선천성 갑상선기능저하증에 대한
신생아 선별검사의 재검율, 소환율 및 참고치 설정
이정명․최태윤*․이동화*․이동환**
건양의대 서울병원 임상병리과, 순천향대학교 의과대학 임상병리학교실*, 소아과학교실**
Recheck Rate, Recall Rate and Reference Range of the Neonatal Screening Test for Congenital Hypothyroidism
Jung Myung Lee, Tae Youn Choi*, Dong Wha Lee*, and Dong Hwan Lee**
Department of Clinical Pathology, College of Medicine, Konyang University, Seoul, Korea,
Department of Clinical Pathology* and Pediatrics**, College of Medicine, Soonchunhyang University, Seoul, Korea
Background：Recently neonatal mass screening tests on inborn errors of metabolism have been increased rapidly. Enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA) as a thyroid stimulating hormone (TSH) test method influenced by variable test condition. Recheck rate and neonatal recall rate secondary to the false positive results can be increased according to the range of reference value.
Methods：Neonatal screening test for TSH drawn out the capillaries of 22,182 infants' heels requested from March 1995 to August 1999 at the Soonchunhyang University Hospital. The measurement of TSH was performed by ImmuChem N-TSH (ICN Pharmaceuticals Inc., USA) reagent. The recheck rate and recall rate was produced by established reference range (20 µIU/mL). The correlation between ImmuChem N-TSH and Enzaplate N-TSH (Bayer Diagnostic Ltd., Japan) reagents was evaluated by 50 TSH control samples with low, middle and high concentration. Through two reagents each reference value was analyzed in the 438 newborns requested at screening test since September 1999.
Results：The recheck rate and recall rate of TSH screening test used for ImmuChem N-TSH reagent were 2.16% and 0.93%. The correlation between ImmuChem N-TSH and Enzaplate N-TSH reagents was very good (r=0.996). The 95% reference ranges (mean±2SD) of TSH used for two reagents were 0-19.64 µIU/mL (mean±SD = 7.38±6.14 µIU/mL) and 0-14.80 µIU/mL (mean±SD = 4.60±5.10 µIU/mL), respectively. The reference range of TSH was significantly different between two reagents (P<0.001).
Conclusions：TSH of congenital hypothyroidism had shown a tendency that recheck rate and recall rate are rather higher than that of foreign countries. As the reference range demonstrates different results, it is better to establish an appropriate reference range of each reagent under intensive quality control.
Key Words：Inborn errors of metabolism, Neonatal screening test, Reference range, Hypothyroidism, TSH
교신저자：최태윤
우) 140-743 서울시 용산구 한남동 657-58 순천향대학병원 임상병리과
전화：02)709-9425, FAX：02)790-5820 E-mail：[email protected]
선천성 대사이상질환에 대한 신생아 선별검사가 1985년 국 내에 도입된 이후, 1991년부터 정부의 모자보건사업으로 저소득층 신생아를 대상으로 페닐케톤뇨증, 선천성 갑상선 기능저하증, 단풍당뇨증, 호모시스틴뇨증, 갈락토스혈증의 5개 질환에 대한 검사를 무료로 실시한 결과 갑상선기능저 하증은 약 1/4,000명, 페닐케톤뇨증은 약 1/70,000명의 빈도로 발생하는 것으로 알려졌다[1]. 그 후 1997년부터 전국에서 태어나는 모든 신생아를 대상으로 발생 빈도가 높 은 갑상선기능저하증과 페닐케톤뇨증에 대한 검사를 정부 지원사업으로 무료로 실시함에 따라 선천성 대사이상질환에 대한 선별검사를 받는 신생아와 검사 실시기관이 점점 많아 졌다[2].
