Incidence and Risk Factors of the Infusion-Related Reactions in Breast Cancer Patients Receiving Trastuzumab

ABSTRACT

Background : Trastuzumab is a monoclonal antibody for use in the treatment of the human epider- mal growth factor receptor-2 (HER2) often overexpressed in breast cancer. One of its common side effects of this therapy use is the infusion-related reactions. Conversely, it is noted that there are no guidelines for preventing these side effects in patients. In this study, we aimed to find grounds to support the safe use of trastuzumab based on an analysis of the incidence and risk factor of the infusion-related reactions in breast cancer patients receiving trastuzumab.

Methods : We evaluated the infusion-related reactions of the breast cancer patients receiving the first trastuzumab between Jan 1, 2014 and June 30, 2015. For the analysis of the risk factors, we col- lected the patient’ s information retrospectively using the access to the patient’ s secured electronic

유방암 환자에서의 trastuzumab 주입관련반응 발생률 및 위험인자 분석

정지혜

, 김유진

, 여미진

, 박애령

, 김순주

, 황보신이

, 나현오

가톨릭대학교 서울성모병원 약제부

, 가톨릭대학교 약학대학

Incidence and Risk Factors of the Infusion-Related Reactions in Breast Cancer Patients Receiving Trastuzumab

Ji-Hye Jeong

, Yoo-Jin Kim

, Mi-Jin Yeo

, Ae-Ryoung Park

, Soon Joo Kim

, Shin-Yi Hwangbo

, and Hyen-O La

Department of Pharmacy, The Catholic University of Korea Seoul ST. Mary’ s Hospital 222 Banpo-daero, Seocho-gu, Seoul, 06591, Republic of Korea

College of Pharmacy, The Catholic University of Korea 43 Jibong-ro, Bucheon-si, Gyeonggi-do, 14662, Republic of Korea

투고일자 2017.7.13; 심사완료일자 2017.9.20; 게재확정일자 2018.3.8

�교신저자 나현오 Tel:02-2164-6598 E-mail:[email protected]

Original Article

Trastuzumab은 human epidermal growth fac- tor receptor-2 (HER2)의 세포 외 부분에 결합하는 단일클론항체로 HER2가 과발현된 조기, 전이성 유방 암의 치료에 사용된다.

Trastuzumab의 작용기전은 HER2에 결합하여 세포 내의 tyrosine kinase의 활성 을 억제하고 HER2 수용체의 수를 감소시키며 면역 작 동 세포를 결집시켜 항체의존성 세포독성을 나타내는 것이다.

HER2는 유방암 환자의 20-25%에서 과발현되어있

다.

HER2가 과발현된 유방암은 공격적인 임상 양

상을 보이며 빠른 성장속도와 전신 전이, 무병 생존율 과 전체 생존율의 감소와 연관이 있다고 알려져 있 다.

Trastuzumab은 전이성 유방암에서 세포독성 항암 제와 병용하여 투여 시 무진행 생존 기간과 반응률, 반 응기간, 생존율에서 세포독성 항암제 단독군에 비해 개 선된 효과를 보였으며

조기유방암에서는 보조 항암화 학 요법 후 trastuzumab을 투여한 경우 재발률의 감

소와 생존율의 증가를 보였다.

대표적인 부작용으로 는 심기능 장애, 주입관련반응, 혈액독성, 감염 및 폐이 상반응 등이 있다.

주입관련반응은 단일클론항체를 주입 중 이거나 주입 후 수 시간 이내에 나타나는 증상 으로 일반적으로 경증에서 중등증의 증상을 보이나 심 각한 과민반응의 증상이 나타날 수도 있다.

이러한 반응의 발생 기전은 명확하게 밝혀지지 않았으나, 혈중 에서 표적과 반응하여 염증성 사이토카인이 분비되어 여러 증상을 나타내는 것으로 알려져 있다.

Trastuzumab은 rituximab과 더불어 단일클론항체 중 주입관련반응의 발생이 높은 약제 중 하나로 약 40%의 환자에서 첫 투여시 발생하고 그 중 1%의 환자 에서는 심각한 증상이 나타난다고 알려져 있다.

