책임저자：김석영, 대전시 중구 대흥동 대전성모병원 내과, 301-723
Tel: 042-220-9518, Fax: 042-255-8663 E-mail: [email protected]
접수일 : 2009년 1월 8일, 게재승인일 : 2009년 5월 24일
신이식 후 발생한 결핵의 치료: Rifampin 제외 복합요법
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
이상주ㆍ박진아ㆍ장윤경ㆍ최범순ㆍ윤선애ㆍ양철우ㆍ김용수ㆍ김석영ㆍ장윤식ㆍ방병기
The Treatment of Post Transplant Tuberculosis: Rifampin Sparing Regimen
Sang Ju Lee, M.D., Jin A Park, M.D., Yoon Kyoung Chang, M.D., Bum Soon Choi, M.D., Sun Ae Yoon, M.D., Chul Woo Yang, M.D., Yong Soo Kim, M.D., Suk Young Kim, M.D., Yoon Sik Chang, M.D. and Byung Kee Bang, M.D.
Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea College of Medicine, Daejeon, Korea
Background: Rifampin reduces the blood levels of cyclosporin (CsA) and steroids by increasing the activity of hepatic cytochrome P450 system and the inclusion of rifampin in the anti-tuberculosis treatment protocol increases the risk of acute allograft rejection and mortality due to its interaction with cyclosporine. We report the successful treatment outcome of post-renal transplant tuberculosis patients who were treated with quinolone substituted for rifampin in anti-tuberculosis regimen.
Methods: This was a retrospective study of 14 patients with tuberculosis diagnosed among 218 transplant recipients from Feb. 1988 through Dec. 2003 at Daejeon St. Mary’s hospital of catholic university of Korea and 6 patients with tuberculosis who underwent transplantation in other hospital and followed up in our hospital.
Results: The incidence of post-renal transplant tuberculosis was 6.4%. The mean time to diagnosis of tuberculosis after trans- plantation was 58.6 months (3.3~180.7). 9 were pulmonary and 11 were extrapulmonary tuberculosis. The graft failure was not occurred in quinolone group (0/15) and 2 of 3 in rifampin group. The serum creatinine levels before tuberculosis were not different to that of post-treatment in quinolone group. (P=0.58) The CsA levels before tuberculosis were not also different to that of posttreatment in quinolone group (P=0.68).
Conclusions: The treatment of post-renal transplant tuberculosis with rifampin sparing anti-tuberculosis regimen was successful. Rifampin, although a mainstay drug in the treatment of tuberculosis, can be avoided in patients receiving cyclo- sporine, thus avoiding the risk of precipitating allograft rejection.
Key Words: Transplantation, Tuberculosis, Rifampin, Quinolone 중심 단어: 신장이식, 결핵, 리팜핀, 퀴놀론
서 론
신이식 술기의 발전과 새로운 면역 억제제의 개발로 이식신과 신장 이식 환자의 생존율은 급격히 증가하여 왔다. 하지만 면역 억제로 인한 감염성 질환과 급성 거부 반응은 여전히 이식환자의 생존율에 영향을 미치는 주요 인자로 자리잡고 있다. 특히 이식 환자에서 발생하는 결 핵은 감염 자체로도 환자의 생명에 심각한 영향을 줄 수 도 있고 급성 거부반응의 발생 빈도를 높이는 것으로 알
려져 있다. 결핵의 유병률이 높은 우리나라에서는 신장 이식환자에서도 발생률이 4.5%에서 7.8%까지 높게 발생 되고 있는 주된 기회 감염 중의 하나이다.(1-6)
