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• 교신저자：김준모, 순천향대학교 의과대학 비뇨기과학교실 경기도 부천시 원미구 중동 1174번지 우 767-420 Tel: 032-621-5464, Fax: 032-621-5016
E-mail: urojun@schmc.ac.kr Received: February 23, 2011
Accepted: March 21, 2011
방광요관역류에서 예방적 항생제요법의 최신 지견
순천향대학교 의과대학 비뇨기과학교실 김 준 모
[Abstract]
Update of Prophylactic Antibiotics in Vesicoureteral Reflux Jun-Mo Kim
From the Department of Urology, School of Medicine, Soonchunhyang University, Bucheon, Korea
Antibiotic prophylaxis has been administered to prevent acute pyelonephritis and renal scar development in children with vesicoureteral reflux (VUR) and recurrent urinary tract infections (UTI) since the 1960s.
However, randomized clinical trials, systematic reviews and meta-analyses on antibiotic prophylaxis after UTI has been published in the last 5 years demonstrate not only ineffective routine antimicrobial prophy- laxis in patients with low-grade VUR is ineffective in reducing recurrent UTI, but also antimicrobial re- sistant rate actually increased. Because children with high-grade VUR were excluded in most of these studies, these findings cannot be applied to grade IV-V VUR. Furthermore, debatable results regarding benefits of antimicrobial prophylaxis in grade III reflux has been reported. The on-going Randomized Intervention for Children with Vesicoureteral Reflux (RIVUR) study will provide useful data to address this problem. (Korean J UTII 2011;6:18-24)
Key Words: Antibiotic, Prophylaxis, Vesicoureteral reflux
서 론
방광요관역류는 소아의 1% 정도에서 발견되는 비교적 흔한 질환으로1 시간이 지남에 따라 매년 5
∼13%의 자연호전률을 보이지만2,3 일부 환아에서
는 콩팥흉터를 비롯한 합병증이 발생하기 때문에 적절한 관리와 치료가 필요하다. 1960년대 방광요 관역류에서 방광요관역류 그 자체보다는 이로 관 련된 요로감염이 콩팥흉터를 남기는데, 그 정도가 심해지거나 양측 콩팥에 발생한 경우 콩팥기능의 저하, 고혈압, 만성신부전 등을 일으킨다는 사실들 이 밝혀지면서 소아에서 재발성 요로감염에 대한 치료방법으로 예방적 항생제가 도입되고 점차 일 반화가 되었다.4 그러나 최근 몇 년 동안 예방적 항 생제의 실효성에 의문을 제기하는 많은 논문들이 발표되고 있다. 지난 20년 동안의 방광요관역류과 관련한 커다란 연구 주제와 성과는 방광의 내시경
적 수술법 (주사요법과 일부 복강경 수술)의 일반 화, 예방적 항생제에 대한 유효성에 대한 논의와 그에 따른 감소, 배뇨-배변기능이상의 중요성에 대 한 것이었다.5 이 중 예방적 항생제와 관련하여 여 러 무작위 대규모 임상시험 논문과 그에 대한 메타 분석 논문들이 발표되었지만 이들 논문들 사이의 불균질성과 치우침 (bias)으로 인해 현재 RIVUR 연 구 (Randomized Intervention for Chidren with Vesicoureteral Reflux)6가 진행 중으로 연구결과에 따라 방광요관역류 치료에 있어 예방적 항생제의 좌표와 영역은 어느 정도 확실하게 정해질 것으로 예상되지만, 이들 연구 결과들이 발표되지 않은 지 금 시점에서 현재까지의 연구성과들을 정리하고자 한다.
