http://dx.doi.org/10.7570/kjo.2012.21.4.197 pISSN 1226-4407, eISSN 2234-7631
서 론
비만은 섭취에너지가 소비에너지를 초과하여 체내에 과 도한 지방이 축적되는 상태로 제2형 당뇨병, 관상동맥 질환, 고혈압 등의 대사성 질환 발생과 유방암, 대장암, 췌장암, 자궁내막암, 전립선암 등의 암 발생과도 밀접한 관련이 있
다.
1-3)10% 정도의 체중 감량만으로도 비만과 관련된 여러
가지 질환에 의한 합병증을 크게 감소시킬 수 있기 때문에 비만의 치료는 매우 중요하다.
4-6)비만의 기본적인 치료 방법은 식사, 운동 및 행동수정 요 법이며 약물 요법은 이들의 보조적인 치료법이나 실제로는 생활습관교정만으로 체중 감량이 효과적이지 않은 경우가 많기 때문에 상당수의 환자에서 약물 치료를 병행하게 된다.
대한 비만학회에서는 체질량지수가 25 kg/m
2이거나, 23 kg/m
2이상이고 심혈관계 합병증 및 수면 무호흡증 등의 합 병증이 동반된 경우 생활습관교정과 함께 약물치료를 시도 해 볼 수 있다고 하였다. 약물 사용 후 3개월 내에 5~10%
비만의 약물치료: 허가된 약물을 중심으로
Drug Therapy for Obesity
김경수․박석원*
차의과학대학교 분당차병원 내과
Kyung Soo Kim, Seok Won Park
*Department of Internal Medicine, CHA Bundang Medical Center, CHA University, Seongnam, Korea
요 약
비만이 각종 대사성 질환이나 암 발생과도 연관이 있는 것 은 널리 알려져 있고, 체중 감량이 비만과 관련된 여러 가지 질환에 의한 합병증을 크게 감소시킬 수 있기 때문에 비만의 치료는 매우 중요하다. 그러나 비만의 기본적인 치료 방법인 생활 습관 교정만으로는 체중 감량이 효과적이지 않은 경우가 많아 상당수의 환자에서 약물 치료가 필요하다.
현재 우리나라에서 체중 감량을 위해 장기간 사용이 허가된 약제로 올리스타트가 있고, 단기간 사용이 허가된 약제로는 펜 터민, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 마진돌이 있다. 최근 미 국식품의약품안전청에서는 로카세린과 펜터민/토피라메이트 복합제가 비만치료제로 사용이 허가되었다. 이외에도 현재 여 러 약물들이 개발 중으로 지속적인 관리가 필요한 비만의 치 료에 약물치료가 더욱 중요한 역할을 담당하게 될 것으로 생 각된다.
중심단어: 비만, 약물치료
ABSTRACT
Obesity is associated with a substantial increase in metabolic disorders and various cancers. As weight loss achieved with lifestyle intervention is modest, there is a need for drug treatment.
Orlistat, phentermine, diethylpropion, phendimetrazine, mazindol have been approved as anti-obesity drugs by Korea Food and Drug Administration. Among these drugs, orlistat is the only approved drug for long-term weight management.
The U.S. Food and Drug Administration approved lorcaserin for treatment of obesity in June 2012. Qsymia is a combination of phentermine and topiramate that was approved by USFDA in July 2012. There are currently a large number of drugs for the treatment of obesity undergoing research and development. Drug therapy may play an important role in the treatment of obesity.
Key words: Obesity, Drug therapy
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Received: Nov. 16, 2012; Reviewed: Dec. 13, 2012; Accepted: Dec. 13, 2012
Corresponding author: Seok Won Park, Department of Internal Medicine, CHA Bundang Medical Center, CHA University,
59 Yatap-ro, Bundang-gu, Seongnam-si, Gyeonggi-do, 463-712, South KoreaTel: 82-31-780-5211, Fax: 82-31-780-5208, E-mail: [email protected]
* This is an Open-Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/
by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
의 체중 감량이 없거나 동반 질환의 개선효과가 보이지 않 으면 약제 변경을 고려하여야 한다고 권고하고 있다.
과거 사용되었던 약물
펜플루라민(fenfluramine)과 덱스펜플루라민(dexfenfluramine) 은 세로토닌(serotonin) 농도를 높여 에너지 대사는 증가 시키고 식욕은 감소시킴으로써 체중감소 효과를 보여 미국 식품의약품안전청(U.S. Food and Drug Administration, USFDA)의 승인을 받았으나(fenfluramine은 phentermine과 복합제로 판매) 심장판막의 부작용이 보고되면서 1997년 시판 금지되었다.