신이식 환자에서 결핵 치료의 문제점은 일반 인구 발 생한 결핵에는 일반화된 용법이 제시되어 있으나 신이식 과 동반된 결핵에서는 특정한 가이드라인이 없다는 점이 다. 유일하게 출간된 유럽의 가이드라인에서는 일반 결 핵과 동일하게 6개월(2HREZ+4HRE) 혹은 9개월(9HRE) 치료로 좋은 결과를 기대할 수 있다고 하였고(7) 미국에 서도 비슷한 단기 요법을 제시하고 있다. 그러나 이들 지 역은 결핵의 유병률이 매우 낮은 지역이어서 유병률이 높은 개발 도상국이나 우리나라의 실정에는 맞지 않으며 유병률이 높은 지역에서는 12개월 이상의 보다 장기적인 치료를 권고하고 있다.(8)
또 다른 문제점은 Rifampin의 약물 상호작용이다. Ri-
Table 1. Clinical characteristics of tuberculosis after renal transplantation Interval between
No. Date of diagnosis Age/Sex transplantation & Site of infection Methods of diagnosis tuberculosis (months)
1 8. 1992 24/F 6 Pulmonary X-ray
2 7. 1993 45/M 14 Pulmonary Sputum AFB
3 2. 1994 42/M 15 LN Biopsy
4 1. 1995 44/M 27 Pleurisy ADA
5 11. 1995 29/F 15 Pulmonary Sputum AFB
6 1. 1996 56/M 32 Pulmonary X-ray
7 4. 1998 43/M 46 Pulmonary Sputum AFB
8 12. 1998 29/F 13 Pulmonary X-ray
9 2. 1999 29/M 8 Pulmonary Sputum AFB
10 3. 1999 62/M 3 Joint AFB
11 7. 1999 30/F 85 Miliary BAL
12 4. 2000 34/M 14 Pleurisy ADA, Biopsy
13 6. 2000 62/F 158 Miliary Sputum AFB
14 12. 2001 45/M 46 Pleurisy ADA, Biopsy
15 5. 2002 41/F 145 Bono marrow Biopsy
16 7. 2002 42/M 111 Intestine/LN Biopsy
17 1. 2002 27/M 9 Pulmonary Sputum AFB
18 3. 2003 61/M 163 Pulmonary BAL
19 3. 2003 58/M 181 Pleurisy Sputum AFB
20 8. 2003 39/M 83 Urinary Urine AFB
Abbreviations: LN, Lymph node; BAL, Bronchoalveolar larvage; ADA, Adenosine deaminase.
fampin은 간 내 cytochrome P450 3A4 효소를 증가시켜 calcineurine inhibitor, rapamycin 및 steroid의 혈중농도 를 감소시킨다.(9,10) Singh 등은 rifampin을 사용한 경 우 급성 거부반응과 이식신 소실을 각각 30%, 20%로 보 고하였고 거부반응을 줄이기 위해서는 calcineurine in- hibitor 및 steroid의 양을 늘리고 혈중농도를 자주 측정 하여야 한다고 하였다.(11)
Rifampin에 의한 약물 상호작용을 피하기 위해 Vach- harajani 등은 rifampin 대신에 streptomycin을 사용하여 치료하였다고 보고하였다.(12)
Quinolone은 과거 20여 년 전부터 2차 결핵 약제로 연구되어 왔다. 1차 약제에 내성이 있거나 부작용으로 사용할 수 없는 경우 사용되는데, 일부에서는 이식 환자 에서 rifampin이나 aminoglycoside를 사용하기가 어려울 때 1차 약제로 선택한 연구 결과도 있다.(13)
저자들은 rifampin을 quinolone계 항결핵제로 대체한 복합요법을 사용하여 신이식 후 발생한 결핵을 치료한 경험을 보고하고자 한다.
대상 및 방법
1988년 2월부터 2003년 12월까지 가톨릭대학교 대전
성모병원에서 신이식을 시행받은 218명의 환자들과 타병 원에서 이식을 받고 추적 진료 중인 환자 중 결핵으로 진단을 받은 예를 후향적으로 분석하였다. 이식 후 결핵 이 발생한 환자에 대해서는 성별 및 연령, 발병시기, 진 단방법, 침범장기, 진단 당시의 이식신 상태, 항결핵제의 종류 및 기간, 치료 결과 등을 조사하였다.
결핵의 진단은 객담 항산성균 도말검사(AFB), 객담 배 양검사, 객담 중합효소연쇄반응(PCR), 또는 adenosine deaminase (ADA) 양성을 보이거나 결핵에 합당한 조직 병리학적 소견을 보이는 경우로 정의하였다.
결핵의 치료는 초기 3예에서는 일반 환자의 결핵 치료 와 같이 rifampin을 포함한 HERZ (isoniazid+rifampin+
ethambutol+pyrazinamide), 4제 요법을 사용하였고 이후 발생한 17예에서는 rifampin을 ofloxacin 혹은 levoflo- xacin으로 대체하여 HEZ+ofloxacin or levofloxacin 요법 으로 12개월간 사용하여 치료하였다.
통계 프로그램은 SPSS 13.0 for window를 사용하였 다. 결핵 진단 전과 치료 후의 혈청 크레아티닌 치와 CsA (Cyclosporin)의 혈중농도 변화를 Student’s t-test로 분석하였고 유의 수준 0.05 이하로 검정하였다.
