규모 후향 적 연구들은 급성 또는 만성 이식편대 숙주질환을 경 험한 환자에서 낮은 재발률을 보인다는 것을 증명하

였으며,

^6-10)

급성 백혈병 환아를 대상으로 실시한 전

향적 연구에 따르면 저용량(1mg/kg/day)의 CsA를 사용한 군에서 통계적으로 유의하게 백혈병의 재발 률이 감소하였음을 보고하였다.

¹¹⁾

CsA가 도입된 이후 이식편대 숙주질환 예방의 성 과는 더 높아졌지만 CsA의 공여자 T림프구에 대한

면역제어 작용은 이식편대 종양반응을 방해할 수 있 다. 따라서 재발률을 낮추기 위해 이식편대 종양반응 은 보존하면서 심각한 이식편대 숙주질환의 발생은 피할 수 있는 새로운 이식편대 숙주질환 예방 프로토 콜의 개발이 필요한 실정이다.

일부 연구에 따르면, CsA의 혈중 농도는 이식 후 사용된 CsA의 용량과 관계없이 넓은 범위에서 나타 나며 용량과 혈중 농도 사이에는 상관성이 없는 것으 로 보고되고 있다.

¹²⁾

이에 본 연구는 이식편대 숙주 질환과 백혈병 재발률에 대한 CsA 혈중 농도의 영향 을 평가해 보고자 하였다.

연구 방법

1. 대상 환자

1999년 9월부터 2004년 10월까지 서울대학교 어 린이병원 혈액종양병동에서 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL) 또는 급성 혼 합형 백혈병(ABL)으로 진단받은 환아를 대상으로 시행된 동종 조혈모세포 이식 40건(35명)을 분석하 였다.

2. 정의

(1) 이식편대 숙주질환 : 면역억제제를 증량하거나 새로운 면역억제제를 추가한 경우에는 이식편대 숙 주질환이 발생한 것으로 정의하였다.

There was no significant difference in patient related and transplant related characteristics, mean blood CsA concentration and relapse rate between the group with GVHD and non-GVHD.

On subgroup analysis, there was no significant difference in patient related characteristics, the incidence of GVHD, relapse rate and mortality between the group of over the mean concentration and under the mean concentration at the period of intravenous administration.

The blood CsA concentration was not a significant factor in the incidence of GVHD and leukemic relapse rate. However, the incidence of GVHD was too low to analyze exactly.

Therefore, a prospective controlled study is needed for the enough patient number.

[Key words] children, leukemia, allogenic hematopoietic stem cell transplantation, cyclosporine,

GVHD, relapse

(3)

(2) 평균 이하군/평균 이상군 : 하위군 환아 17명의 CsA 정맥 투여 시 평균 혈중농도인 568ng/ml을 기 준으로, 정맥 투여 시의 평균 혈중 농도가 이보다 낮 은 환아는 평균 이하군, 높은 환아는 평균 이상군으 로 분류하였다.

3. 방법

(1) 이식편대 숙주질환이 있었던 환아군과 없었던 환아군으로 나누어 이식 시 나이, 이식 시 체표면적, 성별, 진단으로부터 이식까지의 기간, 진단 시 백혈 구 수, 진단명, 조혈모세포 이식 전 관해상태, 조혈 모세포원, 공여자와의 관계, 성별 및 ABO 일치 여 부, 전처치법, 이식편대 숙주질환 예방법, CsA 혈중 농도, 재발 및 생착실패 여부, 사망 여부 등을 후향적 으로 분석하였다.

(2) 대상 환아 중 CsA를 정맥으로 투여 시 측정된 혈중 농도가 3개 이상 있는 환아를 하위군으로 하여 평균 이상군과 평균 이하군으로 나누어 분석하였다.

4. Cyclosporine 투여

조혈모세포 이식 2일 전부터 이식 후 3일까지는 5mg/kg/day, 이식 후 4일부터 13일까지는 3mg/kg/day, 14일부터 20일까지는 3.75mg/kg/

day를 정맥 투여하였으며, 이식 후 21일부터는 5mg/kg를 12시간 간격으로 하루에 두 번 경구 투여 하였다. CsA의 혈중 농도 측정을 위한 채혈은 대부 분 오전 7시에 시행되었으며 경구 투여 시에는 이 때 의 혈중 농도를 최저 농도로 간주하였다.