주입 관련반응의 증상으로는 발열, 오한과 더불어 오심, 구 토, 통증, 두통, 어지러움, 호흡곤란, 저혈압, 발진, 무 기력이 나타나고 심각한 증상으로는 기관지 경련, 아나 필락시스, 혈관부종 등이 보고되었다. 주입관련반응이 발생하면 trastuzumab의 주입을 중단하거나 주입 속 medical records.

Results : In this study, a total of 91 patients were evaluated, and the total number of trastuzumab administration was with 270 cases. The infusion-related reactions were identified in 18 patients and the incidence was recorded at 19.8%. All infusion-related reactions were occurred during the first dose. And the symptoms began in the average timeframe of 76.5 minutes after the administration.

The incidence of the infusion-related reactions was 11.1% in patients receiving premedication, and 21.9% in the patients not receiving the premedication (p=0.31). Particularly speaking, the patients who were weighing more than 70kg had a significantly higher risk of infusion-related reactions, than the patients who were known to weighing less than 70kg (odds ratio 5.23; 95% CI, 1.32 - 20.67; P=0.01).

And the higher patient's body mass index tended to occur more infusion-related reactions (odds ratio 1.15; 95% CI, 0.98 - 1.35; P=0.08).

Conclusion : Based on this result, in order to administer the trastuzumab safely, we suggest that the prevention guideline for the infusion-related reactions need to be utilized to consider the patient's body weight, and it is necessary to strengthen the monitoring to continue until the latter half of the drug therapy administration.

[Key words] Trastuzumab, Infusion-related reactions, Breast cancer

도를 감소시키고 증상에 따른 증상 완화제를 투여하여 치료할 수 있다.

그러나 주입관련반응의 발생을 낮추 기 위한 전처치 약제의 사용 등의 지침은 명확하지 않 고, 위험인자에 관한 연구는 미국의 MD Anderson Cancer Center에서 유방암 환자를 대상으로 후향적 연구가 시행되었으나,

국내에서는 관련 연구가 부족 하여 추가적인 연구가 필요하다.

이에 본 연구에서는 유방암의 치료로 trastuzumab 을 투여 받은 환자를 대상으로 주입관련반응의 현황과 영향을 미치는 위험인자를 분석하여 trastuzuamab의 안전한 투약을 위한 지침을 제시하고자 하였다.

연구방법 1. 연구대상

본 연구는 2014년 1월부터 2015년 6월까지 가톨릭대 학교 서울성모병원에서 trastuzumab 점적정맥주사 투여를 시작한 18세 이상의 여성 유방암 환자를 대상 으로 하였다.

2. 자료수집 및 연구방법

본 연구는 연구대상 환자의 trastuzumab 투여 시작 후 최대 3차 투여까지의 현황을 조사하였고, 환자의 기 초정보(연령, 성별, 체중, 체질량지수(body mass index, BMI), 병기, 조직학적 분류, 호르몬수용체 상 태)와 trastuzumab 투여용량, 병용 항암제 종류, 투 여된 전처치 약제, 주입관련반응의 발생여부 및 증상, 발현시간에 대한 자료를 전자의무기록(electronic medical record)을 통하여 후향적으로 조사하였다.

Trastuzumab으로 인한 주입관련반응의 현황은 주 입관련반응 발생 현황과 발생 후 대응 방법에 대해서 조사하였다. 발생 현황으로는 발생률, 임상양상, 주입 시작을 기준으로 한 주입관련반응의 발생 시점에 대해 조사하였으며, 대응 방법으로는 주입관련반응 발생 후 trastuzumab의 주입속도 조절 및 주입 중단 여부와 증상 완화제 투여와 관련한 내용을 조사하였다.

주입관련반응에 영향을 미칠 수 있는 위험인자를 규 명하기 위하여 체질량지수, 체중, 나이, 병기, 조직학적

분류, 호르몬 수용체 상태, 전처치 약제의 투여 유무, 병용 항암제의 유무에 따른 주입관련반응 발생 위험에 대해 평가하였다.

