대한소화기학회지 1999;33:135 - 141
1)
서 론
궤양성 대장염에는 말초 관절 병변, 피부 병변, 원 발성 경화성 담도염 등 다양한 장관외 증상(extrain- testinal manifestation)이 동반될 수 있다고 알려져 있 으나, 면역성 혈소판감소성 자반증(immune throm-
접수: 1998년 4월 17일, 승인: 1998년 5월 18일
연락처: 양석균, 138-736, 서울특별시 송파구 풍납동 388-1, 울산의대 서울중앙병원 소화기내과
Tel: (02) 224-3190, Fax: (02) 485-5782
bocytopenic purpura)이 이러한 동반 증상 중의 하나 임은 잘 알려져 있지 않다. 현재까지 궤양성 대장염 환자에서 병발한 면역성 혈소판감소성 자반증에 관 하여는 세계적으로 단지 20예 미만의 증례 보고가 있을 뿐이며,1-12 특히 면역성 혈소판감소성 자반증 과 함께 호중구감소증이 동반된 경우는 2예에 불과 하다.3,10 이와 같이 증례의 수가 적기 때문에 아직 이러한 환자의 병의 경과 및 치료의 반응에 대한 예 측이 어려운 실정이다. 본 교실에서는 면역성 혈소 판감소성 자반증 및 호중구감소증을 동반한 궤양성 대장염 증례를 체험하였기에 이를 기존의 문헌고찰
면역성 혈소판감소성 자반증 및 호중구감소증을 동반한 궤양성 대장염 2예
울산대학교 의과대학 내과학교실, 외과학교실*, 임상병리학교실†
남승우・양석균・김진천*・지현숙 ・김우건 정 훈 용・박 주 상・홍 원 선・민 영 일
Im m u n e Th r o m b o c y t o p e n i c P u r p u ra a n d N e u t r o p e n i a As s o c i a t e d w i t h U l c e r a t i v e Co li t i s
S e u n g Wo o N a m , M.D., S u k -Kyu n Yan g , M.D., J i n Ch e o n Kim , M.D.*, H y u n -S o o k Ch i, M.D. , Wo o Ku n Kim , M.D., Hw o on -Yo n g J u n g , M.D., J u S a n g P a rk , M.D., We o n -S e o n H o n g, M.D. a n d Yo u n g Il Mi n , M.D.
Departments of Internal Medicine, Surgery* and Clinical Pathology , University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Korea
Although ulcerative colitis is associated with variable extraintestinal manifestations such as periphera arthropathy, it is not well known that immune thrombocytopenic purpura may complicate ulcerative colitis. We report two adult patients with ulcerative colitis and immune thrombocytopenic purpura One patient was successfully managed by corticosteroid. However, the other patient eventually under went splenectomy and total proctocolectomy to treat uncontrolled severe symptomatic thrombocyto penia and neutropenia. After operation, thrombocytopenia and neutropenia was normalized. (Kor J
Gastroenterol 1999;33:135 - 141)
Key Words: Ulcerative colitis, Immune thrombocytopenic purpura, Neutropenia
136 대한소화기학회지 : 제 33 권 제 1 호 1999 과 함께 보고하는 바이다.
증 례
1. 증 례 1
39세 여자 환자가 3년 전부터 있었던 간헐적인 하 복부 통증이 내원 1개월 전부터 악화되고, 하루에 20여 회의 혈변이 나타나 타병원에서 궤양성 대장염 으로 진단받고 치료 중 본원으로 전원되었다. 과거 력에서 간 질환 등의 특이 병력은 없었고 혈소판 수 의 이상을 유발할 수 있는 약제를 복용한 병력도 없 었다. 신체 검진 소견에서 의식은 명료하였으나 급 성 병색을 보이고 있었고, 내원 당시 활력 징후는 혈 압은 130/90 mmHg, 맥박수는 분당 68회, 호흡수는 분당 16회, 체온은 36.3℃이었다. 흉부 진찰에서 호 흡음과 심음은 정상 소견을 보였고, 복부 진찰에서 비종대의 소견은 보이지 않았으며, 하복부에 압통이 있었으나 반발통은 없었다. 본원에 내원하기 3주 전 타병원에 내원 당시 측정한 말초 혈액 검사에서 혈 색소 8.3 g/dL, 헤마토크릿 27.5%, 백혈구 8,900/μl, 혈소판 370,000/μl, 적혈구 침강 속도 47 mm/hr이었 고, 본원으로 전원 당시의 말초 혈액 검사 소견은 혈 색소 7.6 g/dL, 헤마토크릿 22.7%, 백혈구 4,000/μl, 혈소판 81,000/μl, 적혈구 침강 속도 3 mm/hr이었다.
