Analysis of the Reasons for Dose Reduction or Discontinuation of<br /> Sunitinib in Korean Patients<br /> Ji

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Abstract : Sunitinib, an oral multi-targeted kinase inhibitor, is used as a primary treatment agent in patients with metastatic or recurrent renal cell carcinoma. High incidence of sunitinib adverse drug reactions was reported in Asian patients. The objective of this study was to identify and characterize the reason for dose reduction or discontinuation of the sunitinib treatment.

We, retrospectively, collected the data from patients who received sunitinib from March 2007 to August 2011. A total of 171 patients were included in this study. Among them, 77 patients (45.0%) required dosage reduction of sunitinib. 59 patients (34.5%) discontinued sunitinib immediately without dosage reduction. Of all patients who required dosage reduction, 37 patients (48.1%) con- tinued with sunitinib. Dosage reduction or discontinuation due to adverse effects was observed in 96 of 171 patients (56.1%). The type of adverse effects, which required dosage modification, was as follows : intolerance (30.2%), hematologic toxicity (13.5%), dermatologic toxicity (11.5%), gas-

Sunitinib 투약 환자의 용량감량 및 중단 사유 분석

서울대학교병원 약제부, 한양대학교 약학대학

^a

Analysis of the Reasons for Dose Reduction or Discontinuation of Sunitinib in Korean Patients

Ji Hye Rho, Rae Young Kang, Yong Hwa Lee, Hye Suk Lee, Hyang Sook Kim and Ju Yeun Lee

^a

Department of Pharmacy, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul, 110-744, Korea College of Pharmacy, Hanyang University, 55 Hanyangdaehak-ro, Sangnok-gu, Ansan Kyeonggi-do, 426-791, Korea

^a

회원학술보고

투고일자 2013. 4. 10; 심사완료일자 2013. 4. 26; 게재확정일자 2013. 6. 11

�교신저자 이주연 Tel:031-400-5814 E-mail:[email protected]

(2)

연구배경 및 목적

Sunitinib은 PDGFRα, PDGFRβ, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT3, CSF-1R, RET 을 target으로 하는 multi-targeted receptor tyrosine kinase inhibitor로 진행성 신세포암 환 자에서 1차 치료제로 사용된다.

¹⁾

현재 한국에서 전이 성, 재발성 신세포암(renal cell carcinoma, RCC) 과 imatinib 요법에 실패한 위장관 기저종양(gas- trointestinal stromal tumor, GIST)에서만 급여 가 인정

²⁾

되고 있지만 이외 다양한 암종에도 사용할 수 있는 가능성이 제시되고 있어 중요성이 커지고 있 는 약제이다.

하지만 선행 연구들은 외국인을 대상으로 시행되었 고 국내 및 아시아에서의 효과와 안전성에 대한 연구 는 충분하지 않다. 특히 한국인과 일본인을 대상으로 한 논문들에서 sunitinib의 독성 발현율이 아시아인 에서 더 높다

^3),4)

고 보고하고 있음에도 불구하고 부작 용으로 인한 용량감량 및 중단에 대한 연구가 거의 이루어진 바 없는 실정이다. 따라서 본 연구는 환자

군에 따른 적절한 중재 및 복약지도에 도움이 되고자 sunitinib 복용 환자에서 용량조절의 발생이 이루어 진 환자군의 특성을 확인하고, 용량조절의 원인을 조 사하고자 하였다.

연구방법

1. 연구 대상 및 기간

2007년 3월부터 2011년 8월까지 4년 5개월 동안 서울대학교병원에서 Sunitinib을 처방 받은 환자를 포함하였다. 연구기간 내 의무기록이 미비하거나 총 투약기간이 1주기(6주) 이하이면서 명확한 감량 또는 중단 사유가 없는 환자의 자료는 제외하였다.

대상환자의 의무기록을 후향적으로 검토하여 성별, 나이, 키, 체중, 주 진단명, 기저질환, 이전에 시행한 다른 치료의 종류, 전이부위 및 전이부위의 수에 대 한 정보를 수집했으며 Sunitinib 투약력에 대한 자 세한 사항을 수집하였다.

trointestinal toxicity (11.5%), hypertension (8.3%), bleeding (7.0%) and others.