본 연구는 가톨릭대학교 서울성모병원 윤리심사위원 회(institutional review board, IRB)로부터 연구계획 서를 심사 받고, 시행 허가를 획득 한 후 진행하였다(과 제번호: KC15RISI0649).

3. Trastuzumab 투약 스케줄

Trastuzumab은 3주 요법과 1주 요법으로 투여되었 다. 3주 요법은 8 mg/kg의 부하용량 투여 후 유지용 량은 6 mg/kg으로 투여하였고, 1주 요법은 4 mg/kg 의 부하용량 투여 후 2 mg/kg으로 투여하였다.

Trastuzumab의 주입시간은 각 요법의 부하용량은 90분 동안, 유지용량은 진료과별 프로토콜에 따라 30 분 혹은 60분 동안 투여하였다.

4. 통계분석

이 연구의 모든 통계학적 처리방법은 SAS Enterprise Guide 4 (SAS Institute, Inc, Cary, North Carolina) 를 이용하였고 위험인자 분석을 위해서 단변량 로지스 틱 회귀분석을 사용하여 오즈비를 산출하였다. P value는 0.05 미만일 때 통계적 유의성이 있다고 평가 하였다.

연구결과

1. 대상환자의 기본적 특성

연구기간 내 trastuzumab을 투여 받은 대상환자는 총 91명이었으며, 대상환자의 병기는 주로 I - III기 이 었고 대부분의 환자가 침윤성 유관암(invasive ductal carcinoma)이었다(Table 1).

Trastuzumab의 총 투여건수는 270건 이었으며 91 명의 환자 중 90명의 환자가 3주 요법으로 투여하였다.

다른 항암제와 병용하여 투여하는 것보다 trastuzumab

을 단독으로 투여한 경우가 더 많았으며, 전처치 약제

는 투여하지 않은 환자가 더 많았다(Table 2).

2. 주입관련반응 발생 현황

Trastuzumab 투여 후 주입관련반응의 발생은 19.8%(18명/91명)으로 모두 1차 투여 중 발생하였고 trastuzumab 단독 투여시와 전처치 약제를 투여하지 않은 경우에 발생률이 높았다(Table 3).

주입관련반응의 임상양상의 빈도는 오한 13건, 발열 8건으로 나타났으며, 그 외에 호흡곤란, 오심, 통증, 두 통, 가슴 답답함, 발진 등이 나타났다. 이들 증상은 복 합적으로 나타나는 양상을 보였다.

주입관련반응이 발생한 평균 시간은 trastuzumab 주입 후 76.5분이었다. Trastuzumab의 첫 번째 투여 시 주입시간인 90분을 기준으로 주입 후반부인 45-90 분 사이에 13명(72.2%)의 환자에서 발생하였고, 1명 Mean (range)

Table 1 Patients characteristics (n=91)

Age (years) 53.5(34 - 70)

Weight (kg) 58.8(40 - 88.8)

Body mass index 23.7(16.8 - 32.4)

n (%)

Ⅰ 21(23.1)

Ⅱ 33(36.2)

Ⅲ 29(31.9)

Ⅳ 8(8.8)

Histological classification

IDC^* 83(91.2)

ILC^� 4(4.4)

DCIS^� 1(1.1)

Others^§ 3(3.3)

Receptor status

ER^‖positive 52(57.1)

PR^¶positive 36(39.6)

HER2^**positive 91(100)

IDC*: invasive ductal carcinoma, ILC

: invasive lobular carcinoma, DCIS

: ductal carcinoma in situ, Others

: mixed histologic subtype, invasive micropapillary carcinoma, ER

: estrogen receptor, PR

: prog- esterone receptor, HER2

: human epidermal growth factor receptor-2

n (%) Table 3 Incidence of infusion-related reaction (n=18)

Number of administration

1st 18(19.8)

2nd 0(0)

3rd 0(0)

Concurrent anticancer therapy

Yes (n=11) 1(9.1)

No (n=80) 17(21.3)

Premedication

Yes (n=18) 2(11.1)