말초 혈액 도말에서는 정구성 정색성 빈혈 및 혈소 판 수의 심한 감소 소견을 나타내었고 미성숙 혈소 판이 관찰되었으나 다염성 소견은 없었다(Fig. 1).
내원 1일째 시행된 혈액 검사 소견은 프로트롬빈 시 간 70% (INR 1.28), partial thromboplastin time은 31.1초(정상 대조군: 35.5 초), fibrin degradation pro- ducts (FDP) 40 μg/mL 이하, d-dimer test 음성으로 파종성 혈관내 응고병증(disseminated intravascular coagulation)이나 패혈증의 소견은 없었고, 항핵항체 (ANA), anti-HIV EIA, EBV-EIA, 혈액 균배양 검사 결과도 모두 음성이었으며, ANCA는 p형으로 1:40 양성이었다. 내원 5일째 말초 혈액 검사에서 백혈구 수는 3,700/μl, 혈소판 수는 37,000/μl로 더욱 감소 하였다. 골수 천자 및 생검은 입원 3일째 및 14일째 두 번에 걸쳐 시행되었으며 2회 모두 비절제술 전에 실시하였다. 첫 번째 골수 천자 도말은 50%의 세포
충실도를 나타내었고 거핵구 수는 정상 범위에 들었 으며 형태학적으로도 정상적인 성숙 과정을 보였으 나 혈소판의 유출은 감소되어 있어 면역성 혈소판감 소성 자반증에 합당한 양상이었으나 항혈소판 항체 는 음성이었다. 반면 골수 백분율상 과립구 계열이 89.2%인데 반하여 적혈구계는 1.0%로 진정 적혈구 계 저형성증(pure red cell hypoplasia)의 소견을 나타 내었다(Fig. 2). 그러나 parvovirus 중합효소 연쇄반 응검사에서는 음성으로 판명되어 parvovirus 감염으 로 기인된 이차성 진정 적혈구계 무형성증의 가능성 은 배제할 수 있었다. 그러나 11일 후에 실시한 두
Fig. 1. Peripheral blood smear of patient 1. Normocytic normochromic red cells with moderately decreased platelet counts and two young platelets are noted (Wright stain, × 1000).
Fig. 2. Bone marrow biopsy of patient 1. Slightly in- creased number of megakaryocytes with normal maturation and marked erythroid hypoplasia are noted (H&E stain, × 200).
남승우 외 8인. 혈소판과 호중구 감소를 보인 궤양성 대장염 137
번째 골수 천자 및 생검 소견은 세포 충실도가 70%
로 상승하였을 뿐더러 적혈구계 세포들의 재생 소견 이 뚜렷하였으며 거핵구는 수적으로나 형태학적으 로 여전히 정상 범위내에 드는 소견을 나타내었다 (Fig. 3). 위와 같은 임상 소견을 종합하여 면역성 혈 소판감소성 자반증으로 진단하였다. 대장 내시경 검 사에서 대장 점막은 부종과 취약성을 보였고 미만성 궤양이 일부에서 집합상을 보이면서 다수의 넓은 궤 양을 형성하였으며 염증성 가성 용종들도 다수 관찰 되었다. 직장에서 조직 생검을 시행하자, 병리 조직 소견에서 점막 고유층에 염증 세포의 심한 침윤과
함께 점막층에 궤양이 수반되어 있었고 음와 농양 (crypt abscess)이 관찰되었다. 면역성 혈소판감소성 자반증을 동반한 궤양성 대장염으로 진단하여 환자 에게 스테로이드를 정맥 투여하였다. 환자는 스테로 이드 치료로 복통은 많이 호전되었으나 내원 11일째 백혈구의 수는 700/μl(호중구 57%), 혈소판의 수는 26,000/μl로 감소되고 혈변이 지속되어 내원 15일째 에 총직장결장 절제술 및 회장맹낭 항문 문합술 (total proctocolectomy with ileal pouch anal anasto- mosis)과 함께 비절제술(splenectomy)을 시행받았으 며, 술후 3일째 말초 혈액 검사 소견은 백혈구 17,300/μl(호중구 90%), 혈소판 254,000/μl로 증가되 었다. 환자는 수술 후 상태가 호전되어 퇴원하였고 현재 외래 관찰 중이며 백혈구와 혈소판의 수는 각 각 5,300/μl(호중구 47%), 311,000/μl로 정상 상태를 보이고 있다.