Dosage reduction or discontinuation due to adverse events was significantly more common in patients who were female, old and known to have brain metastasis.

In conclusion, this study confirmed that the incidence of dose reduction or discontinuation of sunitinib due to adverse events is high in Korean patients. The main type of adverse effect that required dosage modification is intolerance, hematologic toxicity, and skin toxicity. Women, old age and patients with brain metastasis are more susceptible to sunitinib adverse effect. This information might be helpful for pharmacists to counsel patients receiving sunitinib and to improve their medication adherence.

[Key words] Sunitinib, Dosage reduction, ADR (Adverse Drug Reaction)

(3)

2. 연구방법

1) 용량조절 현황 분석

Sunitinib을 복용한 환자의 투약내역을 분석하여 시작용량을 기준으로 증량한 군, 지속한 군, 감량한 군, 중단한 군으로 나누어 그 백분율을 구했으며 증 량 또는 감량한 군의 약물복용 지속여부를 알아보았 다.

2) 약물 부작용으로 인해 용량조절이 있었던 환자 군의 특성 분석

약물부작용으로 인해 용량조절이 있었던 환자 군과 그렇지 않은 환자 군의 성별, 나이, 몸무게, 체표면 적, 주 진단명, 기저질환, 이전 다른 치료, 전이부위 및 전이부위의 수에 유의한 차이가 있는지 비교하여 약물 부작용으로 용량 조절이 필요했던 환자 군의 특 징을 분석하였다.

3) 용량 조절 사유 분석

Sunitinib의 감량 및 중단 사유를 분석하고 사유가 된 부작용의 발생 정도와 시기를 평가하였다.

4) 사유 분석의 기준

약물 부작용의 발생 정도는 CTCAE(common terminology criteria of adverse events) v3.0

⁵⁾

을 기준으로 하였으며 용량 조절의 사유가 여러 가지 인 경우에는 가장 높은 등급에 속하는 부작용을 택했 다. 의무 기록상 발생시기가 명확하게 기록되어 있지 않은 경우에는 용량변화가 있었던 시점을 부작용 발 생 시기로 간주하였다.

약물 불내성은 약물의 정상적인 약리작용에 대한 역치가 낮은 상태를 의미하며, 본 연구에서는 의무기 록상 용량조절 사유가 약물 불내성이라고 명시되어

있거나 명확한 사유제시 없이 환자의 요구로 인해 용 량조절이 이루어진 경우, 또는 2등급 이하의 동시다 발적 부작용으로 인해 약물의 감량 또는 중단이 이루 어진 경우 약물 불내성으로 정의하였다.

5) 부작용 발생시 용량조절 유무에 따른 약물복용 지속기간 비교

약물부작용으로 인해 sunitinib 복용을 중단한 환 자 군을 대상으로 감량 유무에 따른 평균 복용기간을 비교하였다.

6) 용량감량 패턴 분석

감량이 있었던 환자의 용량조절이 권장 패턴에 따 라 이루어지고 있는지 알아보았으며 따른 경우와 따 르지 않은 경우 각각의 복용 지속률을 분석하였다.

7) CYP3A4 유도제 및 억제제 병용

Sunitinib은 ketoconazole, rifampin과 같은 강 력한 CYP3A4 억제제 또는 유도제와 병용 시 감량 또는 증량이 필요하다고 알려져 있다.

¹⁾

Sunitinib 복용 중 CYP3A4 유도제 또는 억제제를 병용한 환 자를 분석하고 해당 환자의 sunitinib 시작용량을 분석하였다. CYP3A4 유도제 및 억제제의 기준은 Drug information handbook 20th edition

⁶⁾

을 따랐다.

8) 통계 분석

두 군간의 비교는 카이제곱 검정을, 성별의 경우

Mann-Whitney U test를 이용해 분석하였다. 모

든 분석결과는 P값 0.05이하일 때 통계학적으로 유

의성이 있는 것으로 정의하였다. 자료분석을 위하여

SPSS 19 프로그램을 사용했다.