7,8)에페드린(ephedrine), 페닐프로파놀라민 (phenylpropanolamine)도 판매된 바 있으나 임상시험 결과 가 부족하고 심혈관 질환의 위험성이 높아 2002년과 2004 년 판매 금지되었다.
9,10)리모나반트(rimonabant)는 cannabinoid CB1 receptor antagonist/inverse agonist로서 식욕을 억제하여 체중을 감 소시키는 약제로 2006년 6월 유럽에서만 (미국에서는 허가 받지 못함) 사용을 허가받아 사용하였으나 우울증, 자살 등 의 정신과적 부작용으로 2009년 시장에서 철수하였다.
11,12)시부트라민(sibutramine)은 노르에피네프린(norepinephrine) 과 세로토닌의 재흡수 억제제로서 중추신경계에 작용하여 식욕을 억제시켜 체중을 감소시킨다. 미국식품의약품안전청 에서 1997년부터 사용을 허가하여 사용되었고 유럽과 우리나 라 역시 사용이 허가되었었으나 심혈관 질환의 고위험 환자 에서 장기간 사용한 연구 결과 심근경색과 뇌졸중의 위험이 증가하는 것으로 나타나 2010년 시장에서 철수하였다.
13-15)현재 비만치료제로 승인되어 사용되고 있는 약물
현재 국내 식품의약품안전청(Korea Food and Drug Administration, KFDA)에서 3개월 이상 장기간 사용이 허가 된 약제는 올리스타트(orlistat) 뿐이다. 펜터민(phentermine), 디에틸프로피온(diethylpropion), 펜디메트라진(phendimetrazine), 마진돌(mazindol)은 운동, 행동 수정 및 칼로리 제한을 기본 으로 하는 체중감량치료의 보조요법으로 단기간 동안 사용 가능하다. 이러한 향정신성 비만 치료제는 4주 이내로 복용 하여야 하고 4주 복용 후 효과가 없으면 복용을 중단하여야 하며 3개월 이상 복용하여서는 안 된다. 미국에서는 올리스 타트와 함께 2012년 중반 미국식품의약품안전청에서 사용 이 허가된 로카세린(lorcaserin)과 펜터민/토피라메이트 복 합제(phentermine/topiramate)가 비만 치료제로 사용되고 있 다.
1. 올리스타트(orlistat, Xenical®)
올리스타트는 위장관 및 췌장에서 지방질을 분해하는 효 소인 리파아제(lipase)를 억제하여 중성지방이 지방산으로 분해되어 흡수되는 것을 막음으로써 체중감량 효과를 나타 내는 약제로 미국식품의약품안전청에서 1998년 사용이 허 가되어 현재까지 사용 중이다.
16)대부분 대사과정을 거치지 않고 대변으로 배출되기 때문에 전신적인 약리 작용은 거의 없고 극히 일부가 체내로 흡수되어 소변으로 배출된다.
17)스웨덴에서 4년간 3,305명의 환자를 대상으로 시행한 XENDOS (Xenical in the prevention of diabetes in obese subjects) 연구에 따르면 생활습관 개선과 함께 올리스타트
Table 1. Drugs approved by the KFDA and the USFDA for weight reduction
Drug Classification Usual dose Adverse effects
Approved by KFDA and USFDA
Orlistat* Digestive inhibitor (Lipase inhibitor)
120 mg tid Malabsorption, Steatorrhea
Phentermine† Anorexiant
(Adrenergic agent)
30 mg qd (DCR) Dry mouth, Headache, Tachycardia, Hypertension, Insomnia Diethylpropion† Anorexiant
(Adrenergic agent)
25 mg tid Dry mouth, Insomnia
Phendimetrazine† Anorexiant (Adrenergic agent)
35 mg bid Irritability, Dry mouth, Constipation
Mazindol† Anorexiant
(MAO inhibitor)
1 mg tid Pulmonary hypertension
Only approved by USFDA
Lorcaserin Anorexiant
(5-HT2c receptor agonist)
10 mg bid Headache, Dizziness, Nausea
Phentermine/Topiramate Anorexiant/anti-convulsant 7.5 mg/46 mg qd Dry mouth, Paresthesia, Dizziness, Teratogenicity
KFDA, Korea Food and Drug Administration; USFDA, United States Food and Drug Administration; DCR, diffusion controlled release; MAO, monoamine oxidase; 5-HT, 5-hydroxytryptamine.
* Orlistat is approved for long-term weight managnement.
†Phentermine, diethylpropion, phendimetrazine, mazindol are approved for 3 months’ use.