본 론
I. 역학
방광요관역류와 재발성 요로감염의 유병률과 이 로 인한 콩팥흉터를 비롯한 합병증의 발생빈도는 매우 중요한 문제이다. 왜냐하면 방광요관역류가 있더라도 이로 인한 급성 신우신염이나 콩팥흉터 의 발생빈도가 매우 낮다면 굳이 이를 치료할 이유 가 없기 때문이다. 실제로 RIVUR 연구자 측에서도 1960년대와 1970년대에 발표된 예방적 항생제 권 고의 근거가 되었던 논문에 대한 평가에서, 논문의 질과 근거의 수준이 높지 않고 새로운 콩팥흉터의 빈도가 너무 높게 보고되었음을 지적하였고, 이외 에도 콩팥흉터가 dimercapto-succinic acid (DMSA) 신주사 보다는 주로 요로조영술로 진단이 되어 부 정확하다고 하였다.6
요로감염은 6세 이하 소아에서 여아의 3∼7%, 남아의 1∼2% 정도에서 발생하며7,8 첫 감염 후 30
∼40% 정도의 환아에서 재발성 요로감염이 발생하 고,9,10 요로감염 후 시행한 검사에서 30∼40%의 환 아에서 방광요관역류가 발견된다.11,12 이러한 역학 적 관련성은 콩팥흉터에 관련해서는 간단히 정리 되기 어려운데, 방광요관역류가 없이도 콩팥흉터가 발생할 수도 있으며 연령, 성별 등에 따른 발생률
은 보고들마다 상이하기 때문이다. 첫 요로감염 후 콩팥흉터의 위험인자에 대한 체계적 고찰에서 33 개의 연구결과를 종합했을 때 첫 요로감염 후 57%
의 환아에서 DMSA 신주사에서 급성 신우신염에 합당한 소견이 관찰되었고 콩팥흉터는 15%에서 발 생하였다고 보고하였다.13 그러나 예방적 항생제 요 법 후 돌발성 요로감염의 발생률은 3% 이하로 낮 은 편으로 보고되었다.12 이러한 콩팥흉터는 방광요 관역류에서 더 흔하게 관찰되는데, 방광요관역류를 동반한 소아에서 동반하지 않은 소아에 비해 신우 신염이 1.5배 더 많이 발생하였고 콩팥흉터는 2.6배 더 많이 발생하였다.13 이를 고등급과 저등급의 방 광요관역류로 나누어 보았을 때 I-II 등급에 비해 III-V 등급 환아에서 콩팥흉터의 발생위험도는 2.1 배 더 높았다.13
II. 방광요관역류 등급에 따른 예방적 항생제의 효과
방광요관역류에서 치료를 선택할 때 가장 중요 하게 고려하는 인자는 연령, 성별과 역류의 등급일 것이며 그 외 콩팥흉터의 정도와 배뇨배변장애의 유무가 있다. 하지만 비슷한 조건의 환자에서도 치 료자에 따라 선택되는 치료법이 서로 다른 이유는 연령과 성별에 따라 역류의 등급이 고정된 것이 아 니고 시간이 지남에 따라 자연 호전되는 경우도 있 는 반면 합병증을 유발하며 더 나빠지는 경우도 있 지만 아직 이를 정확히 예측하기 어렵다는 측면이 있기 때문일 것이다. 1999년 스웨덴에서 발표된 진 료지침5은 비록 지금으로부터 10년 이전에 발표된 진료지침이지만 첫 방광요도조영술에서 진단된 방 광요관역류의 등급에 따라, 또 추적검사에서의 등 급에 따라 치료를 권고하고 있다는 점에서 임상적 으로 매우 유용하다. 이 지침에 따르면 추적검사에 서 등급이 0-II 등급일 때는 치료로 예방적 항생제 요법을 중단하고, III-IV 등급으로 역류가 지속될 때는 남아에서는 예방적 항생제 요법을 중단하되 재발성 요로감염이 생기면 수술적 치료를 고려하 고, 여아에서는 추가적인 예방적 항생제치료 또는 수술적 치료를 고려할 것을 추천하였다. 2005년 이 후에 예방적 항생제군 (trimethoprim-sulfamethox-
azole 또는 nitrofurantoin)과 감시 (surveillance) 또는 위약군을 대조한 5개 연구에 대한 체계적 분석 논 문들의 공통적인 결과는 예방적 항생제 요법이 효 과가 없거나 적다는 것이다.14-16 그러나 여러 논문 들의 결과를 메타 분석하는데 있어 여러 제한점, 치우침과 한계점들이 제기되었으므로 이들을 살펴 보도록 한다.