5. 분석

이식편대 숙주질환이 있었던 환아의 경우 이식편대 숙주질환이 발생하기 이전까지 CsA 혈중 농도를, 이 식편대 숙주질환이 없었던 환아는 이식 후 100일까 지의 CsA 혈중 농도를 대상으로 분석하였다.

두 군간 범주형 변수는 Fisher`s exact test를, 연 속형 변수는 t-test를 이용하여 비교하였으며 P값은 0.05 이하를 유의수준으로 정의하였다. 통계적 분석 을 위해 SPSS 12.0K을 사용하였다.

연구 결과

1. 환자 특성

총 35명(40건)의 중앙 연령은 8세(20개월~16세), 체표면적은 평균 1.04±0.29m

²

였으며 남아가 25명 (30건), 여아가 10명(10건)이었다. 진단에서 이식까 지의 중앙 기간은 9개월(3개월~69개월)이었으며 진 단 시 백혈구 수는 50×10

⁹

/L 이하가 22명, 50~100×10

⁹

/L는 7명, 100×10

⁹

/L 이상은 6명이 었다. 진단명은 AML이 14명(16건), ALL이 15명(17 건), ABL이 6명(7건)이었으며 조혈모세포 이식 당시 첫 번째 관해(CR1)인 경우가 22건, 두 번째 관해 (CR2)인 경우가 11건, 세 번째 관해(CR3)인 경우 가 3건, 관해가 도입되지 않았던 경우(PR)가 4건 이었다.

2. 조혈모세포 이식의 특성

혈연 간 조혈모세포 이식(BM-R)이 17건, 비혈연 간 조혈모세포 이식(BM-U)이 9건, 비혈연 간 제대 혈 이식(CB)이 14건이었다. 성별은 일치하는 경우가 22건, 일치하지 않는 경우가 15건이었으며 3건에서 는 성별일치 여부를 확인할 수 없었다. ABO 혈액형 의 경우 16건에서 일치하였고, 24건에서 일치하지 않았다.

전처치 방법으로는 little Busulfan(Bu) Cyclop- hosphamide(Cy) + rabbit antithymocyteglob- ulin(rATG)가 8건, little BuCyEtoposide(VP) + rATG가 7건, BuFludarabine(Flu) + rATG가 7 건, little BuCy가 6건, big BuCy + rATG가 3건, little BuCytarabine(Ac)Melphalan(Mel) + rATG가 2건, 기타가 7건이었다. 이식편대 숙주질환 예방에는 CsA + prednisolone(PD)을 사용한 경우 가 24건으로 가장 많았으며 다음으로 CsA + PD + methotrexate(MTX)를 사용한 경우가 11건, CsA + PD + MTX + rATG을 사용한 경우가 3건, CsA + MTX와 CsA + MTX + rATG를 사용한 경우가 각각 1건씩 있었다.

3. 이식 후 결과

전체 환아의 CsA 혈중 농도는 평균 373ng/ml이

었으며, 정맥 투여 시의 혈중 농도는 평균 581ng/ml

이었다. 급성 이식편대 숙주질환의 발생률은 15%(6

(4)

건), 만성 이식편대 숙주질환의 발생률은 7.5%(3건) 이었으며 재발은 15건(37.5%), 생착 실패는 5건 (12.5%)에서 발생하였다. 이식 후 사망한 환아는 총 14명이었다.

4. 이식편대 숙주질환이 있었던 군과 없었던 군간 의 비교

대상 환아를 이식편대 숙주질환이 있었던 군 (GVHD)과 없었던 군(non-GVHD)으로 나누어 비 교해본 결과, 군간의 환자 특성과 조혈모세포 이식 의 특성에는 유의성있는 차이가 없었다(Table 1, Table 2). 이식편대 숙주질환이 있었던 군의 CsA 혈중 농도는 평균 426±231ng/ml이었으며 정맥 투 여 시의 혈중 농도는 평균 728±360ng/ml이었다.