(4)

연구 결과 1. 환자 특성

연구기간 동안 서울대학교병원에서 Sunitinib을 처방 받은 환자 188명 중 연구 대상에 포함된 환자는 총 171명으로 남성이 124명, 여성이 47명으로 남성

(72.5%)이 많았다. 주 진단명은 신세포암이 71.9%

로 가장 많았으며 기저질환으로는 고혈압(21.1%)이 가장 많았다 (Table 1).

2. 용량 조절 현황

전체 171명의 환자 중 2명(1.2%)이 증량했고 증량 후 모두 중단하였다. 33명(19.3%)이 시작 용량으로

Sex Male 124(72.5)

Female 47(27.5)

Median age (range) 63(26-84)

Malignancy Renal cell carcinoma 123(71.9)

Gastrointestinal stromal tumor 24(14.0)

Others* 24(14.0)

Prior Treatment Operation 85(49.7)

Chemotherapy 60(35.1)

Radiation therapy 13(7.6)

None 60(35.1)

Duration of follow-up (weeks) 28.5

Co-morbid disease Hypertension 36(21.1)

Diabetes Mellitus 25(14.6)

Hepatic disease 3(1.8)

Dyslipidemia 3(1.8)

None 112(65.5)

Numbers of Metastatic site 0 33(19.3)

1 68(39.8)

2 43(25.1)

≥3 27(15.8)

Sites of Metastasis Lung 81(47.4)

Liver 39(22.8)

Bone 35(20.5)

Lymph node 28(16.4)

Brain 13(7.6)

Variables n(%)

Table 1. Baseline characteristics of patients (n=171)

(5)

복용을 지속했고 77명(45%)에서 감량이 있었으며 감량한 77명 중 37명이 감량된 용량으로 Sunitinib 복용을 지속했다. 용량조절 없이 바로 중단한 환자는 59명(34.5%)이었다.

3. 약물 부작용 및 불내성으로 인해 용량 조절이 있었던 환자 군의 특성 분석

약물부작용 및 불내성으로 인해 sunitinib 용량의 감량 또는 복용 중단이 있었던 환자는 전체 171명의 환자 중 96명(56.1%)이었다. Sunitinib 복용 시작 후 증량한 군에서 부작용으로 인해 1명, 감량한 군에 서 부작용으로 인해 57명, 약물 불내성으로 인해 17 명, 약물 복용을 중단한 군에서 부작용으로 인해 11 명, 불내성으로 인해 10명의 환자가 각각 sunitinib

의 용량을 감량하거나 중단하였다 (Fig. 1).

약물부작용 및 불내성으로 인해 sunitinib 용량의 감량 또는 복용 중단이 있었던 군의 경우, 그렇지 않 은 군에 비해 여성이 유의하게 많았으며(p=0.003, odds ratio=3.01) 평균 연령이 높았다(p=0.008).

이 외에도 부작용에 의한 용량조절은 뼈 전이가 있을 경우 유의하게 적었으며 뇌 전이가 있을 경우 유의하 게 많았다 (Table 2).

4. 용량조절 사유 분석

Sunitinib의 감량 또는 중단 사유는 각각 약물 부 작용, 불내성, 질병의 진행 등이었고 이 중 약물 부작 용이나 불내성으로 인해 용량을 조절한 환자는 96명 으로 전체의 56.1%로 나타났다. 용량 감량 및 중단

Fig. 1 Patients with dose reduction or discontinuation due to adverse drug reaction or intolerance

1) ADR, adverse drug reaction 2) PD, progression of disease

* generally aggravated(1), infection(1), fall down(1)

� for supportive care(4)

º for supportive care(7), for another drug(2), generally aggravated(1), economic problem(1), stable disease(1)

(6)

의 사유로는 약물 불내성이 30.2%로 가장 많았으며 혈액학적 부작용(13.5%), 소화기계 부작용(11.5%), 피부학적 부작용(11.5%), 고혈압(8.3%), 출혈(7.3%) 순으로 나타났다. 알려진 부작용 발생 빈도

⁶⁾

의 순위 는 설사(61.1%), 피로(54.9%), 오심(52.0%), 혈액학 적 독성(50.7%), 미각이상(45.9%), 식욕부진 (34.4%) 순으로, 용량조절의 사유가 되는 부작용 순

위는 실제 발생 빈도의 순위와는 차이가 있음을 알 수 있다 (Table 3).