결 과
1) 신장 이식 후 결핵 환자들의 임상 양상
1988년 2월부터 2003년 12월까지 가톨릭대학교 대전 성모병원에서 신이식을 시행 받은 218명 중 결핵으로 진 단을 받은 환자는 14예였고 같은 기간 동안 타병원에서 이식을 받고 추적 진료 중 결핵으로 진단을 받은 경우는 6예가 있었다. 이들의 결핵 발병 당시의 평균 나이는 42 세(24∼62세)였고, 남자가 14명, 여자가 6명이었다. 신장 이식 후 결핵 발병까지 기간은 평균 58.6개월(3.3∼
180.7개월)이었다.
침범장기 분포는 폐결핵 9예, 결핵성 늑막삼출 4예, 속 립성 2예, 임파선 결핵 2예, 관절 결핵 1예, 요로 결핵 1 예, 위장관 및 1예, 골수결핵 1예였다(Table 1).
2) 신장 이식 후 결핵의 치료
1992년 2월에 첫 결핵 환자가 발생하였다. 생체 신이식을 받은 24세 여자로 이식 6개월 후에 폐결핵이 발생하였다.
결핵 발병 당시 신기능은 안정적이었으며 HERZ의 표준 4제 요법으로 항결핵 치료를 시작하였고 치료 3개월 후 급성 거부반응이 발생하여 스테로이드 충격요법을 시행하고 ri- fampin을 제외한 isoniazid＋ethambutol＋ pyrazinamide 의 3제 요법으로 12개월 간 치료하여 완치되었다(Fig. 1A).
93년 7월에 두 번째 폐결핵 증례와 94년 2월에 세 번 째 임파선 결핵 증례가 발생하였다. 이들 환자 역시 표준 4제 항결핵 화학 요법을 시행하였고 두 번째 증례에서는 스테로이드를 두 배로 증량하고 CsA도 증량하였으나 치 료 6개월째 거부 반응이 발생하였고 rifampin을 제외시 키고 거부반응에 대한 치료를 하였으나 결핵은 완치되었
Fig. 1. The initial treatment outcomes with rifampin including anti-tuberculosis regimen.
Table 2. Outcome of treatment in posttransplant tuberculosis Rifampin group Rifampin-sparing group
Graft failure 2 0
Cure 3 15
F/U loss 0 1
Expire 1 0
Total 6 16
Fig. 2. The changes of serum creatinine level before and after tuberculosis treatment.
지만 이식신은 소실되었다(Fig. 1B). 세 번째 증례에서는 만성 거부반응으로 인해 크레아티닌이 상승된 상태에서 임파선 결핵이 발생하였고 표준 4제 요법으로 치료를 하 였고 역시 이식신은 소실되었다(Fig. 1C).
이후에 발생한 17예의 결핵 환자에서는 골수 결핵으로 사망한 환자 1예를 제외한 16예 모두 rifampin을 제외한 isoniazid＋ethambutol＋pyrazinamide＋levofloxacin or ofloxacin을 12개월간 사용하여 치료하였다.
3) 치료 결과
총 20예의 환자에서 18예에서 결핵이 완치되었고 1예 는 치료도중 추적관찰되지 않았다. 골수 결핵과 혈구포 식 증후군(hemophagocytic syndrome)이 동반된 1예의 환자는 사망하였다.
Rifampin을 사용하여 치료한 3예 중 2예에서 이식신 소실 이 발생하였고 rifampin을 quinolone으로 대체하여 사용한 15예에서는 이식신 소실이 발생하지 않았다(Table 2).
4) Rifampin 제외 결핵요법 군에서의 결핵 치료 전 후의 혈청 크레이티닌 치의 비교
Rifampin을 quinolone으로 대체하여 치료한 15예의
진단 당시와 치료 후의 혈청 크레아티닌 치는 각각 1.38 mg/dl, 1.23 mg/dl였고 역시 통계적 차이는 없었다(P=
1.01) (Fig. 2).
5) Rifampin 제외 결핵요법 군에서의 결핵 치료 전 후의 혈중 CsA 농도 비교
결핵이 발생된 20예 모두에서 면역 억제제로 CsA를 사용하고 있었다. 초기 rifampin을 사용하였던 증례를 제 외하고 quinolone을 사용하여 치료한 증례 중 혈중 CsA 농도에 대한 자료 검색이 가능하였던 10예에서 결핵 발 병 당시의 평균 혈중 CsA 농도는 149.5 ng/ml (90∼
231)였고 결핵 치료 후는 143.6 ng/ml (96∼212)로 통계 적인 차이는 없었다(P=0.68) (Fig. 3).