1. 방광요관역류의 등급
방광요관역류의 등급을 저등급과 고등급 두 개 로 나눌 때 논문에 따라서는 I-III 등급을 저등급, IV-V 등급을 고등급으로 나누기도 하고 I-II 등급을 저등급, III-V 등급을 고등급으로 나누기도 하는데, 결국 III 등급을 어느 쪽으로 분류하느냐가 관건이 된다. 국제역류학회 (International Reflux Study)의 분류에 따르면 I-II 등급을 저등급으로, III-V 등급 을 고등급으로 분류하는데, 이는 III 등급부터 요관 의 확장을 동반하기 때문으로 전체 방광요관역류 의 약 50%에서 요관의 확장을 동반한다.17 2005년 이후 발표된 다섯 개의 무작위 연구 중 세 개의 연 구에서는 I-III 등급 역류 환아만을, 두 개의 연구에 서는 각각 II-IV 등급, I-V 등급의 환아를 포함시켰
다.10,18-21 많은 연구에서 V 등급 또는 IV-V 등급 환
아를 제외한 것은 재발성 요로감염의 위험인자로 백인, 3∼5세, IV-V 등급 등이라는 보고를 고려할 때 불가피한 선택이었다고 생각하는데,22 III등급 역 류는 IV-V 등급 역류에 비해 자연소실률과 급성신 우신염의 재발률 (남아 18% Vs 45%, 여아 28% Vs 70%)에서 유의한 차이가 있기 때문이다.23 따라서 이전 연구에서 예방적 항생제가 요로감염 재발을 억제하지 못한다는 결과는 저등급 방광요관역류에 서는 유효하지만 고등급 역류로 확대해석 할 수는 없다.13 Roussey-Kesler 등10의 연구와 Montini 등20의 연구결과에서 III 등급 역류는 열성 요로감염의 위 험인자였으므로 예방적 항생제 요법으로 이득을 얻을 수 있을 것이라고 보고하였지만 III 등급의 역 류는 위험인자가 아니라는 보고도 있다.21 따라서 III 등급이 열성 요로감염의 위험인자인지, 예방적 항생제 요법으로 얼마나 이득을 얻을 수 있을 것인 지에 대해서는 연구결과가 일치하지 않아 확실한
근거가 아직 없기 때문에 III 등급 역류 환아에서 치료방침을 결정할 때 다른 위험인자의 유무와 장 기간의 항생제 투여로 인한 장단점을 부모와 상의 하에 결정하는 것이 바람직 할 것으로 생각한다.
2. 환자군의 불균질성
여러 연구에서 일차적으로 모든 요로감염 환자 를 환자군으로 대상으로 하였고, 방광요관역류를 동반한 경우를 대상으로 한 연구도 있지만 동반유 무에 관계없이 요로감염환자를 모두 대상으로 한 연구도 있다.18-21 이러한 점은 앞서 언급한 바와 같 이 요로감염의 재발 및 콩팥흉터의 발생에 방광요 관역류가 반드시 필요하지는 않기 때문일 것이며 또한 논문마다 연구의 초점이 다르기 때문일 것이 다. 이와 함께 환자군의 연령대도 3세 이하를 대상 으로 한 경우와 18세까지 포함시킨 경우가 있기 때 문에 논문의 해석에 있어 환자군의 불균질성은 꼭 염두에 두어야 할 문제이다.18-21
3. 장기간 항생제 복용의 순응도
예방적 항생제 복용군과 위약군의 정확한 비교 연구를 위해서는 항생제를 처방한대로 복용했는지 를 파악하는 것은 매우 중요한 문제이다. 하지만 과거 여러 연구에서 매우 낮은 순응도를 보고하였 는데 medication possession ratio (MPR)을 측정하여 80% 이상인 경우를 순응도가 있는 것으로 정의하 였을 때 순응도는 17∼40% 정도로 낮았으며 5세 이하에서보다 5세 이상의 환아에서 더 낮았다.24,25 이러한 사실을 비단 장기간 항생제 복용에만 국한 되는 문제가 아니고, 역시 장기간 약물복용이 요구 되는 스테로이드, HIV 치료제 복용 등에도 해당이 되며, 낮은 약물효과의 중요한 원인 중의 하나이다.