용량조절은 3등급의 부작용이 나타났을 때 가장 많 았다. 수족증후군(Hand-foot syndrome, HFS)과 같은 피부 부작용의 경우 3등급에서 용량조절이 많 았지만 간 독성이나 갑상선 기능 저하증의 경우 2등 급에서도 용량조절이 있었다. 출혈이 나타날 경우 1

Sex Male 61(63.5) 63(84.0) 0.003

Female 35(36.5) 12(16.0)

Median age (range) 66 (28-84) 58 (26-83) 0.008

Weight (range) 60.1 (33-102) 61.75 (34-91) NS*

Body surface area (range) 1.66(1.14-2.26) 1.70(1.19-2.12) NS*

Malignancy Renal cell carcinoma 70(72.9) 53(70.7) NS*

Gastrointestinal stromal tumor 12(12.5) 12(16.0)

Others 14(14.6) 10(13.3)

Prior treatment Operation 48(50.0) 37(49.3) NS*

Chemotherapy 28(29.2) 32(42.7) NS*

Radiation therapy 6(6.3) 7(9.3) NS*

None 36(37.5) 24(32.0) NS*

Co-morbid disease Hypertension 24(25.0) 12(16.0) NS*

Diabetes Mellitus 17(17.7) 8(10.7) NS*

Numbers of 0 20(20.8) 13(17.3) NS*

Metastatic site 1 41(42.7) 27(36.0)

2 22(22.9) 21(28.0)

≥3 13(13.5) 14(18.7)

Sites of Metastasis Lung 48(50.0) 33(44.0) NS*

Liver 19(19.8) 20(26.7) NS*

Bone 12(12.5) 23(30.7) 0.003

LN 15(15.6) 13(17.3) NS*

Brain 11(11.5) 2(2.7) 0.031

Variables Dose reduction

(n=96)

Remain

(n=75) p-value Table 2. Characteristics of patients with dose reduction due to adverse drug reaction or intolerance

(n=171)

NS: not significantly differences in statistical methods

(7)

등급에서도 용량조절이 있었고 특히 4등급의 치명적 인 출혈로 혈복강이 나타난 환자는 바로 복용을 중단 했다. 용량조절 없이 바로 투여를 중단한 환자(59명) 의 중단 사유는 질병의 진행, 즉 종양크기가 커져 약 효가 없다고 판단된 경우가 26명으로 가장 많았으며 약물 부작용, 불내성으로 인한 중단은 각각 10명이 었다.

약물 투여 중단의 사유가 된 약물 부작용으로는 1 등급의 객혈, 3등급의 혈소판 감소증, 4등급의 혈복 강이 있었다. 2등급의 부작용으로 인한 중단이 6명 으로 가장 많았으며 각각 혈소판 감소증, 용혈성 빈

혈, 수족증후군, 경막하혈종, 간 독성, 경련에 의한 것이었다.

약물 부작용으로 인해 sunitinib 복용을 중단한 환 자 32명 중 감량과정 없이 바로 중단한 경우(11명)는 복용기간의 중간 값이 4.0주로 나타났다. 그러나 sunitinib에 의한 약물 부작용으로 감량 과정을 거 쳐 최종적으로 약물 복용을 중단한 경우(21명)의 복 용 기간 중간 값은 26.0주로 나타났다. 즉 부작용 발 생시 용량감량을 했을 경우 감량과정 없이 바로 중단 한 경우보다 약물복용 기간의 중간 값이 22주 더 길 었다.

