http://dx.doi.org/10.4093/jkd.2015.16.4.242 ISSN 2233-7431
Abstract
Insulin plays an important role in the treatment of diabetes. Since it was discovered in the early 1920s, major advances have been made in the medical use of insulin. However, certain insulin associated challenges remain, such as hypoglycemia, weight gain, complex management, and injection site pain.
Novel insulins and delivery systems are being developed that can address these limitations. Insulin degludec is a novel basal insulin with a long half-life (25 hours) and action duration (> 42 hours).
Glargine U300 is a concentrated formulation of insulin glargine. For improvement in postprandial glucose control, ultrarapid-acting insulins are being investigated. New insulin delivery systems including inhaled insulin and insulin patches are also being developed to overcome the inconvenience associated with subcutaneous injection. In this review, clinical studies of new insulins and new insulin delivery systems are summarized.
Keywords:
Diabetes mellitus, Insulin, Insulin delivery system
새로운 인슐린 제제와 인슐린 투여법에 대한 임상적 적용
임태석, 고승현
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실 내분비내과
Clinical Use of New Insulins and New Insulin Delivery Systems
Tae-Seok Lim, Seung-Hyun Ko
Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea
Corresponding author: Seung-Hyun Ko
Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea, St. Vincent's Hospital, 93 Jungbu-daero, Paldal-gu, Suwon 16247, Korea, E-mail: kosh@catholic.ac.kr
Received: Oct. 29, 2015; Accepted: Nov. 5, 2015
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Copyright ⓒ 2015 Korean Diabetes Association
서론
인슐린은 탄수화물, 단백질, 지방의 정상적인 대사에 필
수적인 호르몬으로 1922년 Banting 등에 의해 개의 췌장으 로부터 추출되어 Leonard Thompson이라는 소년에게 처음 투여되면서 그 치료의 역사를 시작한다[1]. 그로부터 1년
후인 1923년 인슐린이 상업적으로 생산되기 시작하였으며, 1950년대 Lente, NPH 등 중간형인슐린이 개발되면서부터 지속성을 지닌 기저인슐린으로서의 역할을 할 수 있는 인슐 린을 사용할 수 있게 되었다. 1990년대 초속효성인슐린이 개발되면서 식후 혈당강하와 야간저혈당 발생에 있어 개선 효과를 보였으며[2,3], 2000년대 들어 글라르진(glargine) 과 디터미어(detemir) 같은 지속형인슐린(long acting insulin)이 개발됨으로써 야간저혈당 발생의 감소[4-6]와 함께 중간형인슐린에 비해 안정적인 혈당유지 효과를 볼 수 있게 되었다[7,8]. 1993년 제1형 당뇨병 환자들을 대상으 로 미국에서 진행된 Diabetes Control and Complications Trial Research와 1998년 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 한 UK Prospective Diabetes Study 등의 연구들은 당뇨병 치료에서 혈당관리의 중요성과 혈당조절을 위한 인슐린 사 용의 필요성을 잘 보여주고 있다[2,9,10].
그러나 인슐린 사용의 중요성에도 불구하고 그 사용에는 여러 제약이 존재하는데, 저혈당, 야간저혈당, 알레르기 반 응, 부종, 체중 증가, 인슐린 용량 및 투여횟수 조절의 어려 움, 주사 시의 통증 등이 그 대표적인 예이다. 특히 저혈당 의 발생이 인슐린 사용의 가장 중요한 제한점으로 작용하고 있고, 이로 인해 인슐린의 강력한 혈당강하 효과에도 불구 하고 제2형 당뇨병에서 인슐린의 활용도가 낮으며, 혈당조 절을 위한 충분한 용량의 인슐린이 사용되지 못하는 경향이 있다[11].