4. 일차 평가 항목: 열성 요로감염
방광요관역류에서 예방적 항생제의 효과를 연구 한 논문들에서 대부분 일차 평가 항목으로 열성 요 로감염 또는 급성 신우신염의 재발횟수를 비교하 고 있다. 하지만 성인에서와는 달리 소아에서 급성 신우신염의 진단기준은 각 논문들마다 틀릴 수 있 다. 열성 요로감염의 진단기준 중 주관적 기준으로
전신상태의 변화와 이로 인한 증상, 측복통 등의 증상이 있을 수 있으나 소아에서는 확실히 알 수 없는 경우가 많고, 가장 중요한 기준인 발열은 3 8℃ 또는 38.5℃ 이상으로, 또한 C-반응단백 20mg/l 를 진단기준에 넣기도 하고 넣지 않기도 한다.5,21 하지만 이보다 더욱 중요한 문제는 요검사와 요배 양검사방법의 불일치성이다. 카테터를 이용하여 요 채집을 한 연구에서부터 플라스틱백을 이용한 연 구, 이에 대한 언급이 없는 연구들까지 다양하게 있는데 이에 따라 세균뇨의 진단기준도 서로 다르 게 보고하고 있으므로, 이 점은 농뇨와 세균뇨의 민감도와 특이도에 중대한 영향을 줄 수 있는 인자 이다.15
5. 이차 평가 항목: 콩팥흉터
과거 논문들과는 다르게 최근 논문들에서 콩팥 흉터의 진단은 대부분 DMSA 신주사로 이루어지고 그 시행시기도 대부분 열성 요로감염 후 6∼12개월 사이에 시행한다는 점, 이후 적어도 2년에 한 번 정도는 열성 요로감염이 없었어도 DMSA 신주사로 추적검사를 시행하는 것이 일반적이라는 점에서는 콩팥흉터 진단에 있어 불균질성은 적은 편이다. 하 지만 급성 신우신염을 얼마나 빠르게, 적절히 치료 했는지 여부도 콩팥흉터를 발생시키는 중요한 요 인 중의 하나이며, 특히 열성 요로감염 이전에 존 재하는, 또는 선천적으로 발생한 콩팥흉터의 가능 성을 배제하는 것은 중요한 문제일 수 있다. 하지 만 콩팥흉터 연구들에 대한 체계적 고찰에서 이러 한 병소의 유병률은 0.6%로 매우 낮은 편이었다.13 콩팥흉터의 발생에 영향을 주는 위험인자 중 연령 은 유아에서 열성 요로감염 후 콩팥유두의 형태로 인하여 콩팥흉터가 더 잘 생긴다는 보고도 있지 만,26 유병률 조사에서는 비슷하거나 오히려 나이가 많은 경우 더 콩팥흉터가 많이 발생한다는 보고도
있으며,27,28 성별에 따른 차이는 없으나 원인균에
따라 E. coli 보다는 non-E. coli에서 콩팥흉터가 더 많이 남는다고 보고되었다.13
6. 배뇨-배변장애의 유무
배뇨훈련을 마친 소아에서 발생한 배뇨-배변장애
는 방광요관역류 치료에 대해 다양한 측면에서 나 쁜 영향을 미친다. 예방적 항생제 치료 시 더 높은 돌발성 요로감염과 더 높은 콩팥흉터의 발생률을 보이며 자연소실률과 항역류수술 후 실패율을 높힌 는 중요한 원인이 된다.29,30 하지만 1세 이하의 방광 요관역류 환아에서 배뇨-배변장애는 방광요관역류 가 없는 군에 비해 유병률이 높지 않다는 보고가 있으므로,31 배뇨훈련을 마친 소아에서 더 중요한 인자로 보인다. 예방적 항생제에 대한 논문들에서 이 문제를 언급하지 않은 경우도 많으며 진단을 하 였더라도 진단방법이 모두 틀리다는 점은 결과의 불균질성의 원인이 될 수 있다. 즉 환아의 증상만으 로 진단한 경우, 구조화된 설문지 (questionnaire;
Dysfunctional Voiding Scoring System)로 진단한 경 우, 검사로 배뇨일지, 요속검사, 방광기능검사의 시 행여부에 따라 유병률은 서로 다르게 보고될 수 있 을 것이다.32
7. 그 외 치우침 (bias)과 관련되어 제기되는 문제점 그 동안 발표된 무작위 임상연구들에서 이중맹 검을 사용하지 않은 경우가 대부분이었는데, Dai 등15은 메타분석연구에 포함된 11개의 연구 중 두 개의 연구에서만 이중맹검을 사용하였다고 지적하
였으며,21,33 추적기간 중 탈락률은 0∼21.9%로 양
군에서 차이가 없었다고 하였다.