Intolerance 29(30.2)

Hematologic 13(13.5) 1 2 10 0 6(1-33)

Neutropenia/Thrombocytopenia 9(9.4) 0 2 7 0 6(1-33)

Anemia 4(4.2) 1 0 3 0 4(3-8)

Dermatologic 11(11.5) 0 2 9 0 6(2-19)

Hand foot syndrome 10(10.4) 0 2 8 0 6.5(2-19)

Pruritus 1(1.0) 0 0 1 0 3(3)

Gastrointestinal trouble 11(11.5) 0 1 10 0

Gastritis 2(2.1) 0 0 2 0 29.5(2-57)

Nausea/Vomiting/Diarrhea 3(3.1) 0 0 3 0 36(2-76)

Stomatitis 6(6.3) 0 1 5 0 4(1-6)

Hypertension 8(8.3) 0 3 5 0 6.5(2-43)

Bleeding 7(7.3) 2 2 2 1 8(4-15)

Hepatotoxicity 4(4.2) 0 4 0 0 7.5(4-14)

Hypothyroidism 4(4.2) 0 4 0 0 4(3-47)

Other reasons� 9(9.4) 1 4 3 0 8(1-43)

Total 96(100) 4 22 39 1 6(1-76)

Category n(%) Grade* (n)

1 2 3 4

Onset week(range) Table 3. The reasons of sunitinib dose reduction or stopping related to adverse drug reaction

CTCAE v3.0⁵⁾

�abdominal pain(1), back pain(1), cataract(1), general weakness(1), gastrointestinal discomfort(1), peripheral edema(1), proteinuria(1), seizure(1), worry about adverse reaction (1)

(8)

5. 용량 감량 패턴

허가사항에 따르면 Sunitinib의 용량은 12.5 mg 씩 조절하는 것이 권장되며 신세포암과 위장관 기저 종양에서 상용량은 50 mg으로 일일 권장 용량은 최 소 25 mg, 최대 87.5 mg이다. Sunitinib 복용 중 감량을 했던 환자 77명 중 74명(94.8%)이 권장사항 을 따르고 있었으며 그 중 36명(49.3%)이 감량 후 복용을 지속할 수 있었다. 권장사항을 따르지 않은 4 명 중 한 명 만이 감량 후 복용을 지속했다.

최초 처방 일을 기준으로 감량 시기를 계산했을 때 권장사항에 따라 용량 감량을 시행한 군은 첫 번째 감량시기의 중간 값이 58일(범위:5-470일), 권장사 항을 따르지 않은 군은 37.5일(25-145일)이었으며 두 번째 감량시기는 권장사항을 따른 군이 146.5일 (37-614일), 따르지 않은 군은 106일(78-134일)로 나타났다.

결과적으로 권장사항에 따라 용량을 감량한 군이 권장사항을 따르지 않은 군에 비해 약물복용 지속률 은 높고 감량 시기는 더 늦은 것으로 분석되었다.

6. CYP3A4 유도제 및 억제제 병용

Sunitinib 복용기간 중 CYP3A4 유도제 또는 억 제제를 복용한 환자는 각각 7명으로 전체의 8.2%였 다. 이 중 부작용으로 인해 용량 조절이 필요했던 환 자는 유도제를 복용한 환자와 억제제를 복용한 환자 모두 7명 중 5명 (71.4%)이었다. 두 군간 시작용량도 차이가 없었다.

고찰 및 결론

본 연구 결과, Sunitinib을 복용했던 환자 중 45%

에서 용량 감량이 나타났으며 한국인을 대상으로 한 앞선 연구의 결과(44%)

⁷⁾

와 비슷한 결과를 보였다.

이는 외국인이 다수를 차지하고 있는 이전의 3상 임 상시험의 결과인 32%

⁸⁾

보다 높은 비율이며, Sunitinib 의 부작용 발현율이 아시아인에서 더 높다고 여겨졌 던 앞선 연구 결과와 일치되는 부분이다.

로 인해 Sunitinib의 용량을 감량하거나 복용을 중 단한 환자는 56.1%로 그 사유가 되는 약물 부작용 순위는 기존에 알려진 발생 빈도의 순위와는 차이가 있었다. 설사, 피로, 오심과 같이 흔히 발생하는 부 작용으로 인한 용량조절은 없었으며 3등급의 혈액학 적, 피부학적 부작용으로 인한 용량조절이 가장 많았다.

Sunitinib과 같은 Multi-targeted receptor tyrosine kinase inhibitor 복용시 빈번히 발생하 는 피부 부작용은 3등급에서 주로 용량조절을 하는 데 반해 간 독성, 갑상선 기능 저하증의 경우 2등급 에서도 용량조절이 있었고, 특히 출혈이 나타났을 경 우에는 1등급에서부터 용량조절이 이루어졌다.