No (n=73) 16(21.9)

cases (%) Table 2 Treatment characteristics (n=270 cases)

Schedule

Three-weekly 8 mg/kg 90(33.3)

6 mg/kg 177(65.6)

Weekly 4 mg/kg 1(0.4)

2 mg/kg 2(0.7)

Concurrent anticancer therapy

Docetaxel 20(7.4)

Paclitaxel 1(0.4)

Doxorubicin / Paclitaxel 9(3.3) None (trastuzumab alone) 240(88.9) Premedication

No 219(81.1)

Yes 51(18.9)

(5.6%)은 주입 시작 후부터 45분 사이에, 4명(22.2%) 의 환자는 주입 종료 이후에 발생하였다. 각 환자별 주 입관련반응 발생시간의 분포는 (Fig. 1)과 같았다.

3. 주입관련반응 발생 시 대응 방법

Trastuzumab 투여 후 주입관련반응이 발생한 경우 에 trastuzumab 주입 중단과 증상 완화제 투여로 대 응하였다. 주입관련반응이 발생한 18명의 환자 중 12 명에서 trastuzumab 투여를 중단하였고 그 중 10명은 증상이 소실된 후 당일 내 재투여하였다. 주입관련반응 으로 인해 trastuzumab을 영구 중단한 환자는 없었

다. 증상 완화제는 환자가 호소하는 증상에 따라 진통 제, 해열제, 항히스타민제, 항구토제 등이 투여되었다.

4. 위험인자 분석

주입관련반응 발생에 영향을 미치는 위험인자를 분 석하기 위해 체질량지수, 체중, 나이, 전처치 약제의 투 여 유무, 병용항암제 유무, 호르몬 수용체 상태에 따라 주입관련반응 발생의 오즈비를 산출하였다.

체중은 70 kg을 기준으로 70 kg을 초과하는 환자가 이하인 환자보다 trastuzumab 투여 후 주입관련반응 의 발생 위험이 높게 나타났다(odds ratio 5.23; 95%

Fig. 1 Distribution of the initiation time of infusion-related reactions (n=18)

P Value Odds ratio (95% CI)

Contrast Factor

Table 4 Univariate analysis of the study factors with infusion-related reactions

Weight 70 kg vs. ≤ 70 kg 5.23(1.32 - 20.67) 0.01

BMI 1-unit increase 1.15(0.98 - 1.35) 0.08

Age 1-year increase 1.01(0.95 - 1.08) 0.65

Premedication Yes vs. no 0.45(0.09 - 2.14) 0.313

Concurrent anticancer therapy Yes vs. no 0.371(0.04 - 3.1) 0.343

ER status Positive vs. negative 0.7(0.25 - 1.96) 0.495

PR status Positive vs. negative 0.97(0.34 - 2.78) 0.948

CI, 1.32-20.67; P=0.01). 체질량지수는 값이 1 증가 할수록 주입관련반응의 위험이 증가하는 경향을 보였 다(odds ratio 1.15, 95% CI, 0.98-1.35, P=0.08). 나 이와 전처치 약제의 투여, 병용항암제 유무, 호르몬 수 용체 상태는 주입관련반응 발생에 의미 있는 영향을 미 치지 않았다(Table 4).

고찰 및 결론

Trastuzumab은 HER2에 작용하는 단일클론항체로 투여 받는 환자의 약 21-40%에서 주입관련반응이 발 생한다.

주입관련반응 발생 후의 대응방법에 대해서 는 허가사항에 명시되어 있으나, 주입관련반응 발생 전 위험을 낮추는 방법에 대한 지침이나 연구는 부족한 실 정이다. 따라서 본 연구는 trastuzumab 투여시 발생 하는 주입관련반응의 현황 및 위험인자 분석을 통하여 안전한 투약을 위한 지침을 마련하기 위해 시행되었다.