고 찰
결핵 유병률이 높은 우리나라에서 결핵은 신이식 환자 의 중요한 이환율 및 사망률의 원인이다. 이식 환자에서 발생한 결핵의 치료는 약물 상호작용 때문에 어렵다. 특 히 rifampin은 steroid와 CsA의 대사를 증가시켜 혈중 농 도를 떨어뜨리므로 약물 용량을 증가 시켜야 하며 거부 반응의 빈도를 증가시킨다.(9,10) 일반적으로 스테로이드 의 양은 두 배로 늘리고 안정적인 calcineurine inhibitor 의 농도를 유지하기 위해 용량을 2∼5배 증량하여야 한 다고 권장되고 있다.(14-16)
저자들은 1992년에 첫 번째 이식 후 결핵 환자를 경험 하였다. Rifampin을 포함한 표준 4제요법의 항결핵 화학 치료를 시작하던 중 급성 거부반응이 발생하여 거부반응 에 대한 치료를 하고 rifampin을 제외한 3제요법(HEZ)으 로 1년간 치료하여 완치 시킬 수 있었다. 이후 발생한 두
Fig. 3. The changes of serum cyclosporin level before and after tuberculosis treatment.
번째, 세 번째 증례에서는 steroid와 CsA의 용량을 증량 하고 rifampin을 포함한 항 결핵치료를 시작하였으나 심 한 거부반응이 발생하였고 결핵은 치료되었으나 이식신 은 소실된 쓰라린 경험을 하였다.
이후 발생한 네 번째 이식 후 결핵 환자부터는 rifam- pin을 quinolone으로 대체하여 INH+Quinolone+ EMB+
PZA을 12개월간 사용하는 요법으로 치료를 하였다. 골 수 결핵과 혈구 포식 증후군이 발생하였던 열 다섯 번째 증례에서는 rifampin을 포함한 표준 4제 항결핵화학 요 법을 시행하였지만 환자는 사망하였다.
총 15예의 신이식후 결핵 환자에서 rimapin을 quino- lone으로 대체한 항결핵치료를 시행하였고 이들 환자에 서 결핵 진단 당시와 결핵 치료 후의 혈청 크레아티닌치 및 CsA 농도의 차이는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(P=0.58, P=0.68).
신장 이식 환자에서 발생한 결핵의 치료에 있어 ri- fampin에 의한 약물 상호작용으로 rifampin 제외 요법에 대한 시도들이 실제 많은 치료 현장에서 이루어 지고 있 으나 이에 대한 연구 보고들은 거의 없다. Vachharajani 등(12)은 16명의 신이식후 결핵 환자에서 rifampin을 streptomycin으로 대체하여 치료하여 13명의 환자에서 완치되었고 3명의 환자가 사망하였는데 2명은 이식신 소 실에 의한, 1명은 AIDS와 연관된 사망으로 결핵 치료 실 패로 인한 사망은 없었다고 보고하였다.
신이식 후 결핵에 대한 국내 보고는 지금까지 7편이 발표되었다.(1-6,17) 대부분 rifampin을 포함한 항결핵 요 법을 사용하여 치료를 하였다고 보고하고 있다. 그 중 박 등의 보고에서는 총 78명의 신이식후 결핵 환자에서 35 예는 rifampin을 포함한 항결핵 화학요법(HREZ)을, 43예
에서는 rifampin을 제외한 3제(HEZ)요법(20예)나 rifam- pin을 streptomycin으로 대체한 4제(SHEZ)요법(23예)를 사용하여 치료하였다고 하였다.(17) 치료기간은 rifampin 군과 rifampin제외군이 각각 10.3개월, 12.9개월로 rifam- pin을 제외하였을 때 좀 더 길게 사용하였다. 결핵의 치 료 결과는 HREZ군이 75%, HEZ군이 78.3%, SHEZ군이 78.3%로 각 군간에 완치율의 차이는 없었고, 결핵치료로 인한 이식신 소실율도 각군간에 차이가 없었다고 하였 다.(4) 하지만 어떤 환자에서 rifampin을 제외한 치료를 하여야 하는 지에 대한 기준은 제시하지 않고 있다.
최근 Cytchrome-C P450 3A4 효소를 증가시키지 않는 rifabutin이 개발되어 사용되고 있다. 그러나 값이 비싸 고, 다제내성 결핵, 비결핵성 마이코박테리아증의 2차 치 료, AIDS 환자에서의 결핵에서만 보험 적용이 되고 있으 며 사용 경험도 적어 향후 이식 환자에서 발생한 결핵의 치료에도 많은 연구가 필요한 실정이다.(18)
결론적으로 rifampin을 quinolone으로 대체한 항결핵 화학요법의 치료효과는 성공적이었다. 이는 신이식 후 결핵치료에 있어 빈번한 CsA 농도 측정과 CsA 용량 증 가로 인한 경제적 부담 및 급성 거부반응 발생률 감소의 효과가 있을 것으로 사료된다.
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