이식편대 숙주질환이 없었던 군의 CsA 혈중 농도는 평균 362±131ng/ml이었으며 정맥 투여 시에는 534±230ng/ml로 두 군간에 통계적으로 유의적인 차이를 보이지 않았다. 두 군간 백혈병 재발률 및 사 망률에서도 유의성 있는 차이를 확인할 수 없었다 (Table 3).

5. 하위군 비교

대상 환아 중 CsA를 정맥으로 투여 시 측정된 혈중 농도가 3개 이상 있는 환아 17명을 하위군으로 하고, 하위군 환아 17명의 CsA 정맥 투여 시 평균 혈중농 도인 568ng/ml을 기준으로 하여, 정맥 투여 시의 평균 혈중 농도가 이보다 낮은 환아는 평균 이하군, 높은 환아는 평균 이상군으로 나누어 분석한 결과, 평균 이하군과 평균 이상군 간의 환자 특성과 조혈모 세포 이식의 특성에는 유의성있는 차이가 없었으며 (Table 4, Table 5), 이식편대 숙주질환의 발생률이 나 백혈병 재발률 및 사망률에도 유의성있는 차이를 보이지 않았다(Table 6).

고찰 및 결론

동종 조혈모세포 이식에서 합병증으로 인한 이환율 및 사망률을 감소시키기 위해서는 이식편대 숙주질 환의 예방 및 치료가 매우 중요하다. 이식편대 숙주 질환의 예방 및 치료에 사용되는 약제에는 여러가지 가 있으며, 이 중 CsA는 가장 흔하게 사용되고 있

다.

^13-16)

그러나 몇몇 연구에서 동종 조혈모세포 이식

GVHD Non-GVHD

N=8 % N=32 % P

이식 시 나이(yr) 10 ± 3.6 8 ± 3.6 0.144

이식 시 체표면적(m²) 1.13 ± 0.25 1.02 ± 0.30 0.263

성별(M:F) 5:3 25:7 0.388

진단~이식까지의 기간(month) 19 ± 17 19 ± 18 0.987

진단 시 백혈구 수(

×

10⁸/L)

50 6 75.0 19 59.4

0.851

50~100 1 12.5 8 25.0

100 1 12.5 5 15.6

진단명

AML 5 62.5 11 34.4

0.293

ALL 3 37.5 14 43.8

ABL 0 7 21.9

이식 전 관해

CR1 4 50.0 18 56.3

0.230

CR2 1 12.5 10 31.3

CR3 1 12.5 2 6.3

PR 2 25.0 2 6.3

Table 1. 환자 특성

(5)

GVHD Non-GVHD

N=8 % N=32 % P

조혈모세포원

BM-R 4 50.0 13 40.6

0.884

BM-U 1 12.5 8 25.0

CB 3 37.5 11 34.4

성별 일치 5 62.5 17 53.1 1.000

ABO 일치 4 50.0 12 37.5 0.399

전처치

little BuCy+rATG 1 12.5 7 21.9

0.794

little BuCyVP+rATG 1 12.5 6 18.8

BuFlu+rATG 1 12.5 6 18.8

little BuCy 2 25.0 4 12.5

big BuCy+rATG 0 3 9.4

little BuAcMel+rATG 1 12.5 1 3.1

기타 2 25.0 5 15.6

GVHD 예방

CsA+PD 5 62.5 19 59.4

0.500

CsA+PD+MTX 2 25.0 9 28.1

CsA+PD+MTX+rATG 0 3 9.4

CsA+MTX 1 12.5 0

CsA+MTX+rATG 0 1 3.1

Table 2. 조혈모세포 이식의 특성

GVHD Non-GVHD

N=8 % N=32 % P

CsA 혈중 농도 426 ± 231 362 ± 131 0.578

CsA 정맥 투여 시의 혈중 농도 728 ± 360 534 ± 230 0.362

재발 4 50.0 11 34.4 0.444

사망 4 50.0 10 31.3 0.416

Table 3. 이식 후 결과

후 이식편대 숙주질환이 발생한 경우 강력한 이식편 대 종양반응으로 연결되므로 재발률을 줄일 수 있다 고 보고하였으며, 그 기전으로는 이식된 공여자의 T 림프구가 남아있는 백혈병 세포에 대해 항백혈병 효 과를 보이는 것으로 알려져 있다.