선천성 갑상선기능저하증에 대한 신생아 선별검사가 우 리나라에 도입된지 15년이 지난 현재 검사방법은 초기의 방사면역법에서 효소면역법(Enzyme linked immunosor- bent assay : ELISA)으로 전환하고 있다[1,2]. 효소면 역법에 의한 갑상선 자극 호르몬(thyroid stimulating hormone, TSH) 선별검사는 검사 시약의 종류가 많고, 검 사 조건에 따라 결과치에 영향이 많으므로 시약에 따라 참 고치를 다르게 설정할 필요가 있으나 대부분의 검사기관들 이 동일한 참고치를 사용하는 경향이 있다. 신생아 선별검 사는 참고치의 설정 기준에 따라 위양성율이 높으면 재검율 이 증가할 수 있고 위음성율이 높으면 환아를 발견하지 못 할 수 있으므로 적절한 참고치의 설정이 중요하다. 외국의 경우 검사실 자체의 재검율은 약 1.2-3.3% 정도이고 신생 아 소환율은 0.2-3.3%라고 하며, 1차 선별검사에서 이상 이 있는 신생아중 선천성대사질환으로 진단되는 경우는 2%
정도라고 한다[3-5]. 국내의 경우 TSH의 재검율과 신생아 소환율에 대한 보고로는 송 등[6]이 1,210 명의 신생아를 대상으로 방사 면역법에 의하여 TSH를 측정한 결과 15 µIU/mL이상을 기준으로 한 소환율은 8.01%라고 보고하 였을 뿐이다.
이에 본 연구자는 우리나라에서의 TSH 신생아 선별검사 에 대한 재검율과 소환율을 알아보고 국내에서 주로 사용하 고 있는 시약에 대하여 적절한 참고치 기준을 설정하고자 하였다.
대상 및 방법 1. 대상
1995년 3월부터 1999년 8월까지 순천향대학병원에 선 천성대사이상 질환에 대한 선별검사를 의뢰한 신생아 22,182명을 대상으로 하여 TSH의 측정치를 후향적으로 분석하였고, 시약간의 TSH 측정치 차이를 보기 위하여 TSH 정도관리용 대조물질을 저농도, 중간농도 및 고농도
2. 방법 1) 검체
검체는 생후 48시간에서 7일 사이에 신생아의 발 뒷꿈치 를 천자하여 모세혈을 선천성대사이상 검사용 채혈지에 묻 혀 채취하였고 음지에서 완전히 건조시킨 후 비닐봉투에 넣 어 냉장 보관하였다가 검사를 실시하였다.
2) 재검 및 소환 판정 기준
신생아 22,182명을 대상으로 ImmuChem N-TSH 시 약(ICN Pharmaceuticals Inc., USA)과 microplate 자 동판독기를 이용한 효소면역법으로 TSH를 측정한 결과 기 존 참고치인 20 µIU/mL 이상일 경우 동일 검체로 재검사 를 실시하였고 재검 결과가 20 µIU/mL 이상일 경우 정밀 검사를 하기 위한 소환 대상자로 정하였다.
3) 두 시약 사이의 TSH 측정치 비교
기존 시약인 ImmuChem N-TSH 시약 및 비교 시약인 Enzaplate N-TSH (Bayer Diagnostic Ltd., Japan) 를 사용하여 저농도, 중간농도, 고농도가 고르게 분포된 50 검체에 대한 TSH 측정치 사이의 상관성 및 유의성을 분석 하였다.
4) 참고치 설정
ImmuChem N-TSH 시약을 사용하여 검사한 신생아 22,182명의 결과치에 대하여 95% 참고치 범위(mean±
2SD)를 산출하였다. 또한 438명의 신생아 검체를 대상으 로 새로운 참고치를 설정하기 위하여 ImmuChem N-TSH 시약 및 Enzaplate N-TSH 시약으로 TSH를 측정한 후 95% 참고치 범위를 산출하고 비교 분석하였다.
3. 통계
IBM PC용 통계 프로그램인 SPSS (version 7.52)를 이용하여 유의성 검정을 시행하였다. 95% 참고치는 평균
± 2 x 표준편차(mean±2SD)로 설정하였고, 두 시약을 이용한 TSH 측정치 사이의 유의성 검정은 대응표본 T 검 정을 실시하였으며, 두 시약에 의한 TSH 측정치 사이의 상관성에 대한 분석은 선형 회귀분석을 실시하였다. 통계적 유의성은 P 값 0.05 미만을 기준으로 하였다.