최근 새로 개발된 인슐린들은 이런 문제점들을 개선하 기 위해 만들어졌다. 인슐린 데글루덱(insulin degludec), 글라진 U300, 페길레이티드 인슐린리스프로(PEGylated insulin lispro)는 이전에 사용되던 기저인슐린에 비해 안정 적인 혈당상태를 유지하여 야간저혈당 발생에 있어 개선된 효과를 보였으며, 인슐린 PH20, 린제타(Linjeta [VIAject];
Biodel Inc., Danbury, CT, USA), faster acting insulin aspart 등은 이전의 초속효성인슐린보다 빠르게 혈당강하 효과를 나타냄으로써 식후 저혈당 조절과 야간저혈당 발생 률 감소에 있어 개선효과를 보였다. 또 최근 미국에서 판매 에 들어간 흡입인슐린(inhaled insulin)이나 인슐린부착포
(insulin patch), 경구형인슐린의 경우 인슐린 주사에 대한 공포로부터의 해방과 안정적인 인슐린 농도 유지 등에 도 움을 줄 수 있을 것으로 생각된다. 특히 최근 당뇨병 환자의 치료에 있어 환자마다 개별화된 혈당목표를 가지고 치료를 할 것을 권고하고 있어[12] 이러한 여러 인슐린 제제의 개 발은 당뇨병 환자의 개별화된 치료에 더욱 많은 역할을 할 것으로 기대된다. 여기서는 새로운 인슐린들과 인슐린 투여 방법에 대한 소개와 이에 대한 임상연구 결과들에 대해 요 약해 보고자 한다.
본론
1. 기저인슐린(basal insulin)
1) 데글루덱(Degludec)
기저인슐린 ‘데글루덱(트레시바[Tresiba]; Novo Nordisk, Bagsværd, Denmark)’은 유럽, 일본에서 먼저 판매되기 시작하였으며 2014년 3월 국내에서 시판 허가를 받고 올해 5월에 보험급여가 승인되어 최근 국내 판매 중인 인슐린이다. 이어 2015년 9월 데글루덱, 데글루덱과 아스 파르트(aspart) 혼합형인슐린(70/30, 라이조덱[Ryzodeg];
Novo Nordisk)이 USA Food and Drug Administration (FDA) 승인을 받았다.
데글루덱은 페놀(phenol)과 아연(zinc)를 포함하여 dihexamer 형태의 안정된 상태로 있게 되며 피하주사 후 페놀이 빠르게 분해되어 multi-hexamer 형태로 주입부위 에 남게 된다[13]. 이후 아연이 서서히 제거되면서 dimer나 monomer 형태로 분해되어 흡수되며 이런 monomer들의 배출단계가 데글루덱 흡수의 속도조절단계(rate-limiting step)로 여겨진다[14]. 피하주사 후 반감기는 약 25시간이 며[15] 작용 지속시간도 글라르진(란투스[Lantus]; Sanofi, Paris, France)이 20.5시간인데 비해 42시간으로 더 길다 는 장점을 가지고 있다[16-18]. 데글루덱은 11,000명 이상 의 제1형 및 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 진행된 다국가, 무작위, 오픈라벨, 평행 및 목표치료(treat-to-target) 3상
임상연구인 BEGIN 연구에서 그 효과를 입증하였다. 제1 형 당뇨병 환자에서 대표적인 기저인슐린인 글라르진과 비 교해 비슷한 공복혈당 및 당화혈색소 감소효과를 보였으며 [19,20], 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구에서도 인 슐린 투여경험이 없는 환자나 인슐린 사용경험이 있는 환 자에서 모두 글라르진과 비슷한 혈당강하 효과를 나타냈다 [21-23]. 제1형과 제2형 당뇨병 환자에서 긴 반감기로 인해 하루 중 일정한 시간에 투여하지 않아도 일정한 시간에 투 여하는 것과 비슷한 혈당강하 효과를 보여 일중 투여 시간 이 더 자유롭다는 장점을 보였다[24,25]. 제2형 당뇨병 환 자를 대상으로 시행된 데글루덱 주 3회 투여요법과 일 1회 투여요법, 글라르진 일 1회 투여요법의 비교연구에서 세 군 간 혈당강하 효과는 비슷했지만, 데글루덱 주 3회 투여 시 저혈당의 빈도가 유의하게 높게 나타나 저혈당의 위험성을 고려할 때 일 1회 투여법이 고농도의 인슐린이 투여되는 주 3회요법보다 안전한 것으로 나타났다[26]. 제1형 당뇨병의 경우 글라르진과 비교해 저혈당 발생빈도에서 유의한 차이 를 보이지 않았지만[19,20] 유지기간 동안 야간저혈당의 발 생이 감소하였으며[27], 제2형 당뇨병에서는 9%의 저혈당 감소와 26%의 야간저혈당 감소 효과가 유의하게 나타났다 [27].