^17,18)

따라서 백혈병 완치를 위한 이식 치료 과정에서 가장 중요한 연구과 제는 이식편대 숙주질환의 조절과 이식편대 종양반 응의 유도라고 할 수 있을 것이다.

CsA의 혈중 농도는 이식 후 사용된 CsA의 용량과

관계없이 넓은 범위에서 나타나며 용량과 혈중 농도

사이에는 상관성이 없는 것으로 보고되고 있다.

¹²⁾

본

원 소아과에서 백혈병을 진단받고 동종 조혈모세포

이식을 시행한 환아들은 일부의 경우를 제외하고는

모두 같은 용량의 CsA를 투여 받았으며, 따라서 앞

선 연구들처럼

^6-11)

CsA의 투여 용량에 따른 이식편

대 숙주질환의 발생률 및 백혈병의 재발률을 확인해

보기에는 어려움이 있었다. 이에, 본 연구에서는

CsA의 혈중농도에 따른 이식편대 숙주질환의 발생

(6)

평균 이하군 평균 이상군

N=10 % N=7 % P

이식 시 나이(yr) 9.3 ± 3.1 9.6 ± 3.1 0.861

이식 시 체표면적(m²) 1.13 ± 0.26 1.07 ± 0.20 0.614

성별(M:F) 8:2 5:2 1.000

진단~이식까지의 기간(month) 22 ± 23 22 ± 16 0.972

진단 시 백혈구 수(

×

10⁸/L)

50 5 50 4 57.1

1.000

50~100 2 20 2 28.6

100 3 30 1 14.3

진단명

AML 3 30 5 71.4

0.234

ALL 6 60 2 28.6

ABL 1 10 0

이식 전 관해

CR1 6 64 2 28.6

0.170

CR2 4 40 2 28.6

CR3 0 1 14.3

PR 0 2 28.6

평균 이하군 평균 이상군

N=10 % N=7 % P

조혈모세포원

BM-R 2 20 4 57.1

0.183

BM-U 2 20 2 28.6

CB 6 60 1 14.3

성별 일치 7 70 5 71.4 0.566

ABO 일치 4 40 3 42.9 0.646

전처치

little BuCyVP+rATG 1 10 1 14.3

0.542

BuFlu+rATG 3 30 0

little BuCy 1 10 2 28.6

big BuCy+rATG 2 20 1 14.3

기타 3 30 3 42.9

GVHD 예방

CsA+PD 5 50 5 71.4

0.546

CsA+PD+MTX 4 40 1 14.3

CsA+MTX 0 1 14.3

CsA+MTX+rATG 1 10 0

Table 4. 환자 특성

Table 5. 조혈모세포 이식의 특성

(7)

평균 이하군 평균 이상군

N=10 % N=7 % P

CsA 혈중농도 381 ± 86 602 ± 148 0.001

CsA 정맥 투여 시의 혈중 농도 388 ± 94 825 ± 170 0.001

이식편대 숙주질환 1 10 2 28.6 0.537

재발 6 60 4 57.1 1.000

사망 7 70 4 57.1 0.644

률과 백혈병 재발률을 확인해보고자 하였다.

연구 결과, 전체 대상 환아에서 측정된 CsA 혈중 농도는 평균 373ng/ml로 치료 범위 안을 유지하였 으나, CsA를 정맥으로 투여 시 측정된 혈중 농도만 을 따로 분석한 결과 평균 혈중 농도는 581ng/ml로 치료 범위 이상의 혈중 농도를 보이고 있었다. 급성 및 만성 이식편대 숙주질환의 발생률은 각각 15%와 7.5%로, 일부 문헌에서 제시되는 이식편대 숙주질환 의 발생률에 비하면 상당히 낮은 비율임을 알 수 있 었다.

대상 환아를 이식편대 숙주질환이 있었던 군과 없 었던 군으로 나누어 환자 특성, 조혈모세포 이식의 특성, 그리고 CsA의 혈중 농도와 이식편대 숙주질 환의 발생률, 백혈병 재발률 등을 비교해 본 결과, CsA의 혈중 농도는 이식편대 숙주질환의 발생률과 백혈병 재발률에 영향력있는 요인이 아닌 것으로 보 여졌다.