결 과 1. 1차 재검율과 신생아 소환율
ImmuChem N-TSH 시약의 기존 참고치(20 µIU/mL) 를 기준으로 산출한 TSH 검사의 1차 재검율은 2.16%
Table 1. Comparison of TSH between ImmuChem N-TSH and Enzaplate N-TSH reagents
Manufacturer ImmuChem N-TSH Enzaplate N-TSH
Number of sample 438 438
Mean (μIU/mL) 7.38 4.60
Standard deviation 6.14 5.10
95% reference range 0 - 19.64 0 - 14.80
* P-value < 0.001
Fig. 1. Correlation of TSH between ImmuChem N-TSH and Enzaplate N-TSH reagents (480/22,182명)이었고, 신생아 소환율은 0.93% (206/
22,182명)이었다.
2. 두 시약에 의한 TSH 측정치 사이의 상관성
TSH가 저농도, 중간농도 및 고농도로 고르게 분포한 50 검체에 대하여 ImmuChem N-TSH 시약 및 Enzaplate N-TSH 시약을 사용하여 측정한 TSH 사이의 상관성은 매 우 높았다(r=0.996) (Fig. 1).
3. TSH 참고치 비교
ImmuChem N-TSH시약으로 검사한 신생아 22,182명 에 대한 95% 참고치 범위는 0-19.55 µIU/mL (mean±
SD = 8.07±5.74 µIU/mL)였다. 1999년 9월부터 의뢰 된 438명의 신생아로부터 산출한 95% 참고치 범위는 ImmuChem N-TSH 시약은 0-19.64 µIU/mL (mean±
SD = 7.38±6.14 µIU/mL)이었고, Enzaplate N-TSH 시약은 0-14.80 µIU/mL (mean±SD = 4.60±5.10 µIU/mL)였으며, 두 시약의 평균치 사이에 유의한 차이가 있었다(P<0.001) (Table 1).
고 찰
선천성 갑상선기능저하증에 대한 TSH 신생아 선별검사 는 검사방법과 사용시약에 따라 측정치가 다르다. 대한임상 검사 정도관리협회의 선천성 대사이상검사에 대한 외부정도
관리 결과에 의하면 선천성 갑상선기능저하증에 대한 TSH 신생아 선별검사 방법은 효소면역법이 78.4%, 방사면역법 이 21.6%를 차지하고 있으며, 효소면역법에서는 Immu Chem Neonatal TSH-MW (ICN Pharmaceuticals Inc, USA) 시약을 가장 많이 사용하고 있었고, Enzaplate N-TSH (Bayer Diagnostic Ltd, 구 Chiron, Japan) 시약, Microplate Neonatal TSH (Bio-Rad Labora- tories, USA) 시약 등의 순이다[7,8]. TSH 측정치는 효 소면역법보다는 방사면역법에서 높은 경향을 보였고, 효소 면역법의 경우 Enzaplate N-TSH 시약이 가장 낮고 ImmuChem N-TSH 시약, Microplate N-TSH 시약 순 으로 높은 경향을 보였으며, 동일한 검체에 대한 검사 결과 가 사용한 시약에 따라 정상 혹은 비정상으로 다르게 보고 되는 경우도 있었다[7,8]. 이것은 선천성 대사이상질환 선 별검사 결과의 판독시 각 시약에 따라서 적절한 참고치를 설정하여 적용하는 것이 매우 중요함을 나타낸다.
TSH 선별검사에 대한 양성 기준은 면역형광법의 경우 12 µIU/mL 이상[9], 20 µIU/mL 이상[2,3,10], 25 µIU/mL 이상[11]으로 보고자에 따라 다르다. 효소면역법 을 이용한 TSH의 95% 참고치 범위(mean±2SD)도 검사 방법과 사용 시약에 따라 다르게 보고하였다. ImmuChem N-TSH 시약과 Microplate N-TSH 시약은 20µIU/mL.
를 참고치로 제시하고 있으나 Enzaplate N-TSH 시약은 17 µIU/mL를 참고치로 제시하고 있다[12,13,14].