III. 예방적 항생제 장기간 복용으로 나타날 수 있는 문제점
1. 부작용
소아에서 재발성 요로감염 및 방광요관역류에서 예방적 항생제로 가장 많이 사용되는 것은 co-tri- moxazole로 1∼2mg/kg의 trimethoprim (TMP)과 5∼
10mg/kg의 sulfamethoxazole (SMX)이 가장 많이 처 방되는 용량인데, 예방적 항생제를 복용하는 환아 의 약 10%에서 6개월 이내에 부작용이 나타나며 가능 흔한 부작용은 구토, 설사와 같은 위장관계 부작용이다.34 Nitrofurantoin은 TMP보다 내성균이 더 느리게 발생한다는 장점이 있는 반면 부작용이 더 많은 편이며, 역시 위장관계 부작용과 맛이 쓰
다는 단점이 있다.35 성인에서는 더 심각한 부작용 인 폐섬유화와 다발신경병증 (polyneuropathy)이 보 고되었지만 소아에서는 상대적으로 안전한 것으로 보고되었다.36,37
2. 내성균의 증가
무작위 임상연구에서 co-trimoxazole을 사용한 군 은 감시 또는 위약군에 비해 내성균의 증가율이 유 의하게 높았다. 내성률에 대한 보고 중 Kesler 등10 은 약 2배 (73% Vs 39%)를 보고하였는데 이는 상 대적으로 낮은 편으로, Montini 등20은 10배 (67%
Vs 6.7%) 더 높은 내성률을 보고하였으며, Pennesi 등19의 연구에서는 43례 중 41례의 세균이 co-tri- moxazole에 내성을 보였다고 하였다. 이를 종합해보 면 예방적 항생제 사용군의 67∼100%, 대조군의 0
∼39%에서 내성균이 발생하기 때문에 예방적 항생 제의 이점을 상쇄시키는 요인이라 할 수 있다. 예방 적 항생제로 가장 많이 사용되는 co-trimoxazole은 2 개월 이상부터 사용할 수 있으므로 그 이전에는 ampicillin이나 cefaclor 등의 항생제를 사용하는데, Kaneko 등38은 cefaclor가 높은 요로감염의 예방효과 와 순응도, 낮은 내성균 등의 측면에서 효과적이라 하였지만 Cheng 등39은 세팔로스포린계열의 항생제 는 co-trimoxazole에 비해 extended-spectrum beta-lac- tamase 분비균, 다제내성균 (multi-drug uropathogens) 의 발생빈도가 상대적으로 더 높아 예방적 항생제 로 적합하지 않다고 보고한 점은 약제선택에 있어 반드시 고려해야하는 점으로 생각한다.
결 론
방광요관역류에서 지난 45년 이상 관행적으로 시행되던 예방적 항생제 치료에 대해 그 효과의 유 효성에 문제를 제기하는 대규모 무작위 임상연구 의 결과들이 지난 5년간 발표되었고, 이들 연구들 에 대한 메타분석, 체계적 고찰 논문들도 보고되었 다. 이들 논문들의 공통된 결론은 저등급인 I-II등 급의 방광요관역류에서 예방적 항생제요법은 열성 요로감염의 발생률과 콩팥흉터 발생률을 유의하게 낮추지 못했으며, 반면 향후 항생제 내성률은 유의
하게 높이는 부작용적인 측면이 있어 예방적 항생 제를 사용하지 않는 것이 더 바람직한 것으로 보인 다. 하지만 IV-V 등급 역류는 재발성 요로감염의 중요한 인자이므로 기존 연구의 환자군에서 제외 된 경우가 많아 예방적 항생제 요법 또는 수술적 요법이 아직도 유효한 치료법으로 자리매김하고 있으며 III등급에서는 다른 요인들, 즉 과거 요로감 염의 재발여부, 콩팥흉터의 유무와 정도, 나이, 성 별, 배뇨-배변기능이상의 유무, 항생제에 대한 부작 용과 순응도 여부 등을 함께 고려하여 결정을 하는 것이 바람직할 것으로 생각한다. 본론에서 언급한 많은 제한점들과 치우침들을 모두 고려하여 시행 중인 RIVUR 연구결과가 발표되면 고등급 역류에 서 뿐만이 아니라 다양한 하위집단 (subgroup)에서 예방적 항생제 요법의 유효성에 대해서도 밝혀질 것으로 기대한다.
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