따라서 발생률이 높은 부작용에 대한 대비뿐만 아 니라 낮은 발생률에도 불구하고 약물치료에 영향을 줄 수 있는 부작용에 대해 추가적인 모니터링이 필요 하다. 특히 Sunitinib으로 인한 혈압 상승은 용량 조 절의 중요한 원인일 뿐 아니라 Sunitinib의 치료 효 과와도 관련이 있다

⁹⁾

는 연구가 진행된 바 있으므로 더욱 눈 여겨 볼 필요가 있다.

부작용으로 인한 용량조절은 여성과 고령자에서 유 의하게 많았으므로 이 같은 환자에게 Sunitinib을 사용하거나 복약상담을 할 경우 부작용 관리에 대한 교육이 더욱 중요할 것이다. 전이부위 역시 부작용으 로 인한 용량조절과 상관관계가 있는 것처럼 보였으 나 이는 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다.

부작용으로 인해 Sunitinib 복용을 중단한 환자 32명 중 감량을 시도한 환자는 21명이었다. 감량과 정 없이 약물 복용을 중단했을 경우 평균 복용기간이 4주인 것에 비해 감량을 한 군의 평균 복용기간은 26주이므로 부작용 발생시 용량 감량을 시도한다면 복용기간을 평균 22주 늘일 수 있을 것으로 기대된 다. 암환자의 경우 약물복용 지속기간이 생존기간 연 장에 더욱 중요하므로 적극적인 용량 감량 과정이 필 요할 것으로 생각된다.

용량조절 시 권장 사항을 따른 환자 군은 권장 사항 을 따르지 않은 환자 군에 비해 용량 감량시기가 더 늦고(첫 번째 감량: 58일 vs. 37.5일, 두 번째 감량:

146.5일 vs. 106일) 약물복용을 지속할 확률도 더

높게 나타났다(49.3% vs. 25%). 이는 용량 감량 시

(9)

할 수 있는 기간이 길어질 수 있음을 의미하는 것으 로 해석된다.

Sunitinib과 강력한 CYP3A4 억제제 또는 유도제 병용 시 sunitinib 용량의 감량 또는 증량이 필요하 다고 알려져 있음에도 불구하고, 해당 약제를 병용하 는 경우에도 시작 용량은 상용량과 차이가 없었다.

또한 부작용으로 인한 용량조절도 억제제 병용군과 유도제 병용군 간 차이가 없는 것으로 나타났다. 이 같은 결과는 적은 환자수에 기인한 것으로 생각되나, 또한 Sunitinib 처방 시 약물 상호작용에 대한 인지 가 낮음을 시사하고 있다. 따라서 Sunitinib의 혈중 약물 농도가 CYP3A4 억제제 또는 유도제의 영향을 받을 수 있음을 인식하고 앞으로 병용약물과 Sunitinib 의 용량, 부작용, 약물에의 반응에 대한 추가적인 연 구가 필요할 것으로 생각된다.

본 연구 결과 약물 불내성으로 인한 감량 또는 중단 이 많으므로 앞으로 Sunitinib 복용 환자의 복약상 담 시 약물복용의 필요성에 대한 충분한 이해와 예방 가능한 부작용의 예방법 설명에 중점을 둠으로써 복 약 이행도를 높일 수 있을 것이다. 예를 들어 수족증 후군의 경우 땀이 많이 나거나 압력이 가해지는 부위 에 잘 발생하므로 수분을 공급하고 열과 마찰을 피하 는 등의 방법으로 예방이 가능하다.

¹⁰⁾

여성과 노인의 경우 부작용이 더 많이 발생할 수 있 으므로 부작용에 대해 적극적으로 알리고 인지하도 록 도와 치료를 긍정적으로 받아들일 수 있도록 하는 것이 필요하겠다. 또한 꾸준한 혈액검사와 외래진료 를 통해 부작용 발생 시 올바른 용량 조절이 가능하 도록 한다면 자의적인 용량조절 또는 중단은 줄어들 고 환자의 치료효과는 향상될 수 있을 것으로 기대된다.

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