주입관련반응의 평균 발현 시간은 투여 시작 후 76.5 분이었다. Trastuzumab 주입 중 증상이 나타난 14명 중 60분에서 90분 사이에 증상이 발생한 경우가 13명 으로 주로 투여 후반부에 분포하였으며 가장 빠르게 증 상이 나타난 환자도 주입 후 43분에 주입관련반응이 발생하였다. 이는 투여 후 수분 이내에 나타나는 IgE가 매개하는 즉시형 과민반응과는 다른 양상을 보이며, 주 입관련반응은 투여 종료 시까지 모니터링이 필요한 것 으로 보인다.

Thompson 등의 197명의 유방암 환자를 대상으로 한 trastuzumab 투여 후 주입관련반응의 발생률과 위 험인자 분석에 대한 연구에서는 주입관련반응 발생률 이 16.2%로 나타났고, 위험인자로는 높은 체질량지수, 병기(IV기), 전처치 약제의 미투여가 있었다.

Thompson 등과 본 연구는 각각 체질량지수와 체중 이 주입관련반응의 위험인자로 분석되었다.

Thompson 등의 연구에서는 체질량지수가 1이 증가할 수록 주입관련반응이 1.09배 증가하였고 단변량 분석 에서는 체질량지수가 29.9를 초과한 경우와 이하인 경 우를 비교하였을 때의 오즈비가 4.6 이었다. 본 연구에 서 체질량지수는 위험인자 분석에서 유의한 결과를 보 이지는 않았으나, 기준 체중을 60 kg부터 5 kg단위로 증가시켜 기준체중 이하와 초과인 환자를 비교하여 오

즈비를 산출하였을 때 체중이 70 kg 초과인 환자가 이 하인 환자에 비해 주입관련반응의 발생 위험이 5.23배 증가하였으며 체중이 70 kg를 초과하는 환자의 평균 체질량지수는 28.9로 두 연구 모두 환자가 비만일수록 주입관련반응의 위험이 증가하는 것으로 나타났다.

단일클론항체에 의한 주입관련반응의 정확한 기전은 밝혀지지 않았으나 사이토카인의 분비와 연관이 있을 것이라 사료된다.

Rituximab 투여에 관한 연구에서 는 투여 시작 후 90분에 측정한 tumor necrosis fac- tor (TNF)-α 와 interleukin (IL)-6의 혈장 농도가 투 여 전보다 높은 수치를 나타냈으며, 증가된 사이토카인 수치는 발열, 오한과 같은 임상증상의 발현과 연관이 있었다.

이 중 IL-6는 지방세포를 포함한 다양한 세 포에서 생성되며 비만환자는 지방세포에서 더 많은 IL-6가 생성된다고 알려져 있다.

추가적인 연구가 더 필요하겠으나 이는 비만 환자에서 단일클론항체 투여 후 주입관련반응이 발생할 위험이 더 높다는 연구결과 를 뒷받침 할 수 있는 근거가 될 것으로 사료된다.

본 연구에서 trastuzumab의 전처치 약제의 투여는 임상의의 의견에 따라 투여되어 18.9%의 환자가 trastuzumab 투여 전 전처치 약제를 투여받았다. 그 러나 위험인자 분석에서 기존의 연구와는 달리 전처치 약제의 투여가 주입관련반응을 낮추는데 유의한 효과 를 나타내지는 못하였다.

본 연구의 한계점으로는 전자의무기록을 바탕으로 후향적 연구가 진행되어 주입관련반응에 영향이 있는 다른 인자에 대해 고려하지 못하였다는 점과 경증의 주 입관련반응에 대한 기록 누락의 가능성을 배제할 수 없 다는 점이다.

본 연구에서 trastuzumab 투여 후 주입관련반응은

19.8% 환자에서 첫 투약시, 투여 중 후반부에 발생하

였으며, 주로 경증의 증상이었다. 또한 환자의 체중이

70 kg을 초과한 경우가 주입관련반응의 위험인자로

분석되었다. 따라서 본 연구의 결과를 바탕으로 체중이

70 kg을 초과하는 환자를 주입관련반응의 고위험군으

로 분류하고 trastuzumab 초기 투여시 투여 중후반까

지 모니터링을 강화하는 예방지침을 수립한다면

trastuzumab을 안전하게 투여할 수 있을 것으로 사료

된다.

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