CsA를 경구로 투여 시 발생할 수 있는 다양한 요인 을 제거하고 이식 초기의 CsA 혈중 농도 만을 고려 해보기 위해, CsA를 정맥으로 투여했을 때 측정된 혈중 농도가 3개 이상 있는 환아를 따로 하위군으로 분류하여 분석해 보았다. 분석 결과, CsA를 정맥으 로 투여했을 때 측정된 혈중 농도가 3개 이상 있는 환아는 총 17명이었으며, 정맥 투여시 평균 혈중농도 는 568ng/ml이었다. 이를 기준으로 평균 이하군과 평균 이상군으로 나누어 분석한 결과, 역시 CsA의 혈중 농도는 이식편대 숙주질환의 발생률과 백혈병 재발률에 영향력있는 요인이 아닌 것으로 보여졌다.

그러나 전체적으로 이식편대 숙주질환의 발생률이 낮았으며, 따라서 정확한 분석에 어려움이 있었다.

또한 CsA의 혈중 농도 외에도 HLA 적합 여부나 원 인 질환의 상태가 이식편대 숙주질환의 발생 및 백혈 병 재발에 영향력있는 요인이 되므로, 이를 고려한 분석이 필요하며, 따라서 추후 충분한 환자수를 대상 으로 CsA의 혈중농도 및 용량에 따른 전향적인 임상 연구가 필요할 것으로 생각된다.

참고문헌

1) McGlave, P., Bartsch, G., Anasetti, C., Ash, R., Beatty, P., Gajewski, J. and Kernan, N.A. : Unrelated donor marrow transplantation therapy for chronic myel- ogenous leukemia - Initial experience of the National Marrow Donor Program.

Blood. 81, 543 (1993)

2) Devergie, A., Apperley, J.F., Labopin, M., Madrigal, A., Jacobsen, N., Carreras, E., Prentice, H.G., Jouet, J.P., Kolb, H.J., Herstenstein, B., Bacigalupo, A., Evensen, S.A., Ljungman, P., de Witte, T., Reiffers, J., Nagler, A., Clark, R.E., Goldman, J.M. and Gratwohl, A. : European results of matched unrelated donor bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia. Impact of HLA class II matching. Bone Marrow Transplant. 20, 11 (1997)

3) 민창기, 엄기성, 김동욱, 이종욱, 민우성, 김춘

추: 비혈연간 또는 HLA 부분 일치 혈연간 동종

Table 6. 이식 후 결과

(8)

골수이식에서 급성 이식편대 숙주 질환 예방. 대 한조혈모세포이식학회지. 4, 185 (1999) 4) Sullivan, K.M., Weiden, P.L., Storb, R.,

Witherspoon, R.P., Fefer, A., Fisher, L., Buckner, C.D., Anasetti, C., Appelbaum, F.R., Badger, C., Beatty, P., Bensinger, W., Berenson, R., Bigelow, C., Cheever, M.A., Clift, R., Deef, H.J., Doney, K., Greenberg, P., Hansen, J.A., Hill, R., Loughran, T., Martin, P., Neiman, P., Petersen, F.B., Sanders, J., Singer, J., Stewart, P. and Thomas, E.D. : Influence of acute and chronic graft-versus-host disease on relapse and survival after bone transplantation from HLA-identical sib- ling as treatment of acute and chronic leukemia. Blood. 75, 1720 (1989)

5) Horowitz, M.M., Gale, R.P., Sondel, P.M., Goldman, J.M., Kersey, J., Kolb, H.J., Rimm, A.A., Ringden, O., Rozman, C. and Speck, B.: Graft-versus-leukemia reac- tions after bone marrow transplantation.