2. 증 례 2
65세 남자 환자가 내원 2일 전부터 시작된 하루 7-8회의 혈변을 주소로 내원하였다. 과거력에서 환 자는 2년 전부터 간헐적인 항문 출혈이 있었으나 그 때마다 치질로 생각하고 치료받은 병력 이외에 간 질환 등의 특이 병력이 없었고, 혈소판의 수를 감소 시키는 약물 복용력도 없었다. 신체 검진 소견에서 의식은 명료하였고 활력 징후는 안정되어 있었다.
복부 진찰에서 비종대 소견은 보이지 않았고 하복부 Fig. 3. Second bone marrow biopsy of patient 1. Ade-
quate number of megakaryocytes with normal maturation and active granulopoiesis and erythropoiesis are noted (H&E stain, ×400).
Fig. 4. Peripheral blood smear of patient 2. Normocytic normochromic red cells and markedly decreased number of platelets with presence of young platelets are noted (Wright stain, ×1000).
Fig. 5. Bone marrow biopsy of patient 2. Slightly in- creased number of megakaryocytes with normal maturation is noted (H&E stain, ×400).
138 The Korean Journal of Gastroenterology : Vol. 33, No. 1, 1999
에 압통은 있었으나 반발통은 없었다. 검사실 소견 은 말초 혈액 검사에서 혈색소 8.4 g/dL, 백혈구 7,800/μl, 혈소판 25,000/μl이었고, 도말 소견은 정구 성 정색성 빈혈 및 심한 혈소판 감소 양상을 나타내 었고 미성숙 혈소판이 관찰되었다(Fig. 4). IgM CMV 항체, 직접 및 간접 Coombs' test는 모두 음성 이었으며 ANCA는 p형으로 1:320 양성이었다. 프로 트롬빈 시간은 110%, partial thromboplastin time은 29.7초(정상 대조군 29.4초)로 정상이었다. 골수 천 자 및 생검에서 세포 충실도는 30-50%로 정상 범위 안에 들었고, 거핵구는 수적으로나 형태학적으로 정 상소견을 보였으나 혈소판 유출은 감소되어 있어 면 역성 혈소판감소성 자반증에 합당하였으나(Fig. 5), 항혈소판 항체는 음성 소견을 보였다. 대장 내시경 검사에서 직장에서 하행 결장 부위까지 대장 점막은 부종과 취약성을 보였고 점막하 혈관상의 소실이 있 으면서 미만성 미세 궤양과 함께 다수의 지도상 궤 양과 염증성 가성 용종들이 다수 관찰되었다. S자 결장에서 조직 생검을 시행하였고 병리 조직 소견에 서 배상 세포(goblet cell)의 소실과 함께 음와 농양 이 관찰되고 점막의 미란이 관찰되었다. 면역성 혈 소판감소성 자반증을 동반한 궤양성 대장염으로 진 단된 환자는 스테로이드와 설파살라진 등의 내과적 치료로 궤양성 대장염의 경과가 호전되면서 혈소판 수는 69,000/μl로 상승하였다. 환자는 최근까지 4년 간 외래에서 통원 치료 및 추적 관찰 중이며 환자의 혈소판 수는 64,000/μl로 큰 변화를 보이지 않고 있 다.