Charoensiriwatana 등[11]은 방사면역법을 이용한 결과
환율은 0.2% 또는 0.3% (99.7% 참고치, mean±3SD) 가 적절하다고 하여 이에 준하는 소환 기준치를 설정하기도 한다[6,15]. Sutherland 등[15]은 스코틀랜드에서 갑상 선기능저하증에 대한 TSH 선별검사를 방사면역법으로 실 시한 결과 99.7%에서 25 µIU/mL 미만이었고 0.24%가 25-50 µIU/mL이었으며, 50 µIU/mL 이상인 11명중 9명 이 갑상선기능저하증으로 진단되었다고 보고하였다. 송 등 [6]은 신생아 소환 기준치를 처음에는 0.2% 소환율 기준 치인 15 µIU/mL로 설정하였으나 실제적으로 소환율이 8.0%로 매우 높게 나타나 검사 측정치를 다시 분석한 후 0.3% 소환 기준치인 22 µIU/mL로 재조정하였다고 보고 하였다. 효소면역법을 사용한 본 연구에서 ImmuChem N-TSH 시약을 사용하여 22,182명의 신생아를 대상으로 측정한 TSH의 95% 참고치 범위는 0-19.55 µIU/mL (mean±SD = 8.07±5.74 µU/mL)로 시약 제조사에서 제시한 20 µIU/mL를 판정 기준으로 사용하여도 문제가 없을 것으로 생각하였고 0.3% 소환율 기준치는(99.7% 참 고치)는 25.29 µIU/mL로 산출되었다.
Griffiths 등[16]은 신생아 소환 기준을 40 µIU/mL 이상으로 설정하였을 때 소환율이 0.1%이었으며, 그 중 38.7%가 환자로 진단되었다고 보고하였다. Leger 등[17]
은 선천성 갑상선기능저하증으로 진단된 959명중 16명 (1.7%)이 1차 신생아 선별검사에서 TSH 측정치가 30-50 µIU/mL로 나왔다고 보고하면서 위양성 영역인 30-50 µIU/mL 범위의 TSH 치를 재검영역으로 설정하여 2차 검 사를 위하여 신생아를 소환해야 한다고 하였다. 일본은 1차 TSH 선별검사를 기준으로 상위 3%를 동일검체로 재검을 실시하여 그 중 상위 3%를 신생아 소환 대상자로 정하고 있다[5]. ImmuChem N-TSH 시약을 사용한 본 연구에 서는 시약 회사에서 설정한 20 µIU/mL 이상을 재검기준 으로 하였다.
여러 국가에서 TSH 검사 방법에 따른 재검율과 신생아 소환율 및 환자로 진단된 비율에 대한 연구에 의하면 Xi[4]는 중국에서 효소면역법으로 검사하고 재검기준을 20 µIU/mL 이상으로 설정하였을 때 선별검사 양성율은 0.73%, 선별검사 양성으로 인한 소환 대상자 중 63.7%만 재검을 받았고 선별검사 양성자 중 실제 환자수 2.15%라 고 하였다. Ma 등[3]은 중국에서 면역형광법으로 검사하고 재검 기준을 20 µIU/mL 이상으로 설정하였을 때 재검율 1.27%, 소환율 0.2%이었으나 방사면역법에서는 재검율 0.8%, 소환율 0.1%로서 방사면역법이 면역형광법보다 재 검율과 소환율이 낮았다고 하였다. Miyai 등[18]은 방사면 역법으로 측정시 효소면역법보다 신생아 소환율이 높다고 하였다. 에스토니아에서는 면역형광법으로 TSH를 측정하
등[20]은 0.35%, Ward 등[21]은 2.25%로 보고하였다.
국내에서는 송 등[6]이 1,210명의 신생아를 대상으로 방사 면역법으로 TSH를 측정하고 15 µIU/mL 이상을 소환기준 으로 적용한 결과 8.0%의 소환율을보였다고 보고하였다.