Blood. 75, 555 (1990)

6) Ringd´ en, O., Labopinm M., Gluckman, E., Reiffers, J., Vernant, J.P., Jouet, J.P., Harrousseau, J.L., Fiere, D., Bacigalupo, A., Frassoni, F. and Gorin, N.C. : Graft- versus-leukemia effect in allogeneic marrow transplant recipients with acute leukemia is maintained using cyclosporin A combined with methotrexate as pro- phylaxis. Acute Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 18, 921 (1996)

7) Barrett, A.J. and Malkovska, V. : Graft- versus-leukaemia understanding and using the alloimmune response to treat haematological malignancies. Br J Haematol. 93, 754 (1996)

8) Ringd´ en, O., Labopin, M., Gluckman, E., Reiffers, J., Vernant, J.P., Jouet, J.P., Harousseau, J.L., Fiere, D., Bacigalupo, A., Frassoni, F. and Gorin, N.C. : Strong antileukemic effect of chronic graft-ver- sus-host disease in allogeneic marrow transplant recipients having acute leukemia treated with methotrexate and cyclosporine. The Acute Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Transplant Proc. 29, 733 (1997) 9) Passweg, J.R., Tiberghien, P., Cahn, J.Y.,

Vowels, M.R., Camitta, B.M., Gale, R.P., Herzig, R.H., Hoelzer, D., Horowitz, M.M., Ifrah, N., Klein, J.P., Marks, D.I., Ramsay, N.K.C., Rowlings, P.A., Weisdorf, D.J., Zhang, M.J. and Barrett, A.J. : Graft-versus leukemia effects in T lineage and B lineage acute lymphoblastic leukemia. Bone Marrow Transplant. 21, 153 (1998)

10) Zikos, P., Van Lint, M.T., Lamparelli, T., Gualandi, F., Occhini, D., Bregante, S., Berisso, G., Mordini, N., Incagliato, M., Fugazza, G., Sessarego, M. and Bacigalupo, A. : Allogeneic hematopoiet- ic stem cell transplantation for patients with high risk acute lymphoblastic leukemia. Favorable impact of chronic graft-versus-host disease on survival and relapse. Haematologica. 83, 896 (1998)

11) Locatelli, F., Zecca, M., Rondelli, R., Bonetti, F., Dini, G., Prete, A., Messina, C., Uderzo, C., Ripaldi, M., Porta, F., Giorgiani, G., Giraldi, E. and Pession, A.

: Graft versus host disease prophylaxis

with low-dose cyclosporine-A reduces

the risk of relapse in children with acute

(9)

leukemia given HLA identical sibling bone marrow transplantation.Results of a randomized trial. Blood. 95, 1572 (2000)

12) Teuffel, O., Schrauder, A., Sykora, K.W., Zimmermann, M., Reiter, A., Welte, K. and Schrappe, M. : The impact of cyclosporin A on acute graft-versus- host disease after allogeneic bone mar- row transplantation in children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia. Bone Marrow Transplant.

36(2), 145 (2005)

13) 홍대식, 박성규, 김희제, 민창기, 이종욱, 민우 성, 박희숙, 김춘추 : 한국인의 동종골수이식 후 이식편대숙주 질환의 빈도, 예측인자 및 임 상적 결과에 관한 연구. 대한조혈모세포이식학 회지. 4, 59 (1999)

14) Storb, R., Deeg, H.J., Whitehead, J., Appelbaum, F., Bensinger, W., Buckner, C.D., Clift, R., Doney, K. and Farewell, V. : Methotrexate and cyclosporine com- pared with cyclosporine alone for pro- phylaxis of acute graft versus host dis- ease after marrow transplantation for leukemia. N Engl J Med. 314, 729 (1986) 15) Ruutu, T., Niederwieser, D., Gratwohl,

A. and Apperley, J.F. : A survey of the prophylaxis and treatment of acute GVHD in Europe. A report of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Chronic Leukaemia Working Party of the EBMT.

Bone Marrow Transplant. 19, 759 (1997) 16) Lee, J.W. : Regimens for Graft-Versus-

Host disease prophylaxis in allogeneic bone marrow transplantation. 대한조혈모 세포이식학회지. 1, 1 (1996)

17) Elmaagacli, A.H., Beelen, D.W., Opalka, B., Seeber, S. and Schaefer, U.W. : The

risk of residual molecular and cytoge- netic disease in patients with Philadelphia-chromosome positive first chronic myelogenous leukemia is reduced after transplantation of allo- geneic peripheral blood stem cells com- pared with bone marrow. Blood. 94, 384 (1999)