데글루덱과 아스파르트 혼합제인 라이조덱은 70%의 데 글루덱과 30%의 아스파르트 혼합제로 하루 1회 내지 2회 투여할 수 있으며 일 2회 투여법의 경우 혼합형인슐린 2회 투여에 비해 혈당강하 효과는 우수하고 저혈당 위험은 유의 하게 낮은 것으로 보고되었고[28], 라이조덱을 사용한 다회 인슐린주사법(multiple insulin injuction)의 경우 데글루덱, 아스파르트를 이용한 다회인슐린투여법과 비교해 인슐린 주사 횟수는 1회 적고 야간저혈당의 빈도는 유의하게 감소 한 결과를 보였다[29].
2) 글라르진 U300 (Glargine U300)
글라르진 U300 (투제오 [Toujeo]; Sanofi, Paris, France) 은 란투스의 농축형으로 2015년 FDA와 유럽연합에서 시 판허가를 받은 상태로 국내도 최근 시판이 허가되어 올해
11월 출시되었다. U300은 이전에 사용되던 란투스가 밀리 리터(mL) 당100 단위(unit)의 인슐린을 포함하는 데 비 해 밀리리터당 300 단위의 고농축 인슐린을 포함하고 있 다. U300은 란투스에 비해 긴 반감기 및 작용시간(36시간) 을 가지고 있어 기저인슐린으로서 더 안정적이고 지속적 인 혈당강하 효과를 나타냈다[30]. U300의 효능과 안전성 을 확인하기 위해 다국가, 무작위, 오픈 라벨, 대조, 평행 및 목표치료, 3상 방식으로 3,500명 이상의 환자를 대상으로 Edition 연구가 시행되었다. 549명의 제1형 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구에서 U300은 란투스와 혈당강하 효과 및 저혈당 유발 빈도에서 유의한 차이가 없었으나 U300 사용 군에서 야간저혈당 발생이 유의하게 낮은 것으로 나타났다 [31,32]. 제2형 당뇨병의 경우 U300은 란투스에 비해 지속 적인 혈당유지 효과, 야간저혈당, 저혈당의 발생 및 체중 증 가에 있어 유의한 이점이 있는 것으로 보고되었다[33-39].
또한 U300의 경우 란투스에 비해 농축되어 있어, 최근 국내 당뇨병 환자에서도 인슐린저항성이 높아져 인슐린 투여용 량이 점차 늘고 있다는 것을 고려할 때 인슐린 투여용량이 많이 요구되는 환자에게 투여 방법 면에서도 효과적일 것으 로 여겨진다.
3) 페그리스프로(basal insulin PEGlispro)
페길레이티드 리스프로(PEGylated lispro, PEGlispro)는 기저인슐린으로 개발되어 3상 임상시험 중으로(IMAGINE 연구) 인슐린글라르진에 비해 당화혈색소 감소효과가 크 고 야간저혈당 발생률이 낮은 것으로 알려졌으며, 제1형 당 뇨병 환자에서의 3상 임상시험 결과는 올해 미국당뇨병학 회 학술대회에서도 발표된 바 있다[40]. 초속효성인슐린 인 휴마로그의 주성분인 인슐린리스프로(insulin lispro) 의 lysine B28부위에 단백질과 결합하는 비독성 중성폴리 에테르인 폴리에틸렌 글라이콜(polyethylene glycol, PEG) 이 결합하는 페길레이션(PEGylation)을 통해 만들어지며 [41], 페길레이션된 단백질은 그 크기가 커져 사구체에서 잘 여과되지 않아 반감기가 증가하게 된다[42]. 1상 임상시 험에서 반감기는 24~48시간으로 측정되었고 작용 지속시
간은 36시간 이상 지속되는 것으로 보고되었다[43]. 제1형 당뇨병 환자를 대상으로 시행된 무작위, 오픈라벨, 교차, 2 상 임상연구에서는 글라르진과 혈당강하 효과는 비슷한 것 으로 나타났으며 공복혈당은 글라르진에 비해 유의하게 감 소하였다. 또, 글라르진이 평균 0.69 kg의 체중 증가가 있 었던 반면, 페그리스프로 사용군에서는 평균 1.2 kg의 체중 감소가 있었다[44]. 제2형 당뇨병 환자에서 시행된 다국가, 무작위, 오픈라벨, 2상 연구에서는 글라르진과 비슷한 공복 혈당과 당화혈색소 감소효과를 보였으나 유의한 체중 감소 와 저혈당, 야간저혈당의 감소를 보였다[45]. 제1형과 제2 형 당뇨병 환자군 모두에서 페그리스프로군의 트렌스아미 나제(transaminase)와 중성지방(triglycerides) 수치가 유 의하게 증가하였음이 보고되었으며[44,45], 이는 페그리스 프로의 경우 글라르진에 비해 혈당강하 기전에 있어 말초 보다 간에서 더 많은 역할을 하기 때문인 것으로 여겨진다 [46,47]. 현재 이로 인한 지방간 등의 부작용을 고려해 임상 데이터를 더 수집하는 중이다. 새로 출시된 기저 인슐린 제 제의 차이점은 Table 1과 같다.