효소면역법을 사용한 본 연구에서는 1차 재검율이 2.16%
이었고, 재검후 신생아 소환율은 0.93%로 외국의 연구 결 과와 비교하여 약간 높게 나타났다. 이와 같이 소환율이 0.16%에서 8.0%까지 크게 차이나는 이유는 소환 참고치 의 설정 방법이 보고자마다 다르기 때문이다. 본 연구 대상 에 대하여 99.7% 참고치인 25.29 µIU/mL를 소환 기준 치로 설정하였을 때의 실제 소환율은 0.6%이었다.
갑상선기능저하증에 대한 신생아 선별검사로 사용되는 TSH 검사는 갑상선기능저하증에 대한 가장 예민한 검사이 지만 환자의 6-12%에서는 위음성 결과를 보이고[22], 미 숙아, 심한 스트레스를 받은 아이, 저출생 체중아, 분만 전 후 임산부나 신생아의 요오드 노출, 모체의 갑상선 항체, 양막질환, 제왕절개술 등의 경우 신생아에서 일시적으로 TSH가 증가하여 위양성을 보일 수 있으므로[23,24,25]
이런 경우 선별검사로서 TSH와 T4 검사를 병행하는 것이 좋다고 한다[25]. Griffiths 등[16]도 갑상선기능저하증에 대한 1차 선별검사에서 TSH가 20 µIU/mL 이상인 경우 위양성 유무를 확인하기 위하여 T4 검사를 병행하는 것이 바람직하다고 주장하였다. 일시적인 갑상선기능저하증의 원 인 중 50% 이상이 요오드에 노출되어 발생하므로 임산부 의 처치 또는 신생아 제대 소독시 요오드가 포함된 소독제 대신 알코올, chlorhexidine 등과 같은 소독제로 대치하여 사용해야만 한다[24,26]. 정상아에서도 혈중 TSH는 출생 직후 높은 수치를 보이기 때문에 생후 48시간 이전에 채혈 하여 검사한 경우 위양성으로 인한 신생아 소환율이 높으므 로[22,23,27,28] 신생아 선별검사를 위한 검체는 일반적 으로 생후 3-7일 사이에 채혈하여 검사하는 것이 바람직하 다.
효소면역법에 의한 TSH 신생아 선별검사는 발뒷꿈치의 모세혈을 채혈지에 묻혀 건조시킨 후 채혈지로부터 다시 TSH 성분을 용출시켜 microplate를 사용하여 수기법 또 는 반자동법으로 실시하기 때문에 채혈부터 용출까지의 절 차와 검사과정이 복잡하여 검사 매 단계마다 오차가 발생할 요인이 많다. Leger[29]는 선천성 갑상선기능저하증에 대 한 신생아 선별검사에서 위음성율이 3%이었으며, 위음성이 었던 50명을 분석한 결과 27명은 검체 채취 또는 TSH 검 사의 기술적 오차로 인한 것이었다고 하였다.
신생아 선별검사의 재검율과 소환율은 참고치의 설정 기 준에 따라 변하므로 숙련된 검사자에 의하여 철저한 정도관 리하에 적합한 신생아 검체를 대상으로 검사를 실시하여 적
절한 참고치를 설정하는 것이 바람직하다. 그리고 서로 다 른 시약에 대한 적절한 TSH 참고치를 설정하기 위하여 438명의 신생아를 대상으로 한 본 연구 결과 ImmuChem N-TSH 시약을 사용하여 효소면역법으로 측정한 95% 및 99.7% 참고치 범위는 0-19.64 µIU/mL 및 0-25.80 µIU/mL (mean±SD = 7.38±6.14 µIU/mL)로 산출되 었으나 Enzaplate N-TSH 시약을 사용하여 측정한 95%
및 99.7% 참고치범위는 0-14.80 µIU/mL 및 0-19.9 µIU/mL (mean±SD = 4.60±5.10 µIU/mL)로 Immu Chem N-TSH 시약보다 유의하게 낮으므로(P<0.001) 사 용하는 시약에 따라 참고치를 다르게 설정할 필요가 있을 것으로 생각한다.