복용 시(120 mg 일일 3회) 1년에 10.6 kg (위약군 6.2 kg), 4년까지도 5.8 kg (위약군 3.0 kg)의 체중 감량 효과가 유지 되었고, 제2형 당뇨병의 발생을 유의하게 감소시켰다 (Hazard ratio 0.63; 95% CI 0.46-0.87).
18)또한 1년 이상의 위약 대조군 연구 결과들의 메타 분석에서도 위약군에 비해 2.89 kg의 추가적인 체중감량 효과를 나타내었다.
19)체중 이외에도 수축기 및 이완기 혈압을 낮추고 총 콜레스테롤과 저밀도 지단백을 낮추며 혈당을 개선시키는 등의 심혈관계 위험인자 개선 효과도 있는 것으로 알려져 있다.
20)부작용으로는 지방에 용해되는 지용성 비타민인 비타민 A, D, E, K의 결핍이 생길 수 있어 약물 복용 2시간 전 또 는 후로 비타민 보충을 해줄 것을 권장한다.
21)또한 빈번한 대변, 설사, 변 실금 등의 소화계통 부작용이 생길 수 있으 므로 주의가 필요하다.
22)3상과 4상 임상 연구에서 일부 보 고된 유방암은 약제 투여 시작 전에 발생되었을 것으로 생 각되어 올리스타트의 사용과 관계없는 것으로 여겨지고 있 고, 역시 일부에서 보고된 심각한 간손상 역시 올리스타트 와의 인과관계는 분명하게 입증되지 않았다.
23)2. 펜터민(phentermine)
펜터민은 아드레날린성 약제로서 중추신경계에서 노르에 피네프린의 분비를 증가시켜 식욕억제 효과를 나타낸다. 메 타분석 결과에 따르면 하루 15~30 mg 용량으로 위약군에 비해 3.6 kg의 추가적인 체중감소가 있었고
24), diffusion controlled release (DCR) 제형의 경우 30 mg으로 12주간 치료하였을 때 8.1 kg (위약군 1.7 kg)의 체중감소가 있었으 나
25), 장기간 체중감량 목적으로 사용된 연구는 없는 실정 이어서 3개월 내의 단기 치료제로 권고된다. 부작용으로 입 마름이나 두통이 나타날 수 있고, 빈맥이나 조절되지 않는 고혈압 환자인 경우 상태를 악화시킬 위험이 있으므로 주의 를 요하며, 불면을 유발할 수 있으므로 통상적으로 오전에 복용한다.
3. 디에틸프로피온(diethylpropion)
디에틸프로피온은 중추신경계에서 교감신경 유사 작용을 통해 식욕억제 효과를 나타내는 약제이다. 한 연구에 따르 면 식이조절과 함께 디에틸프로피온 50 mg을 하루 2회 투 약한 그룹에서 6개월 후 9.8% (위약군 3.2%), 1년 후 10.6%
의 체중 감량 효과를 보였다. 부작용으로 불면증과 입마름 이 흔하게 나타났지만 심혈관계, 정신과적 문제는 나타나지 않았다.
26)4. 펜디메트라진(phendimetrazine)
펜디메트라진은 중추신경계에서 노르아드레날린 및 도파 민적 작용을 나타내 식욕을 억제한다. 즉각적인 식욕억제 효과가 나타나는 장점이 있으나 약물에 대한 의존과 남용이
생길 수 있어 주의해야 한다. 또한 장기간 고용량 복용 후 갑자기 중단하면 극도의 피로감이나 우울증을 초래할 수 있다.
5. 마진돌(mazindol)
마진돌은 중추신경계에서 monoamine oxidase (MAO)를 억제함으로써 노르에피네프린의 재흡수를 막아 식욕 억제 효과를 나타낸다. 일본에서 진행된 연구에서 장기간 사용 시 평균 6.8 kg 정도의 체중 감소가 있었고, 59%의 환자에 서는 중등도의 식욕 억제가 있었다고 한다.
27)폐고혈압이 생길 수 있으므로 장기간 사용은 안전하지 않으며 MAO 억 제제이므로 다른 MAO 억제제와의 병용투여는 금기이다.
최근 미국식품의약품안전청에서 승인 받은 약물 1. 로카세린(lorcaserin, Belviq®)
2012년 6월 미국식품의약품안전청에서 새로운 비만치료제 로 승인된 로카세린은 세로토닌 수용체 5-HT
2c에 대한 선택 적 작용제로서 시상하부에서 POMC (proopiomelanocortin) 의 활성을 일으켜 포만 중추를 자극함으로써 체중을 감량시 키는 효과가 있다.