고 찰
궤양성 대장염은 말초 관절 병변, 피부 병변, 원발 성 경화성 담도염 등의 다양한 장관외 증상을 동반 할 수 있다. 그러나 궤양성 대장염 환자에서 면역성 혈소판감소성 자반증의 병발은 매우 드물어서 1964 년에 Edwards와 Truelove1가 궤양성 대장염 환자에 동반된 3예의 면역성 혈소판감소성 자반증을 보고 한 이후로 단지 20예 미만의 증례 보고가 있을 뿐이 다.2-12
면역성 혈소판감소성 자반증은 혈소판막 항원에
대한 자가 항체에 의해 혈소판의 파괴가 증가되는 질환으로 급성과 만성으로 분류된다. 급성형은 주로 소아에서 나타나며 저절로 소실되는 경우가 많고, 만성형은 성인에 주로 나타나며 자연적인 완전 관해 가 드문 것으로 알려져 있다. 궤양성 대장염 환자에 서 혈소판감소증이 관찰되는 경우, 궤양성 대장염에 합병된 면역성 혈소판감소성 자반증으로 진단하기 위해서는 혈소판감소증을 유발할 수 있는 다른 원인 들이 배제되어야만 한다. 즉, 만성 간 질환의 동반 여부, 엽산과 비타민 B12의 결핍 및 골수의 기능을 억제하는 약물의 사용 여부를 우선적으로 고려하여 야 하며, 그 외에도 전신성 홍반성 낭창과 같은 자가 면역성 질환, 만성 림프구성 백혈병과 비호즈킨병 등의 림프구 증식성 질환 및 HIV 등의 바이러스의 감염에 의해 생기는 이차성 면역성 혈소판감소성 자 반증의 여부를 확인하여야 한다. 이와 같은 요인이 배제되어야 비로소 궤양성 대장염에 합병된 면역성 혈소판감소성 자반증으로 진단할 수 있다. 특히 궤 양성 대장염의 치료에 사용되는 약물도 혈소판감소 증을 일으킬 수 있다는 점을 유의하여야 하는데, 이 와 같은 약물로는 설파살라진과 같은 aminosa- licylate 제제와 azathioprine 같은 면역 억제제를 예 로 들 수 있다.11 그러나 면역성 혈소판감소성 자반 증에 의한 혈소판감소증은 이들 약물에 의한 혈소판 감소증의 경우와는 달리 골수내 거핵 세포의 수가 정상이거나 오히려 증가하기 때문에 골수 천자 및 생검소견에 의해 감별할 수 있으며,11 저자들의 증례 에서도 골수 천자 및 생검 소견으로 약물로 기인된 거핵구 저형성증의 가능성을 배제할 수 있었다.
궤양성 대장염 환자에서 면역성 혈소판감소성 자 반증이 나타나는 기전은 아직 잘 알려져 있지 않다.
궤양성 대장염 환자에서 혈소판의 수명이 감소되고 교체(turn over)가 증가되는 현상이 보고된 바 있으 며,13 궤양성 대장염으로 대장의 장관 투과성이 증가 되어 장관내의 항원이 혈액내로 유입되고 이차적으 로 전신적인 면역 반응이 유발되어 혈소판이 파괴된 다는 가설이 제시되기도 하였다.11 그러나 위막성 세 균성 장염 등의 점막 병변에 의해 장관 투과성이 증 가되어 있는 질환에서는 궤양성 대장염과는 달리 혈 중 면역 복합체의 증가가 관찰되지 않는 것으로 보
Nam et al. Immune Thrombocytopenia and Neutropenia in Ulcerative Coliti 139
아 면역성의 변화는 단순한 점막 벽의 파괴 외에도 염증성 장 질환의 아직 알려져 있지 않은 여러 소인 이 관계될 것으로 여겨진다.14
한편 혈소판감소증과 호중구감소증이 함께 동반 된 경우는 감염증 혹은 파종성 혈관내 응고병증과 같은 질환 외에 교원성 혈관 질환, 약물 반응, 종양, 자가 면역성 질환 등에서 관찰된다. 그러나 궤양성 대장염에서 혈소판감소증과 호중구감소증이 함께 동반된 경우는 지금까지 단 2예의 보고가 있을 뿐이 다.3,10 저자들의 첫 번째 증례는 말초 혈액 검사에서 프로트롬빈 시간과 partial thromboplastin time의 연 장이 없었고 d-dimer test가 음성이었으며 골수 생검 상 혈관내에 미세 혈전의 소견이 없었다는 점을 고 려할 때 호중구감소증의 원인이 파종성 혈관내 응고 병증에 의한 것이 아님을 확인할 수 있었으며 면역 성 혈소판감소성 자반증이 동반된 것을 감안하면 호 중구감소증도 면역성 혈소판감소성 자반증과 마찬 가지로 궤양성 대장염에 동반된 면역성 호중구감소 증으로 생각된다.
일반적으로 면역성 혈소판감소성 자반증의 치료 로는 흔히 부신피질 호르몬을 투여한다. 부신피질 호르몬의 감량 중에 혈소판의 감소가 흔히 나타나서 부신피질 호르몬에 의한 성인 면역성 혈소판감소성 자반증의 완전 관해율은 30%에 불과하다는 보고가 있다.15 부신피질 호르몬 투여 후 4주 이내에 혈소판 이 50,000/μl 이상으로 증가되지 않거나 6주 후에도 완전 관해가 오지 않는 등 치료에 반응이 없는 경우, 생리적 요구량 이상의 부신피질 호르몬이 장기간 요 구되는 경우, 또는 처음에는 치료에 반응이 있었으 나 부신피질 호르몬을 감량 중에 혈소판이 감소하는 등의 경우에는 비절제술을 시행해야 한다고 하였다.