2. 초속효성인슐린(rapid-acting insulin)
초속효성인슐린은 식후혈당조절과 야간저혈당 등의 감 소에 도움을 주며 인슐린 PH-20, 린제타, faster acting insulin aspart 등이 최근 개발중인 초속효성인슐린들 이다. 인슐린 PH-20은 투여 약물의 흡수와 확산을 돕
는 recombinant human hyaluronidase (rHuPH20)를 insulin과 결합시킨 것으로 투여 시 더 빠른 흡수와 인슐린 흡수의 안정성을 가지고 있으며[48] 제1형 당뇨병 환자에 서 기존 인슐린과 병합투여 시 더 빠른 혈당강하 효과를 나 타내는 것으로 나타나 20 mg/dL 이상 개선된 식후혈당 강 하효과를 보였다[49]. 린제타는 regular human insulin에 ethylenediaminetetra-acetic acid와 citric acid를 포함시켜 만든 인슐린으로 인슐린이 hexamer의 형태로 결합하는 것 을 억제하여 monomer 상태로 머물러, 보다 빠른 흡수와 작 용을 하도록 만든 제제이다[50].
제1형 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구에서 빠른 작용과 식후혈당 감소효과를 보였으며 regular human insulin과 인슐린리스프로에 비해 더 안정적인 대사작용을 나타냈다 [50,51]. Fast-acting insulin aspart는 인슐린아스파르트 (insulin aspart)에 nicotinamide와 arginine이 포함된 제 제로 인슐린아스파르트에 비해 빠른 작용 속도와 최대 혈중 농도 도달 속도를 보여 빠른 혈당강하를 보이는 것으로 나 타났다[52]. 최근 2,000명 이상의 제1형, 제2형 당뇨병 환 자를 대상으로 시행된 3상 연구결과(onset trial)가 최근 발 표되었으며, 제1형 당뇨병 환자에서 노보래피드(insulin aspart) 사용군에 비해 유의한 식후혈당 강하효과와 당화혈 색소 감소를 보였으나 제2형 당뇨병 환자에서는 식후 1시간 혈당만 유의한 감소효과를 보였을 뿐, 식후 2시간 혈당과 당 화혈색소 감소는 노보래피드군과 유의한 차이를 보이지 않 았다.