우리나라의 경우 선천성대사이상검사를 실시하고 있는 대부분의 기관들이 연륜이 짧고 사용하고 있는 검사 방법과 시약이 다양하며, 검사자가 자주 바뀌므로 검사수기의 표준 화 및 철저한 정도관리하에 위양성 및 위음성이 많지 않도 록 시약에 따라 적절한 참고치를 설정하는 것이 요구된다.
선천성 갑상선기능저하증에 대한 선별검사의 이상적인 신생아 소환율은 0.3% 정도가 적절하다고 제시되고 있는 것과 본 연구 결과의 소환율 0.93%를 비교하여 볼 때 앞 으로 불필요한 신생아의 소환율을 줄이기 위해 현재의 95% 참고치의 범위를 99.7% 참고치로 재설정하는 것도 필요할 것으로 생각한다.
요 약
배경：선천성대사이상 질환인 갑상선기능저하증에 대한 선별 검사인 갑상선자극호르몬(thyroid stimulating hor- mone, TSH) 검사는 최근 정부 지원사업으로 무료로 실시 함에 따라 급격히 증가하고 있으며 검사 방법도 방사면역법 에서 효소면역법으로 전환되고 있다. 최근 주로 사용되는 효소면역법은 검사 조건에 따라 측정치에 영향이 많고 참고 치의 설정 기준에 따라 위양성으로 인한 재검율 및 신생아 소환율이 증가할 수 있고, 위음성으로 인하여 환자를 진단 하지 못하여 정신 지체아가 될 수 있으므로 적절한 참고치 설정이 중요하다. 본 연구자는 지금까지의 TSH 선별검사 결과를 토대로 재검율 및 신생아 소환율을 분석하고, 국내 에서 주로 사용하고 있는 시약에 대한 적절한 참고치 기준 을 설정하고자 하였다.
방법：1995년 3월부터 1999년 8월까지 순천향대학병원 에 선천성대사이상질환에 대한 선별검사를 의뢰한 신생아 22,182명을 대상으로 생후 48시간에서 7일 사이에 발뒷꿈 치의 모세혈을 묻혀 건조한 채혈지를 사용하여 Immu Chem Neonatal TSH-MW ELISA (ICN Pharmaceu- ticals Inc, USA) 시약으로 측정한 TSH를 기존 참고치인 20 µIU/mL 미만을 기준으로 자체 재검율과 신생아 소환 율을 산출하고, 저농도, 중간농도 및 고농도가 고르게 분포
된 TSH 정도관리 물질 50개를 이용하여 ImmuChem N-TSH시약과 Enzaplate N-TSH 시약 사이의 상관성을 평가하고, 1999년 9월부터 선별 검사가 의뢰된 신생아 438명을 대상으로 ImmuChem N-TSH시약과 Enzaplate N-TSH 시약으로 측정한 TSH에 대하여 각각의 참고치를 분석하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
결과：신생아 22,182명의 검체에 대하여 ImmuChem N-TSH 시약으로 측정한 TSH의 재검율은 2.16%이었고 신생아 소환율은 0.93%이었으며, 95% 참고치는 0-19.55 µIU/mL(mean±SD = 8.07±5.74)이었다. TSH를 고농 도, 중간농도, 저농도로 고르게 분포시킨 50검체에 대하여 ImmuChem N-TSH 시약과 Enzaplate N-TSH 시약을 사용하여 측정한 TSH 측정치 사이의 상관성은 매우 높았 다(r=0.996). 신생아 438명을 대상으로 산출한 TSH의 95% 참고치 범위는 Enzaplate N-TSH 시약이 0-14.80 µIU/mL (mean±SD = 4.60±5.10)로 ImmuChem N-TSH 시약의 0-19.64 µIU/mL (mean±SD = 7.38
±6.14)보다 유의하게 낮았다(P<0.001).
결론：선천성 갑상선기능저하증에 대한 TSH 신생아 선 별검사에 시약 회사에서 제시한 참고치를 적용한 결과 재검 율과 신생아 소환율이 외국의 경우보다 약간 높은 경향을 보였고, 시약의 제조 회사에 따라 참고치 범위가 다르므로 각 시약마다 적절한 참고치를 설정하여 적용하는 것이 좋을 것으로 생각한다.
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