28)1년간 3,182명을 대상으로 진행한 연 구에서 생활습관 개선과 함께 로카세린 10 mg을 일일 2회 투약한 그룹에서 5.8 kg (위약군 2.2 kg)의 체중 감소를 보 였다.
29)또한 제2형 당뇨병이 있는 비만한 환자를 대상으로 한 연구에서는 로카세린 복용군에서 체중, 당화혈색소, 공복 혈당 모두 위약군보다 유의하게 감소된 결과를 보였다.
30)부작용으로 두통, 어지러움, 구역 등의 증상이 생길 수 있다.
2. 펜터민/토피라메이트 복합제
(phentermine/topiramate, Qsymia®)
2012년 7월 미국식품의약품안전청에서 비만치료제로
서 승인된 큐시미아(Qsymia
®)는 펜터민과 토피라메이트
(topiramate)의 복합제로서 Qnexa라는 이름으로 임상연구가
진행되었었다. 토피라메이트는 설파메이트 치환 단당류로서
간질 치료에 사용되는 약제이며 정확한 기전은 아직 밝혀지
지 않았지만 여러 임상연구에서 체중감소 효과가 있다고 알
려져 있었고, 펜터민은 아드레날린성 식욕억제제이다. 1년
간 2,487명을 대상으로 진행한 연구에서 위약군, 펜터민 7.5
mg/토피라메이트 46 mg 복합제, 펜터민 15 mg/토피라메이
트 92 mg 복합제는 각각 1.4 kg, 8.1 kg, 10.2 kg의 체중
감소를 보였다.
31)이후 1년간의 연장 연구에서도 위약군에
서 1.8%의 체중 증가가 있었던 반면 펜터민 7.5 mg/토피라
메이트 46 mg 복합제와 펜터민 15 mg/토피라메이트 92
mg 복합제는 각각 9.3%, 10.5%의 체중 감소를 보였다. 또
한 위약군과 비교하여 심혈관계 및 대사질환 지표들의 개선
및 당뇨병 발생이 감소하는 것으로 나타났다.
32)부작용으로 는 입마름, 손발의 이상감각, 변비, 어지러움, 불면증 등이 있다. 또한 임신 1기 동안 토피라메이트에 노출된 태아에서 구순열 등의 기형아 발생이 증가하는 것으로 알려져 있으므 로 임산부의 경우 복용을 삼가야 하고 가임기 여성의 경우 복용 시 임신을 피해야 한다.
개발 중인 약물
부프로피온(bupropion)은 중추신경계에서 노르에피네 프린과 도파민의 재흡수를 억제하여 식욕을 억제하는 효 과가 있는 약제이고 날트렉손(naltresone)은 opioid 수용체 길항제로서 단독으로는 효과가 없으나 부프로피온과 병합 시 체중감소 효과가 있어 부프로피온/날트렉손 복합제 (bupropion/naltresone, Contrave
®)에 대한 연구가 진행되어 체중 감소 효과가 확인되었다.
33,34)그러나 2011년 미국식품 의약품안전청에서 심혈관계 위험 때문에 허가가 나지 않은 상태로 안전성에 대한 추가 연구를 진행하여 다시 허가 신 청예정이다. 리파아제 억제제인 cetilistat과 세로토닌, 도파 민, 노르에피네프린 재흡수 억제제인 tesofensine도 현재 3 상 임상 연구가 진행 중이다.
35)제2형 당뇨병 치료제로 사 용되고 있는 GLP-1R (glucagon-like peptide 1 receptor) 작 용제 역시 체중감량 효과가 있는 것으로 알려져 있고, 그 중 한 약제인 liraglutide의 경우 당뇨가 없는 비만 환자에서 체 중감소 효과가 있는 것으로 나타나 연구가 진행 중이다.
36)결 론
비만의 약물 치료는 식사, 운동 및 행동수정 요법이 필수 적으로 함께 시행되어야 하고 체질량지수가 25 kg/m
2이거 나, 23 kg/m
2이상이고 심혈관계 합병증 및 수면 무호흡증 등의 합병증이 동반된 경우 시도해 볼 수 있다. 현재 우리나 라에서 체중 감량을 위해 장기간 사용이 허가된 약제는 올 리스타트뿐이고, 단기간 사용이 허가된 약제로는 펜터민, 디 에틸프로피온, 펜디메트라진, 마진돌이 있다. 최근 미국식품 의약품안전청에서는 로카세린과 펜터민/토피라메이트 복합 제가 비만치료제로 사용 허가되어 향후 우리나라에서도 사 용이 가능해 질 것으로 생각된다. 현재 여러 약물들이 개발 중으로 지속적인 관리가 필요한 비만의 치료에 새로운 지평 이 열리길 기대한다.
참 고 문 헌