Table 1. Comparison of novel basal insulins
Basal insulin Degludec Glargine U300
Half-life (h) 25 19
Drug action duration (h) 42 36
Units per mL 100 300
Drug content of one pen 300 U/3 mL 450 U/1.5 mL
Storage conditions of an opened pen Below 30℃ for 8 weeks Below 30℃ for 6 weeks
3. 흡입인슐린(inhaled insulin)
새로운 형태의 초속효성 recombinant human insulin 으로 현재까지는 유일한 흡입형 인슐린 제제인 어프레자 (Afrezza inhalation powder; Sanofi)는 2014년 FDA 승 인 후 2015년 시판되어 미국에서 판매 중이다. 흡입 후 바 로 폐에 도달하여 5~7초 이내에 혈류에 도달한다. 식사하 기 20~30분 전에 투여해야 하는 인슐린 주사제와는 달리, 식탁에 앉으면서 흡입해도 되는 장점이 있으며 12~17분 내 에 인슐린 혈중농도가 최대로 상승했다가 180분 내 작용이 사라져 저혈당의 위험이 적다[53,54]. 임상시험에서 초속효 성인슐린인 인슐린아스파르트와 비교해 비슷한 혈당강하 효과를 보였으며 아스파르트에 비해 저혈당 발생과 체중 증 가가 적다는 장점을 지녔으나 기침이 가장 빈번한 부작용으 로 사용중단의 원인이 되었으며[55,56], 천식이나 만성폐쇄 성폐질환 환자에서는 사용이 금기로 되어 있다. 2006년 최 초의 흡입형 인슐린으로 출시되었던 엑주베라(Exubera;
Pfizer, New York City, NY, USA)의 경우 가격과 용량조 절 면에서 문제가 되어 출시 2년 후 매출감소로 인해 2007 년도에 시장에서 퇴출된 바 있어 흡입형 인슐린제제의 사용 확산여부는 좀 더 지켜봐야 할 것으로 보인다.
4. 그 외 새로운 인슐린 투여 방법들
최근 피내인슐린(intradermal insulin) 투여를 위해 미세 바늘을 사용한 주사가 개발되어 임상 시험 중에 있으며 초 음파나 열을 이용해 인슐린을 투여하는 인슐린부착포 등이 개발 중에 있다[57]. 또한 여러 경구형인슐린이 개발되어 1 상, 2상시험 중에 있으며 혈당강하 효과를 보이고 있으나 아 직은 개발 초기단계로 더 많은 연구와 데이터의 축적이 필 요할 것으로 여겨진다.
결론
인슐린이 당뇨병 환자의 치료에 사용된 이후 인슐린의 종
류와 투여방법에 있어 많은 개발과 발전이 있어 왔다. 하지 만 강력한 혈당강하 효과에도 불구하고 여러 부작용으로 인 해 사용에 제한이 있어 최근 부작용을 줄이기 위한 여러 약 제와 투여방법이 개발 중에 있다. 새로운 기저 인슐린은 저 혈당 발생을 낮추는 것 외에도 반감기가 길다는 특징을 가 지고 있다. 데글루덱의 경우 최대 42시간 동안 효과가 지속 되어 하루 중 일정한 시간에 투여해야 하는 불편함을 최소 화했으며 일정한 작용으로 더 안정적인 혈당유지 효과를 나 타냈다. U300은 글라르진에 비해 긴 작용시간을 가지고 있 어 투여시간의 유연성을 더 가질 수 있게 되었고 한 번에 많 은 양의 인슐린을 투여할 수 있도록 농축되었다는 장점을 가지고 있다. 페그리스프로의 경우 긴 작용 시간과 더불어 체중 감소 효과를 보였으며 여러 새로운 초속효성인슐린들 은 식후혈당 강하와 야간 저혈당 발생감소에 도움을 줄 수 있을 것으로 보인다. 이외에도 1주 제형의 인슐린이나 인슐 린과 GLP-1유사체 복합제들이 개발되어 임상시험 중에 있 으며 최근 특허가 종료되기 시작한 인슐린 제제들의 바이오 시밀러(biosimilar) 제품 출시에 의한 인슐린 가격하락도 기 대할 수 있을 것이다. 흡입제, 피내주사제, 인슐린부착포, 경구형인슐린 등의 새로운 인슐린 투여방법의 개발은 인슐 린사용에 대한 환자의 순응도를 높이고 주사 시 통증으로 부터 해방시켜 줄 수 있을 것으로 기대된다. 이와 같은 여러 새로운 인슐린제제들의 개발이 당뇨병 환자의 인슐린사용 에 있어서 여러 제한점을 해소해 줄 것으로 기대되나 이러 한 장점들이 가격 대비 높은 효과를 지니지 못할 경우 엑주 베라의 경우처럼 시장에서 퇴출될 수도 있기에 새로 출시되 거나 개발중인 약제들은 약제의 장점과 더불어 경제적인 측 면도 반드시 같이 고려되어야 할 것이다.
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