또한 비절제술 후에 67%의 환자에서 혈소판의 수가 정상이 되었다가 후에 일부는 다시 혈소판이 감소되 어 약 60%에서 완전 관해를 보였다고 하였다.15
한편 본 증례와 같이 궤양성 대장염에 동반된 면 역성 혈소판감소성 자반증의 일차적 치료 방법은 궤 양성 대장염의 치료제로 부신피질 호르몬이 사용되 고 있는 것을 고려할 때 일반적인 면역성 혈소판감 소성 자반증과 마찬가지로 부신피질 호르몬의 사용 이라고 할 수 있다. 그러나 Table 1에 나타낸 바와
같이 부신피질 호르몬으로 완전 관해를 보인 환자는 16예 중 4예(25%)에 불과하며 더구나 이 중 2예는 저절로 호전되는 수가 많다고 알려진 소아 환자이 다. 이러한 반응률은 궤양성 대장염에 동반된 자가 면역성 용혈성 빈혈의 치료에 부신피질 호르몬이 약 50%에서 효과를 보인다는 것16과 비교할 때 불만족 스러운 결과로 생각된다. 반면에 비절제술을 받은 8 예 모두에서 면역성 혈소판감소성 자반증의 완전 관 해를 보인 것은 일반적인 면역성 혈소판감소성 자반 증과 비교하여 같거나 또는 더 나은 성적이라고 생 각된다. 그러나 궤양성 대장염 환자에서는 혈전성 정맥염이 생기기 쉽고 비절제술로 혈소판증가증이 생기면 이런 위험성이 더 증가할 가능성이 있으므로 비절제술의 효과는 좀 더 장기간의 추적 관찰을 요 할 것으로 생각된다.17 따라서 또 한 가지 고려해 볼 수 있는 치료 방법은 비절제술을 시행치 않고 대장 절제술만을 시행하는 방법이다. 실제로 궤양성 대장 염에 동반된 자가면역성 용혈성 빈혈의 치료시 이러 한 방법이 시도되어 효과를 보인 예18도 있으나 아직 면역성 혈소판감소성 자반증에는 시도된 바가 없다.
저자들의 1예와 또 다른 1예4에서 대장절제술이 시 행되었지만 비절제술과 동시에 시행되었으므로 면 역성 혈소판감소성 자반증의 치료를 위해서라기 보 다는 대장 증상의 치료를 위해서 시행되었다고 볼 수 있다. 또한 부신피질 호르몬 치료로 대장염은 호 전되었으나 혈소판감소증은 호전되지 않은 경우가 3 예5,7,11에서 있었다는 점을 고려할 때, 혈소판감소증 의 치료를 위한 대장절제술은 타당성이 없는 것으로 추정된다. 그밖에 감마 글로불린,4,10,11 vincristine,4 danazol 등8이 시도된 바 있으며 일부에서 효과를 나 타내기도 하나 증례의 수가 적어서 판정에 어려움이 있다.
마지막으로 지금까지 염증성 장질환 환자에서 보 고된 면역성 혈소판감소성 자반증 증례는 대부분 궤 양성 대장염 환자에서 발생한 것이며 단지 1예19만 이 크론병 환자에서 생긴 것이라는 점도 앞으로 눈 여겨 보아야 할 것으로 생각된다.
저자들의 증례는 간 질환이나 약물 등의 혈소판 감소를 유발하는 다른 요소가 배제된 상태에서 골수 천자 및 생검 등에 의해 면역성 혈소판감소성 자반
남승우 외 8인. 혈소판과 호중구 감소를 보인 궤양성 대장염 141
증으로 진단되었으며, 1예는 내과적 치료에 불응하 는 심한 혈소판감소증과 호중구감소증으로 인해 수 술이 필요하였고, 또 다른 1예는 내과적 치료로 궤 양성 대장염과 함께 면역성 혈소판감소성 자반증도 다소 호전되어 외래 관찰 중이다.
색인단어: 궤양성 대장염, 면역성 혈소판감소성 자 반증, 호중구감소증
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